Summary
在这里, 我们提出了一个协议, 从混合物中去除醛和反应酮的液体-液体萃取协议直接与饱和亚硫酸氢钠在混溶溶剂。这个组合协议是快速和轻便的执行。醛或酮可以通过水层的碱化重新分离。
Abstract
有机化合物的提纯是常规合成作业的重要组成部分。通过生成带电结构将污染物移到水层中的能力提供了利用萃取作为一种简单的净化技术的机会。通过将混溶有机溶剂与饱和亚硫酸氢钠结合使用, 可以成功地将醛类和反应性酮转化为带电的亚硫酸氢加合物, 然后将其与混合物的其他有机成分分离。介绍一种不相容的有机层。在这里, 我们描述了一个简单的协议, 以去除醛, 包括 sterically 受阻的新戊二醛和一些酮, 从化学混合物。酮可以分离, 如果他们是 sterically 不受阻碍的循环或甲基酮。对于脂肪族醛类和酮类, 甲基酰胺被用作混溶溶剂, 以提高去除率。亚硫酸氢的加入反应可以通过碱化的水层来逆转, 从而使混合物的反应羰基组分重新分离。
Introduction
混合物组分的分离对制备纯材料是必不可少的。本文介绍的方法允许从其他有机分子中简便地分离醛和 sterically 不受阻碍的循环和甲基酮1。该技术依赖亚硫酸氢与羰基基团的反应性, 创建一个可分离成水层的带电加合物, 而其他组分则分离成不相容的有机层。在亚硫酸氢和羰基之间实现反应性的关键是使用一种混溶溶剂, 这使得在分离之前的反应发生在不同的阶段。如果没有加入混溶溶剂的最小分离, 大概是由于亲水性亚硫酸氢和疏水性有机物之间的接触差。
这种分离方法的优点是能方便地进行纯化。液-液萃取是一种简单的操作, 可以大规模地进行。替代纯化技术, 如柱层析, 是昂贵得多, 耗时, 并具有挑战性的大规模执行, 需要充分的差异, 在极性方面的成分。通过再结晶或蒸馏提纯, 需要对混合物组分的溶解度或沸点进行充分的分异。由于亚硫酸氢提取依赖于醛和酮羰基基团反应性的差异, 具有相似溶解度、沸点或极性的化合物可以有效地分离。其他化学分离方法存在选择性地分离醛和酮从混合物, 例如, 选择性形成肟2, 循环缩醛产物3, 或缩4 形成。这些方法需要额外的步骤来分离形成的物种与混合物, 因为产品不是水溶性的, 因此不能用简单的萃取协议分离。醛氧化形成可移动羧酸是另一种报告的技术5, 但所需的氧化步骤是低于 chemoselective 的温和亚硫酸氢条件, 并要求使用氧气气体和钴催化剂。
此方法适用于不包含这些功能组的分子的分离醛 (图 1) 和 sterically 不受阻碍的循环和甲基酮 (图 2)。特别是反应性酮, 如α-酮酯也被删除使用这个过程。烷烃, 烯烃, 二烯烃, 炔烃, 酯, 酰胺, 羧酸, 烷基卤化物, 醇, 酚, 腈, 苄基氯化物, 环氧化合物, 苯胺, 缩醛产物, 和稍受阻, α, β不饱和, 或芳酮都不活跃在条件下并且可以与混合物中的醛或反应性酮组分 (图2和图形 3) 分开。例如, 乙基酮或α取代的循环酮受到了充分的阻碍, 因此可从醛类和更多反应性酮中分离出来。当使用烯烃时, 将己烷推荐为不溶溶剂, 以防止亚硫酸氢溶液中的二氧化硫造成不必要的分解。亚硫酸氢萃取协议的官能团相容性非常广泛, 因此适用于极宽范围的分离, 如果要从混合物中分离的羰基污染物要么是醛或不受阻碍甲基或循环酮。没有反应的酮在这些情况下不会与亚硫酸氢反应, 因此不被去除。
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Protocol
