Summary
Se describe un método de alto rendimiento de medición de sueño por medio de la actividad casa jaula monitoreo. Este método ofrece ventajas sobre los métodos tradicionales basados en el EEG. Bien validado para la determinación de la duración total del sueño y puede ser una poderosa herramienta para controlar el sueño en modelos de roedores de la enfermedad humana.
Abstract
Tradicionalmente, el sueño es supervisado por un electroencefalograma (EEG). Estudios de EEG en roedores requieren implantación quirúrgica de electrodos seguido por un período de recuperación largo. Para realizar una grabación de EEG, el animal está conectado a un receptor, crear un anclaje natural al montaje de la cabeza. La supervisión de EEG es lento, lleva el riesgo de que el animal y no es un entorno totalmente natural para la medición del sueño. Métodos alternativos para detectar el sueño, particularmente en forma de alto rendimiento, adelantaría considerablemente el campo de la investigación del sueño. Aquí, describimos un método validado para la detección de sueño vía actividad casa jaula monitoreo. Estudios anteriores han demostrado que dormir evaluada a través de este método tiene un alto grado de acuerdo con definido por mediciones tradicionales basadas en EEG de sueño. Mientras que este método está validado para el tiempo total del sueño, es importante tener en cuenta que la duración del sueño pelea debería ser evaluada por un EEG que tiene mejor resolución temporal. El EEG también puede distinguir el movimiento de ojo rápido (REM) y no sueño del REM, dando más detalles sobre la naturaleza exacta del sueño. Sin embargo, determinación de sueño basado en la actividad puede utilizarse para analizar varios días dormir y para evaluar el sueño como respuesta a un evento agudo (como el estrés). A continuación, os mostramos el poder de este sistema para detectar la respuesta de ratones a inyecciones intraperitoneales diarias.
Introduction
Sueño tiene funciones importantes para la restauración del cuerpo y el cerebro después de la carga diaria de vigilia1. Se ha demostrado que el sueño desempeña un papel en la retención de la memoria y de plasticidad cerebral general1. El EEG es el estándar de oro para detectar el sueño2. En roedores, la supervisión de EEG requiere implantación quirúrgica de electrodos colocado en un soporte de cabeza, después de que el animal necesita un periodo de tiempo de recuperación2. Después de la recuperación, el animal se une al dispositivo de grabación y se da otro periodo de habituación2. Debido a estos necesarios periodos de recuperación y habituación, EEG es laborioso y desperdiciador de tiempo y no puede realizarse razonablemente a gran escala. Además, el procedimiento quirúrgico de implantación de electrodo conlleva un riesgo inherente al animal. Por último, el análisis de los datos de recuento de sueño en los estudios EEG también es muy laborioso. Alternativa, método no invasivo, de alto rendimiento de control de sueño ayudaría grandemente investigación sueño roedores.
Un basado en jaula de inicio sistema de monitoreo utilizado para detectar el sueño aborda las limitaciones de los estudios de EEG. La premisa simple que es un animal inactivo probablemente un animal dormido. Se ha demostrado que 40 s de inactividad continua (desechado en 10 épocas de s) es una medida confiable de sueño medidos con un EEG (mostrado acuerdo 88-94%)3. Jaula de hogar sistemas de monitoreo pueden utilizarse para el estudio de grandes grupos de animales con el tiempo de instalación mínimo. Hemos demostrado que se necesitan animales aproximadamente un día para habituarse a la vivienda individual en el hogar-jaula Monitoreo sistema4 en contraste con las semanas de recuperación para estudios de EEG2. Además, algunas configuraciones también pueden detectar parámetros fisiológicos como la temperatura corporal, frecuencia cardiaca, actividad y alimentación. Temperatura y la frecuencia cardiaca se determinan a partir de la implantación de un transmisor pequeño. Estos parámetros pueden proporcionar más información sobre el ratón y pueden usarse en paralelo con la grabación de sueño para añadir más a nuestra comprensión del sueño y cómo es afectado.