1. 从混合物中分离芳香醛的标准协议。例子: 从1:1 混合物与茴香醛分离丁酸苄酯。
- 将 175 ul 的茴香醛和 250 ul 的丁酸苄酯溶解在5毫升甲醇中, 并将溶液转移到部位漏斗上。
注意: 亚硫酸氢钠可以产生二氧化硫气体, 因此该协议应进行适当的通风, 如通风罩。 - 加入1毫升饱和水亚硫酸氢钠, 并大力摇动大约三十年代。
- 加入25毫升去离子水和25毫升10% 乙酸乙酯/hexanes, 并大力摇动。
- 分隔图层。用无水硫酸镁干燥有机层。过滤解决方案, 以去除硫酸镁和集中在真空使用旋转蒸发器。
2. 从混合物中分离脂肪醛和酮。例子: 从1:1 混合物与 Benzylacetone 分离丁酸苄酯。
- 在10毫升的甲基酰胺中溶解 213 ul 的 benzylacetone 和 250 ul 的丁酸苄酯, 并将溶液转移到部位漏斗上。
注意: 亚硫酸氢钠可以产生二氧化硫气体, 因此该协议应进行适当的通风, 如通风罩。 - 加入25毫升饱和水亚硫酸氢钠, 并大力摇动大约三十年代。
- 加入25毫升去离子水和25毫升10% 乙酸乙酯/hexanes, 并大力摇动。
- 分隔图层。将水层返回部位漏斗, 加入25毫升10% 乙基醋酸盐/hexanes, 并大力摇动。排出水层, 将有机层留在部位漏斗中。将以前的有机层添加回部位漏斗。
- 用去离子水洗三次组合的有机层 (每洗涤10毫升)。用无水硫酸镁干燥有机层。过滤解决方案, 以去除硫酸镁和集中在真空使用旋转蒸发器。
3. 从含有烯烃的混合物中分离醛。例子: 从1:1 混合物与香茅醛物分离丁酸苄酯。
- 在10毫升的甲基酰胺中溶解 255 ul 的香茅醛物和 250 ul 的丁酸苄酯, 并将溶液转移到部位漏斗上。
注意: 亚硫酸氢钠可以产生二氧化硫气体, 因此该协议应进行适当的通风, 如通风罩。 - 加入25毫升饱和水亚硫酸氢钠, 并大力摇动大约三十年代。
- 加入25毫升去离子水和25毫升的 hexanes, 并大力摇动。
- 分隔图层。将水层返回部位漏斗, 加入25毫升 hexanes, 用力摇动。排出水层, 将有机层留在部位漏斗中。将以前的有机层添加回部位漏斗。
- 用去离子水洗三次组合的有机层 (每洗涤10毫升)。用无水硫酸镁干燥有机层。过滤解决方案, 以去除硫酸镁和集中在真空使用旋转蒸发器。
4. 从混合物中重新分离醛类。例子: 从1:1 混合物中分离胡椒与丁酸苄酯。
- 在5毫升甲醇中溶解217毫克的胡椒和 250 ul 的丁酸苄酯, 并将溶液转移到部位漏斗上。
注意: 亚硫酸氢钠可以产生二氧化硫气体, 因此, 该协议应进行适当的通风, 如在油烟机。 - 加入1毫升饱和水亚硫酸氢钠, 并大力摇动大约三十年代。
- 加入25毫升去离子水和25毫升10% 乙酸乙酯/hexanes, 并大力摇动。
- 分隔图层。将水层回流回部位漏斗。
- 可选: 用25毫升10% 乙酸乙酯/hexanes 洗涤水层, 除去少量残留的丁酸苄酯。
- 加入25毫升醋酸乙酯, 然后加入50% 氢氧化钠, 直到 ph 条指示 ph 值为12。用力摇动。
注意: 在这一步骤中已经观察到气体的演化, 并可能导致压力积聚。一定要正确地排出部位漏斗。扩大这一过程将使气体演化更加明显。请小心。 - 分隔图层。将水层返回部位漏斗, 加入25毫升醋酸乙酯。用力摇动。
- 分隔图层。从上一步将有机层与有机层结合起来。用无水硫酸镁将有机复合层干燥。过滤解决方案, 以去除硫酸镁和集中在真空使用旋转蒸发器。