Si bien es una poderosa herramienta, existen algunas limitaciones a los tipos de datos que pueden ser adquiridos de actividad casa jaula monitoreo. Estudios de EEG pueden distinguir entre REM y no REM sueño, que puede ser importante para una comprensión más profunda de la arquitectura del sueño. Basado en jaula de hogar sistemas de monitoreo sólo pueden proporcionar datos para la duración total del sueño. Además, aunque el resultado de la actividad casa jaula monitoreo da información sobre la duración del sueño pelea, exactamente no podemos evaluar duración de la pelea debido a la limitación inherente de 40 s intervalos3. A pesar de estas limitaciones, casa jaula de duración proporciona una medida biológica importante que puede influir muchos factores aguas abajo, incluyendo la salud del animal y comportamiento5.
Actividad hogar jaula monitoreo se ha utilizado para detectar el sueño en muchos estudios que indican su versatilidad. Citamos un ejemplo de estos estudios4,6,7,8,9,10,11,12. Además del método presentado, existen otros métodos de detección de sueño vía supervisión basada en la actividad, cada uno con sus propias limitaciones13,14. Algunos de estos estudios examinan largos períodos de sueño ininterrumpido (72 h) mientras que algunos examinan sueño en bloques de 24 h. En este estudio, presentamos el análisis de sueño por cada período de 24 h después de la respuesta a inyecciones intraperitoneales (IP) y a los cambios de jaula periódica en un modelo murino de síndrome (ratones KO deFmr1 ) X frágil. Elegimos los ratones Fmr1 KO porque han reducido sueño4 y se presumen para ser hiper reactiva a información sensorial15. Nuestros datos ponen de relieve la capacidad de detectar cambios en los patrones del sueño en respuesta a un evento estresante. Este método es ideal para obtener información general sobre el sueño en grandes cohortes de ratones. El método puede ser útil para la comprensión de los efectos de las alteraciones genéticas específicas en el sueño, los efectos de los tratamientos farmacológicos, o respuestas a los eventos, como un factor estresante. Además, el método proporciona un medio simple de detección de una respuesta antes de iniciar estudios más.
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Protocol
Todos los procedimientos fueron aprobados por el nacional Instituto of Mental Salud Animal Care y uso y conformidad con directrices para los institutos nacionales de salud en el cuidado y uso de animales.
1. establecer las unidades de detección de sueño
- Comprar el número deseado de unidades y software.
- Siga las instrucciones para configurar los sistemas de vigilancia.
- Alinee un detector frente a un emisor. Asegúrese de que los rayos infrarrojos son hacia y están alineados a la misma altura.
- Utilice los tornillos suministrados para colocar los detectores y emisores a la altura deseada en el soporte de metal. Esta altura debe ajustarse para que el lecho de la jaula por debajo del nivel de los rayos infrarrojos, pero la viga es a la altura adecuada para detectar la actividad del animal. Esto crea un área interna de 27 cm x 32 cm (10.625 en × en 12,75).
- Si se necesitan tornillos, compra más en un hardware almacenar (6-32 ¼ en tornillo de cabeza troncocónica).
- Conecte cada detector con cada emisor. Conectar el emisor al centro siempre ligado al receptor. Realizar este para el x y el y y planes. Repita este paso para todas las configuraciones.
- Conecte el receptor a un ordenador con el hub USB proporcionado.
2. software de configuración
- Instalar el software de análisis y seleccionar el archivo de configuración proporcionado como el valor por defecto. El archivo de configuración sólo se debe cambiar por la empresa.
- Haga clic en archivo de | Abra configuración de experimento. Abra la configuración predeterminada del experimento.
- Haz clic en el experimento de | Propiedades.
- Haga clic en la ficha analizar cambiar la tasa de lectura a 10 s.
- Haga clic en la ficha de actividad cambie la frecuencia de muestreo de la actividad a 10 s.
- Haga clic en archivo de | Guardar como experimento para guardar esta configuración para experimentos futuros.
3. animal configuración
- Por separado de la casa los ratones en jaulas limpias que son 31 cm (12,25 pulg) de largo y 16,5 cm (6,5 pulgadas) de ancho. Para prevenir el ratón desde la construcción de la ropa de cama y obstruir los rayos, ropa de cama a una profundidad de 3 mm. No proporcionan material de anidación adicional para los ratones.
- Que los ratones tengan acceso a alimento y agua ad libitum mediante un alimentador de alambre que descansa en la parte superior de la jaula fuera del camino de las vigas. Si es necesario, rellenar la comida y cambiar las botellas de agua cuando las jaulas se cambian cada 3-5 días durante toda la duración del estudio.
- Alinee la jaula del ratón dentro del rayo infrarrojo instalado, asegurando que se reclina en aproximadamente la mitad de los haces de cobertura total.
- Asegúrese de que la luz ciclo oscuro de la habitación se establece en el ciclo de luz oscuro de las condiciones de vivienda normal de los ratones del espejo o cambiar como desee basado en el experimento.
4. preparación e inyecciones de la droga
- Obtener agua estéril y ciclodextrina estéril.
- Para todas las inyecciones, use una jeringa de 1 mL con una aguja hipodérmica de 30.5 25.5 G. Deben utilizarse una jeringa y aguja estéril nueva para cada ratón.
- Para reducir el tiempo entre inyecciones, montar todas las jeringas de antemano.
- Para inyecciones de ciclodextrina: preparar la solución de ciclodextrina agregando 3 g de la ciclodextrina a 10 mL de agua para hacer una solución de Ciclodextrina de 30%.
- Administrar 0.3 mL de solución salina o de ciclodextrina mediante inyección de IP.
5. software para grabación sueño
- Abra el archivo de configuración por defecto.
- Haga clic en archivo de | Abra configuración de experimento. Abrir la deseada o por defecto la configuración del experimento.
- Haz clic en el experimento de | Configuración.
- Designar la ubicación para guardar el archivo de datos, así como una ubicación para guardar el archivo de copia de seguridad. El software requiere que el archivo de datos se almacene en los Archivos de programa en la carpeta de programa específico.
Nota: dado que algunos equipos ver los Archivos de programa como sensibles, acceso al archivo de datos no es posible después de la experiencia. Por lo tanto, se recomienda guardar el archivo de copia de seguridad en otra zona no sensible en el equipo local. - Designar los animales ID a cada sueño del compartimiento y se introduce el peso del animal si lo desea. Si una cámara no se está utilizando en el experimento, desmarcando la casilla desactivará esa cámara. Una vez que haya introducido la información de identificación, haga clic en hecho.
- Designar la ubicación para guardar el archivo de datos, así como una ubicación para guardar el archivo de copia de seguridad. El software requiere que el archivo de datos se almacene en los Archivos de programa en la carpeta de programa específico.
- Haga clic en archivo de | Guardar experimentar como para guardar la configuración actual del experimento bajo el nombre de archivo.
- Haz clic en el experimento de | Ejecute o F5 para iniciar la grabación. Esperar una época s 10 para asegurarse de que todas las cámaras están escogiendo encima de la actividad. Como los animales sólo se inyectaron, es muy probable que los animales se moverá lo suficiente para ser detectado por los rayos infrarrojos.
- Si no se detectó actividad, trate de mover la jaula del ratón manualmente para asegurar que las vigas recoger el movimiento. Continúe la solución de problemas o pasar a una cámara de trabajo si aún no se registra la actividad.
Nota: Ejecutar el experimento en cuanto terminen las inyecciones.
- Si no se detectó actividad, trate de mover la jaula del ratón manualmente para asegurar que las vigas recoger el movimiento. Continúe la solución de problemas o pasar a una cámara de trabajo si aún no se registra la actividad.
- Cubren las pantallas de ordenador con una cubierta opaca para bloquear la luz. Cubrir los destellos en el medidor de actividad.
- Ejecutar el experimento durante 24 h.