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Representative Results
用于醛去除的过程1用于芳香醛。过程2, 其中甲基酰胺用作混溶溶剂, 应用于脂肪族醛和酮。过程2还应用于不完全溶于甲醇的混合物。利用1H 核磁共振积分分析和质量恢复率分析了从每种协议获得的材料的纯度。典型的纯度和恢复大于 95% (图 1)。成功的分离取决于醛或酮组件 (图 4和图 5) 中出现的1H 核磁共振信号缺乏。特别是诊断成功的分离是没有峰值之间的9和 10 ppm 时, 去除醛。如果分离不发生, 它可能是由于缺乏充足的亚硫酸氢反应与羰基化合物。共轭酮或 sterically 受阻酮是不可移除使用此方法 (图 2)。
当使用含有烯烃的化合物时, 当采用标准工序1或2时, 被观察到的回收材料含有重要杂质, 这是由于1H NMR 中存在未识别的峰值 (图 6)。对于这些基板, 修改后的过程3, 使用 hexanes, 限制溶解二氧化硫 (图 7) 造成的退化。如果 hexanes 太非极性, 以溶解分子的利益, 如由固体的形成表明, 氯仿可以使用, 虽然退化的增加观察与此溶剂相对于 hexanes (图 1)。
如果需要重新分离活性醛或酮, 程序4可用于逆转反应和改革羰基化合物。可选洗涤可以用于删除少量剩余的非羰基组件 (图 8和图 9)。
图 1.代表分色表示与醛伙伴7有关的广泛衬底范围.(a) 丁酸苄酯 (250 ul, 1.4 毫摩尔) 和醛 (1.4 毫摩尔) 溶解在5毫升甲醇, 25 毫升饱和水亚硫酸氢钠加入, 动摇约三十年代, 稀释与25毫升的水, 并提取与25毫升的10% 乙酯/hexanes。(b) 用于取代甲醇的甲基酰胺。(c) 通过硅藻土所需的过滤。(d) 用 Hexanes 代替10% 乙酸乙酯/Hexanes。(e) 使用氯仿代替10% 醋酸乙酯/hexanes。请注意, 其中一些值用于优化条件。使用1毫升饱和水亚硫酸氢钠为芳香醛提供了更高的去除率.请单击此处查看此图的较大版本.
图 2.酮通常分为两个不同的类别: 反应性和不活跃 7.(a) 酮 (1.4 毫摩尔) 和丁酸苄酯 (250 µL, 1.4 毫摩尔) 溶解在5毫升甲醇, 25 毫升饱和水亚硫酸氢钠加入, 动摇约三十年代, 稀释与25毫升的水, 并提取与25毫升的10% 乙酯/hexanes。(b) 用于取代甲醇的甲基酰胺。水层提取两次。有机层被洗涤了三次与水。(c) 清除固体亚硫酸氢合物所需的过滤。(d) 用戊烷代替10% 乙酸乙酯/hexanes。请单击此处查看此图的较大版本.
图 3.代表分色表示与不活跃伙伴7有关的广泛衬底范围。(a) 基底 (1.4 毫摩尔) 和茴香醛 (175 ul, 1.4 毫摩尔) 溶解在5毫升甲醇, 25 毫升饱和水亚硫酸氢钠加入, 动摇约三十年代, 稀释与25毫升的水, 并提取与25毫升的10% 乙酯/hexanes。(b) 用于取代甲醇的甲基酰胺。乙酸乙酯用于代替10% 乙酸乙酯/hexanes。水层提取两次。有机层被洗涤了三次与水。(c) 50% 醋酸乙酯/hexanes 代替10% 乙酸乙酯/hexanes。(d) 水层提取三次。(e) 采用戊烷代替10% 醋酸乙酯/hexanes。(f) 用 Hexanes 代替10% 乙酸乙酯/Hexanes。请注意, 这些值用于优化条件。使用1毫升饱和水亚硫酸氢钠, 使芳香醛的去除率更高。请单击此处查看此图的较大版本.