Nota: Debido al tiempo necesario para realizar las inyecciones, no será un completo 24 h. Las inyecciones deben realizarse al mismo tiempo todos los días. Sueño no debe registrarse durante las inyecciones. - Al día siguiente, a la hora de las inyecciones, haga clic en experimento | Dejar de para finalizar la grabación. Haga clic en archivo de | De exportación | Generar CSVs tema para recoger los datos en bruto para cada ratón.
Nota: Puede tomar algún tiempo para exportar, así que hacerlo inmediatamente y luego proceder a inyecciones mientras el ordenador está procesando. - Haga clic en archivo de | De exportación | Sueño a exportar el archivo de sueño de cada experimento mediante la apertura de la materia prima. Archivo de datos de CDTA en cualquier ordenador que tenga instalado el software.
- Bajo de Detección de parámetros de actividad de origen, asegúrese de que el eje x y eje y cajas estén marcadas.
- En Épocas de umbral de dormir, asegúrese de que están seleccionadas 4 épocas.
- Dormir umbral umbral de actividad, asegúrese de que está seleccionado cuenta 0.
- En el Ciclo luz/oscuridad, compruebe el momento oportuno para el ciclo luz/oscuridad.
- Bajo la Ventana de análisis, seleccionar el tiempo deseado para el análisis. En el caso de los estudios de inyección, deje el día como por defecto. Establecer el tiempo de inicio como ExpSTART. Ajuste la duración como las 24:00 h. 24 análisis usando que el software se puede hacer para un máximo de 72 h.
- Guardar la configuración para ahorrar tiempo para exportar datos.
- Haga clic en Actualizar.
- Haga clic en Generar un archivo CSV y guardar el archivo en la ubicación deseada.
6. Análisis de datos
- Para cada sesión de grabación, abra el archivo de sueño. Para asignar el identificador de objeto, abra el archivo CSV para cada cámara determinar el identificador de objeto. Grabar TOT sueño HH para la luz y la fase oscura para todos los animales.
- Consulte el archivo CSV de tema Individual para las inconsistencias que indica la falta de grabación. Si cuentas de luz de carretera se detectan en un plano, pero no hay cuentas se observan en el otro plano, esto indica falta de viga.
Nota: El "%" para dormir las fases clara y oscuras se calcula sobre el período de registro total, que incluye fases clara y oscuras. Para los ciclos de 12 h luz/oscuridad, multiplique a este número por 2 para obtener el "% dormir" en las 12 h de luz o fase oscura. Dado que los estudios de inyección no fueron por completo 24 h, la calculada "% durmiendo" no es exacta. Para generar el correcto "% durmiendo", divida el "TOT dormir HH" por el "experimento el tiempo transcurrido: HH," multiplicar por 2 y luego multiplicar por 100 para obtener el porcentaje. Si las inyecciones se realizaron en la fase de la luz, entonces sólo la fase de la luz debe ajustarse de esta manera.
- Consulte el archivo CSV de tema Individual para las inconsistencias que indica la falta de grabación. Si cuentas de luz de carretera se detectan en un plano, pero no hay cuentas se observan en el otro plano, esto indica falta de viga.
- Desde fases y diferentes días se está comparando uno con el otro, analizar la duración del sueño por ciento para cada fase y cada día.