图 4.代表性的1H NMR 不成功的分离表明羰基成分的存在.与羰基成分氢相对应的所有信号都是可见的, 但醛氢信号的存在, 通常是介于 9-10 ppm 之间, 尤其是诊断。请单击此处查看此图的较大版本.
图 5.代表性的1H 核磁共振成功分离表明完全去除反应羰基组分。没有与羰基组件氢对应的信号是可见的。醛氢信号的缺乏, 典型地在 9-10 ppm 之间, 是特别诊断在醛去除。请单击此处查看此图的较大版本.
图 6.代表性的1H NMR 不成功地分离含烯烃的醛显示了大量的杂质峰值.请单击此处查看此图的较大版本.
图 7.代表性的1H NMR 成功地分离含烯烃的醛只显示小杂质峰值和很少剩余的醛。请单击此处查看此图的较大版本.
图 8.代表性的1H NMR, 成功地重新分离醛而无选择性洗涤。不含羰基成分的存在是显而易见的, 因为与此化合物相对应的氢信号是可见的, 但这种污染物的数量非常小。请单击此处查看此图的较大版本.
图 9.代表性的1H NMR 成功地再分离醛与可选择的洗涤。在使用碱化之前的水层的可选洗涤时, 1H 核磁共振仪几乎无法探测到非羰基组件的存在。请单击此处查看此图的较大版本.
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Discussion
最初尝试使用亚硫酸氢反应作为一种方法来去除醛使用典型的两相萃取, 导致极低的去除水平。我们假设, 反应是不够快, 在非常有限的时间内发生的两层接触。为了增加反应物之间的接触, 我们开发了一个两阶段萃取协议, 在这种条件下, 首先使用水混溶溶剂, 使反应物在引入不溶溶剂之前有足够的混合。引入不相容的溶剂, 然后允许分离的带电亚硫酸氢合物从带电有机成分。该协议的关键步骤是使用可混溶有机溶剂, 改善亚硫酸氢水和有机可溶性组分之间的接触。可混和不溶溶剂的特性可以多种多样, 以及反应性伙伴的比率和身份、议定书的规模, 以及将各种额外的萃取和/或洗涤纳入议定书。这使得本议定书的应用和适应能够分离出含有反应羰基成分的多种化学混合物。
在将此协议调整为新的化学混合物时, 必须注意避免气体的演化或过热的产生。用户应该检查化学相容性之前尝试的亚硫酸氢协议。亚硫酸氢溶液可以演化二氧化硫气体, 从而导致压力的积聚。由于二氧化碳气体的产生, 亚硫酸氢钠和碳酸氢钠应谨慎使用。建议对亚硫酸氢盐进行缓慢的添加, 以控制气体的演化和热的快速生成。此处描述的示例分色不会产生过热或气体, 但在将协议适应于新情况或增加协议的规模时, 可能会出现这些安全问题。该协议应在通风罩中进行, 以确保适当的通气。亚硫酸氢酸是一种还原试剂和弱酸, 应考虑到任何新的适应本议定书。例如, 大多数脂肪族胺是不适当的基质由于不必要的酸碱反应与亚硫酸氢离子 (图 3)。
混溶溶剂的特性可以变化, 对去除率影响最小。事实上, 除四氢呋喃1外, 大多数混溶溶剂都能提高相对甲醇的去除率。甲醇比大多数其他混溶溶剂更可取, 因为它更有效地分成水层, 任何剩余的溶剂在旋转蒸发过程中容易被除去, 因为它的挥发性相对较高。第二个最好的溶剂, 在易用性方面, 是甲基酰胺。甲基酰胺给出了优越的去除率, 但由于其挥发性低, 隔板系数较低, 需要额外的水洗来去除残余溶剂。由于与亚硫酸氢的竞争反应, 应避免丙酮。由于产生了与轻度还原条件有关的不愉快气味, 所以也不推荐二甲基亚砜。由于所有的混溶溶剂都被发现可比性, 因此, 只要所有的化学物质都兼容, 就可以直接在使用这些溶剂的反应混合物上利用这个协议。所用的混溶溶剂体积对去除率的影响为1, 因此, 如果直接使用, 反应量应适当调整, 无论是蒸发还是稀释。
不相容溶剂的标识也可以变化 (图 1-3)。非极性溶剂给予最高的去除率, 而极性溶剂提供较低的去除率。建议用户选择将溶解混合物的最小极性不溶溶剂。亚硫酸氢溶液与二氧化硫气体平衡, 这可能导致不必要的副作用, 特别是与烯烃6,7。在非极性溶剂中, 二氧化硫的溶解度降低了8,9,10。将此方法应用于含烯烃化合物时, 建议使用 hexanes、戊烷或石油醚来限制二氧化硫产生的萃取协议中的杂质生成。然而, 由于这些溶剂不能溶解极性有机化合物, 因此氯仿可能是含有极性成分的混合物的适当替代品。它不像脂肪族溶剂那样有效地减少不必要的分解, 但是相对于10% 乙酸乙酯/hexanes 的使用, 效果更好。
适应新的化学混合物可能需要优化的身份和数量的不溶性和混溶溶剂。芳香醛是特别好的基体为亚硫酸氢协议, 允许使用更加方便的甲醇协议。脂肪醛和酮的去除率比芳香醛低, 因此为了保持较高的去除率, 甲基酰胺用于这些基质。该协议的优化, 以分离的摩尔比的反应和非反应性成分。对该议定书的调整应根据原始样品中各组分的初始比值来进行, 以用于新的化学混合物。例如, 如果只需要去除微量醛, 程序5月1日是更合适的选择。选择时, 请使用步骤1进行更简单、更少的耗时分离, 以及程序2以提高回收材料的纯度。
执行此协议时, 有几种观察方法可以帮助用户根据特定的化学场景调整协议。如果混合物在混溶溶剂中未完全溶解 (步骤 1.1), 则应选择一种不同的混溶溶剂, 以更好地匹配检测到的特定化学混合物的极性。加入亚硫酸氢 (步骤 1.2) 时, 经常观察到混浊的白色沉淀。这沉淀是亚硫酸氢加合物。它不是经常被观察, 因为它可能是可溶的在可混溶的溶剂或水中亚硫酸氢混合物。当引入水和不溶溶剂时 (步骤 1.3), 固体不应明显。如果观察到固体, 则表明一个或两个组分都不能溶于水或有机层。如果非反应组分不能溶解, 则可以通过调整不相容溶剂的特性来解决这一问题。例如, 羧酸是非常极性的, 因此10% 乙酸乙酯/hexanes 是不够溶解。只需将混溶溶剂改成50% 乙酸乙酯/hexanes, 就可以从茴香醛 ( 图3) 中提纯肉桂酸43。如果反应成分不溶, 可增加水的用量以更好地溶解亚硫酸氢加合物, 或多次水洗可用于去除亚硫酸氢合物。如果添加两次水量不足以溶解亚硫酸氢合物, 则该混合物也可通过硅藻土过滤, 以从混合物中除去固体亚硫酸氢加物, 然后继续下一步。一旦材料被烘干, 溶剂被除去, 分析1H 核磁共振和质量平衡可以帮助解决协议。如果分离是差的, 质量将表明醛或酮的存在, 并且对应于醛或酮的信号将被观察在1H 核磁共振光谱。如果需要改进分离, 建议使用步骤2。如果观测到与任一组分不关联的峰值, 则可能发生了二氧化硫的分解。对于这些情况, 建议使用步骤3。
亚硫酸氢的协议也可以用来重新隔离的反应成分, 通过逆转亚硫酸氢添加反应使用程序4。这可以通过碱化的水层和萃取与不相容的溶剂。基地的身份可以改变。氢氧化钠是建议完全逆转的反应。对于 enolizable 羰基化合物, 应使用较弱的碱防止 deprotonation。这样可以防止不需要的副作用, 如缩合反应11。如果羰基成分有一个 enolizable α手性中心, 差向异构化或旋也关注。适当的基础将根据基体的 pKa 而异。不推荐使用碳酸钠, 因为除了加氢亚硫酸含水层外, 还产生了二氧化碳气体, 除非仔细控制, 否则会造成危险的情况。我们推荐磷酸三元钠。还原反应是 pH 依赖性的, 因此在使用较弱的碱基时, 反应不会受到青睐。为了改善恢复, La Châtelier 的原则可以利用大量过剩的基础, 以帮助推动反应向前。此外, 还建议多重提取, 以提高羰基组分的回收率, 因为在较低 pH 值下, 反应好感度降低。该协议的成功可以通过1H 核磁共振分析来观察: 显著的杂质峰值表明 enolization 随后出现了不必要的副作用, 如缩合反应。如果有不止一个 stereocenter, 观察 epimers 也表明发生了 enolization。如果没有其他 stereocenters, 可以执行光学旋转来评估光学纯度的保留。手性高效液相色谱分析可用于测定光学纯度, 如果光学旋转值不可用。
这种方法是非常轻便的执行和优化相对于替代酮和醛去除协议。整个协议可以在不到15分钟内使用普通的实验室设备在一个典型的有机化学实验室。该方法非常适应于新的情况, 可以很容易地调整, 以考虑到在极化的利益基元的变化。功能组公差是令人难以置信的广泛, 这使得该协议适用于大多数化学分离涉及反应羰基成分。该协议可用于减轻由亚硫酸氢产生的二氧化硫所引起的不必要的副作用。考虑到在有机化学中含有反应性羰基化合物的反应的盛行, 快速、容易地去除混合物中多余的试剂或杂质或重新分离这些材料的能力是极其宝贵的。今后, 我们希望将这一协议适应于更具挑战性的净化问题, 即将含有活性羰基化合物的天然产物隔离到整个生物体中。