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Representative Results
Para determinar el efecto de inyecciones diarias sobre el sueño y si animales habituarse a las inyecciones, se realizaron inyecciones diarias de IP durante 14 días consecutivos en el 9:00 (ciclo de luz comenzó en 6:00) y duración del sueño en ratones Fmr1 KO C57Bl/6J 12. Utilizamos un diseño de sujetos, inyectando cada animal con solución salina normal durante 4 días consecutivos (días 1-4) y luego 30% ciclodextrina para los siguientes diez días consecutivos (días 5-14). Ciclodextrina fue seleccionado porque puede ser utilizado para disolver compuestos hidrófobos para administración de drogas y estaban interesados en cómo inyección del vehículo puede influir en el sueño en ratones. Dada la larga duración de grabación, también cambiamos jaulas dos veces por semana durante todo el estudio. Caja de cambios fueron realizados al mismo tiempo como las inyecciones en los días indicados. Divulgamos la duración del sueño por ciento promedio para la fase de luz y oscuridad a través de los 14 días de las inyecciones y los cambios de jaula (figura 1). Los animales no recibieron un período adicional de habituación al aparato de sueño sin inyecciones. Encontramos una importante fase x interacción día (F = 16.463) (p < 0,001), indicando que la variación en la duración del sueño durante los días catorce diferenció entre las fases clara y oscuras. Post hoct-pruebas revelaron que, en la fase de luz, duración del sueño en el día 1 era diferente que en casi todos los otros días. Esto es consistente con los efectos de la habituación a la configuración del sueño sin inyecciones4. También en la fase de la luz, dormir duración en días 6, 9, y 13 (cuando jaulas fueron cambiadas después de inyecciones de IP) fue significativamente diferente (p < 0.05) que la duración del sueño en los vecinos días indicando que el cambio de jaula altera la duración del sueño. Aunque hay una ligera variación día a día en las duraciones de sueño (que es una ocurrencia normal), la disminución significativa en la duración del sueño en la fase de la luz cuando se cambiaron de jaulas sugiere que cambios de jaula afectan el sueño. No hubo ninguna diferencia significativa en la duración del sueño en la fase de la luz en los días de la administración de ciclodextrina sin cambios de jaula (es decir, en los días 5, 7, 8, 10, 11, 12 y 14). Estos datos indican que los ratones habituado a las inyecciones de IP de Ciclodextrina en un tiempo relativamente corto. En la fase oscura, duración del sueño fue diferente entre los días 2 y 6 (el primer cambio de jaula) sugiriendo la posible compensación por la disminución de la duración del sueño en la fase de la luz que se produjo el día 6. Una presentación alternativa de la duración del sueño que se rompe días 4 a 6 en incrementos de 2 h muestra el efecto inmediato de las inyecciones y los cambios de jaula en la duración del sueño (figura 2).
Figura 1: porcentaje de tiempo de sueño en la luz (A) y la fase oscura (B) se muestran durante el período de grabación de catorce días. Ratones recibieron inyecciones diarias de IP de solución salina (flechas blancas) o 30% de Ciclodextrina (flechas negras) a 9:00 en la fase de la luz. Cajas alrededor de las flechas indican un cambio de jaula. La fase x interacción día fue estadísticamente significativa (p < 0,001). Post-hoc t-pruebas sugieren que la duración del sueño difiere en la fase de la luz el día 1 de otros días, indicando que la habituación a la configuración del sueño y las inyecciones de IP. Sueño fue reducido por los cambios de jaula en los días 6, 9 y 13 en comparación con otros días (día 5, 7, 8, 10 11, 12 y 14). Duración del sueño después de las inyecciones de ciclodextrina fue relativamente estable en los días cuando jaulas no cambiaron lo que indica que los ratones habituados a las inyecciones de ciclodextrina IP. Puntos representan medios ± error estándar de la media (SEM) en 12 ratones. Haga clic aquí para ver una versión más grande de esta figura.
Figura 2: porcentaje de la duración del sueño en marcos de 2 h después de las inyecciones de solución Salinas en el día 4 y termina al final del dia 6. Cada punto de datos se presenta como el promedio de los ratones durante el siguiente un período h 2. Ratones recibieron inyecciones diarias de IP de solución salina (flecha blanca) o 30% de Ciclodextrina (flechas negras). Las inyecciones fueron dadas en el 9:00 y grabación de sueño se reanuda después de 1-1.5 h. cajas alrededor de las flechas indican un cambio de jaula. Jaulas fueron cambiadas tras inyecciones en 9 AM y las grabaciones del sueño reasumidas a las 11:00. Las líneas grises indican sueño que ocurrió en el ciclo de luz mientras que las líneas negras indican sueño que ocurrió en el ciclo oscuro. Puntos representan medios ± SEM de 12 ratones. Haga clic aquí para ver una versión más grande de esta figura.
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Discussion
Aquí, presentamos un método no invasivo, de alto rendimiento para la determinación de la duración del sueño basado en monitoreo de la actividad en la jaula de la casa. Este método de evaluación de tiempo de sueño total se ha validado contra EEG estudios3. Actividad hogar jaula monitoreo es simple, no invasivo y aplicable a estudios poblacionales en gran número de animales. Es limitado que no puede dar toda la información sobre el sueño (como pelea sueño y duración de las etapas del sueño).
Trampas para este método de análisis son bastante fáciles de detectar. Es importante que ninguna de las vigas estén obstruida durante el estudio. Esto puede ocurrir por la acumulación de ropa de cama en una zona de la jaula. Esto puede reducirse limitando la altura de las camas a 3 mm y eliminación de material de anidación adicional. Esta cantidad de ropa de cama es suficiente para cubrir el fondo de la jaula y cama baja volúmenes no se han encontrado para afectar los niveles de estrés en ratones 17. Material de anidación adicional también puede interferir con la altura del bastidor y por lo tanto no habrá. También es importante para que vigas todas funcionan correctamente durante el proceso de configuración y para examinar las jaulas antes de terminar el estudio y extracción de los datos. Si un haz de luz está funcionando mal, podría ocurrir una sobreestimación de la duración del sueño. Mal funcionamiento de una viga o una obstrucción puede detectarse durante la fase de análisis de datos observando cuidadosamente el archivo CSV. Instancias de alta cuenta con un eje sin cualquier cuenta con el otro eje indican que uno de los conjuntos de vigas fue mal funcionamiento u obstruido. Esto podría ser debido a problemas de alineación (el detector no está correctamente alineado con el emisor), problemas de conexión, o mal funcionamiento del equipo. Análisis del archivo sueño perdería sólo esta información, y duración del sueño podría estar sobreestimado si no es contabilidad para ambas direcciones de vigas.
Otra consideración de vigilancia hogar-jaula sueño es la necesidad de vivienda única. Ratones deben alojarse individualmente para garantizar la grabación de sueño es específico a cada ratón estudiada. Por lo tanto, la duración de la evaluación del sueño debe limitarse para evitar aislamiento social prolongado. Además, porque los animales necesitan estar solos alojados para el monitoreo de la jaula de casa, estudiando los animales antes del destete no es posible. Además, hemos demostrado que tarda aproximadamente 24 horas para habituarse a la condición control de única vivienda casa jaula en ratones a varias edades diferentes, pero puede que sea necesario probar para la habituación si diferentes cepas o ratones transgénicos que están siendo estudiados4. También los resultados del estudio actual sugieren que jaulas no deben cambiarse durante el experimento para evitar la reducción asociada en el sueño.
Este método tiene el poder de dormir en gran número de animales con el mínimo trabajo y tiempo de estudio. Por lo tanto, promete ser útil para fenotipado comportamental de diferentes líneas de roedores y para evaluar los efectos de diferentes manipulaciones (incluyendo estudios farmacológicos) sobre el sueño.
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Disclosures
Los autores no tienen nada que revelar.
Acknowledgments
Los autores desean reconocer la Junta Editorial de becarios de NIH por su asistencia editorial. Esta investigación fue financiada por el programa de investigación intramuros del NIMH (ZIA MH00889). RMS también fue apoyado por una Beca Postdoctoral de FRAXA.
Materials
| Name | Company | Catalog Number | Comments |
| Comprehensive Lab Animal Monitoring System (CLAMS) | Columbus Instruments | Equipment and software to analyze sleep duration | |
| Captisol Research Grade | Captisol | RC-0C7-100 | Captisol for dissolving hydrophobic compounds |
| 30 G BD Needle 1/2 inch | BD | 305106 | Needle for injections |
| BD Disposable Syringes | Fisher | 14-823-30 | Syringes for injections |
| B6.129P2-Fmr1tm1Cgr/J | Jackson Labs | 3025 | Fmr1 KO mice |
| Super Mouse 750 Mouse Cage | Lab Products, Inc. | Homecages for the mice | |
| SANI-Chips Bedding | PJ Murphys | Bedding for the mice |
References
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