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Disclosures
作者没有什么可透露的。
Acknowledgments
对美国化学学会石油研究基金的捐助者的承认是对这项研究的部分支持。我们感谢国家科学基金会 (CHE-0619275 和 CHE-0963165) 的革新和仪器赠款, 支持这项研究。
Materials
| Name | Company | Catalog Number | Comments |
| sodium bisulfite | Fisher | AC419440010 | 1 kg |
| benzyl butyrate | Fisher | AAB2424130 | 250 g |
| anisaldehyde | Fisher | AC104801000 | 100 mL |
| magnesium sulfate | Fisher | M65-500 | 500 g |
| ethyl acetate | Fisher | E195-4 | 4 L |
| hexanes | Fisher | H292-4 | 4 L |
| methanol | Fisher | A456-1 | 1 L |
| dimethylformamide | Fisher | D119-1 | 1 L |
| citronellal | Fisher | AAL15753AE | 100 mL |
| benzylacetone | Fisher | AC105832500 | 250 mL |
| deionized water | Fisher | BP28194 | 4 L |
| piperonal | Sigma-Aldrich | P49104-25G | 25 G |
| sodium hydroxide | Fisher | S318-1 | 1 kg |
| separatory funnel with cap | Fisher | 10-437-5B | 125 mL |
| ring stand | Fisher | 03-422-215 | 3 aluminum rods |
| ring clamp | Fisher | 12-000-104 | 5 cm |
| cork ring | Fisher | 07-835AA | 8 cm outer dimension |
| round bottom flask | Fisher | 31-501-107 | 100 mL |
| rotary evaporator with accessories | Fisher | 05-000-461 | cold trap bondenser |
| bump trap 14/20 joint | Fisher | CG132201 | 14/20 joint |
| funnel | Fisher | 05-555-6 | organic solvent compatible |
| cotton | Fisher | 22-456-881 | non-sterile |
| glass pipets | Fisher | 13-678-20A | borosilicate 5.75" |
| two 250 microliter syringes | Fisher | 14-813-69 | |
| 4 erlenmeyer flasks | Fisher | 10-040D | 125 mL |
| fume hood | Fisher | 13-118-370 | |
| nitrile gloves | Fisher | 19-149-863B | medium |
| safety goggles | Fisher | 17-377-403 | |
| spatula | Fisher | 14-357Q | |
| balance | Fisher | 01-912-403 | 120 g capacity |
References
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