Summary
本文提出一种通过中心静脉注射油酸诱导猪急性肺损伤的方案。这是一个建立的动物模型, 用于研究急性呼吸窘迫综合征 (ARDS)。
Abstract
急性呼吸窘迫综合征是一种相关的重症监护疾病, 发病率介于2.2% 至19% 的重症监护病房患者之间。尽管在过去的几十年治疗进展, ARDS 患者仍然遭受死亡率在35和40% 之间。仍然需要进一步的研究, 以改善患者的结果, 患有 ARDS。一个问题是, 没有单一的动物模型可以模仿急性呼吸窘迫综合征的复杂病理机制, 但有几个模型来研究它的不同部分。油酸注射液 (OAI) 诱发肺损伤是研究动物通气策略、肺力学和通气/灌注分布的良好模式。OAI 导致气体交换严重受损, 肺力学的恶化和 alveolo 毛细管屏障的破坏。这个模型的缺点是这个模型有争议的机械相关性和中心静脉通路的必要性, 这是挑战, 特别是在较小的动物模型。总之, OAI 引起的肺损伤可使小动物和大鼠产生重现性结果, 因此是研究 ARDS 的一个非常适合的模型。然而, 进一步的研究是必要的, 以找到一个模型, 模仿 ARDS 的所有部分, 缺乏与现有的不同模型相关的问题。
Introduction
急性呼吸窘迫综合征 (ARDS) 是一种重症监护综合征, 自50年前的第一次描述以来, 已广泛研究1。这一研究机构使人们更好地了解病理生理学, 并导致 ARDS 的发展, 从而改善患者护理和结果2,3。然而, 患有 ARDS 的患者的死亡率仍然很高, 约 35-40%4,5,6。事实上, 大约10% 的 icu 录取和23% 的 icu 病人谁需要机械通气是由于 ARDS 强调了在这一领域的进一步研究的相关性。
动物模型被广泛应用于研究, 以检查不同类型疾病的病理生理变化和潜在的治疗方式。由于 ARDS 的复杂性, 没有单一的动物模型来模拟这种疾病, 但不同的模型代表不同的方面7。一种成熟的模型是油酸注射液 (OAI) 所致肺损伤。该模型已被广泛应用于各种动物, 包括小鼠8、大鼠9、猪10、狗11和绵羊12。油酸是一种不饱和脂肪酸和最常见的脂肪酸在身体的健康人类13。它是存在于人血浆, 细胞膜和脂肪组织13。在生理上, 它是必然的白蛋白, 而它是通过血液13进行。血液中脂肪酸含量的增加与不同的病症相关, 某些疾病的严重性与血清脂肪酸水平13有关。建立了油酸 ARDS 模型, 试图重现14例外伤患者脂栓塞引起的 ards。油酸直接影响在肺部的固有免疫受体13和触发中性粒细胞积累15, 炎症介质生产16, 和细胞死亡13。在生理上, 油酸诱发快速的低氧血症, 增加肺动脉压力和血管外肺积水的积累。此外, 它还诱发动脉低血压和心肌凹陷7。这种模式的缺点是中心静脉通路的必要性, 有问题的机械相关性和快速低氧血症和心脏抑郁症导致的潜在致命进展。与其他模型相比, 该模型的优势在于小动物和大鼠的可用性、ards 中的病理生理学机制的有效重现性、油酸注射液后急性发作以及研究孤立 ards 的可能性。没有系统性炎症像在许多其他脓毒症模型7。本文对油酸致猪肺损伤进行了详细的描述, 为表征肺功能损害的稳定性提供了代表性的数据。OAI 引起的肺损伤有不同的实验方案。这里提供的协议能够可靠地诱发急性肺损伤。
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Protocol
这里描述的所有动物实验都已得到机构和国家动物护理委员会 (德国科布伦茨 Landesuntersuchungsamt 莱茵-普法尔茨) 的批准; 批准号 G14-1-077), 并按照该准则进行欧洲和德国实验室动物科学协会。实验在2-3 月龄的麻醉雄性猪 (sus 野猪家蝇) 中进行, 重27-29 公斤。
1. 麻醉、插管和机械通气
- 在麻醉前扣留6小时的食物, 以降低吸入的风险, 但允许免费使用水来减轻压力。
- 对于镇静剂, 注射氯胺酮 (4 毫克 kg-1) 和 Azaperone (8 毫克 kg-1) 的组合在颈部或猪臀肌的肌肉注射 (20 G), 而动物在动物箱中。
注意: 与动物合作时使用手套。 - 用酒精局部消毒后, 在耳静脉内插入外周静脉导管 (20 G)。
- 注射芬太尼 (4 µg kg-1), 异丙酚 (3 毫克 kg-1) 和阿曲库铵 (0.5 毫克 kg-1) 静脉注射, 以诱导麻醉。
- 当猪停止呼吸时, 将其放在担架上仰卧位置, 并用绷带固定。
- 通过将传感器裁剪到其中一个耳朵或动物的尾巴, 开始监视外围氧饱和度 (SpO2)。
- 用口罩为猪通气, 尺寸 2, 峰值吸气压力低于 20 cm h2o, 正端呼气压力 (窥视) 5 厘米 h2O, 呼吸速率 14-16/分钟和吸气氧分数 (FiO2)的1.0。
- 使用平衡电解液 (5 mLkg-1小时-1)、异丙酚 (8-12 毫克 kg-1 h-1) 和芬太尼 (0.1-0.2 毫克 kg-1 h-1) 开始连续输液, 以保持麻醉。
- 对于插管, 准备一个适合于动物 (g., 重量25-30 公斤, 气管内管内径 (ID) 6-7mm) 与气管导管引导和一个普通喉镜与 Macintosh 刀片4的公用气管插管。
注意: 插管需要两个人。 - 人 1: 用一只手拔出舌头, 然后按背的鼻子。
- 人 2: 插入喉镜, 并照常前进, 直到会厌进入视野。
- 拉喉镜腹侧可视化声带。
注意: 有时会厌 "粘" 到软腭。在这种情况下, 用管子的尖端来动员它。 - 将管子插入声带, 拔出介绍人。
- 用带10毫升空气的注射器堵住管子的袖口。
- 将管子连接到呼吸机。
- 通过定期呼出二氧化碳 (CO2), 检查管子的正确位置, 同时二氧化碳分析仪和两个肺部的通气与听诊相同。
- 启动机械通气 (潮汐量6-8 毫升/千克, 阳性窥视5厘米 H20, FiO2保持周围氧饱和度 (SpO2) 介于94至 98%17之间, 呼吸速率保持二氧化碳的末端潮汐压力 (无效2) 介于35至45毫米汞柱之间)。
2. 仪器仪表
- 用绷带缩回后腿, 伸展置管必要的血管。
- 准备一个5毫升注射器, 一个10毫升注射器, 一个塞尔丁格的针, 3 个介绍人鞘 (5 fr, 6 fr, 8 fr) 与导丝, 一个中央静脉导管与3端口 (7 fr, 30 厘米) 与导丝和肺动脉导管 (75 fr, 110 厘米)。
- 使用擦拭技术, 用皮肤消毒剂慷慨消毒股骨区域。
- 用盐水完全填满导管。
- 将超声波探针放在右腹股沟韧带上, 并扫描股骨血管。
- 旋转探针 90°, 以充分可视化在长轴的股骨动脉。
- 加压右股动脉在塞尔丁格针的在线超声可视化下。
注意: 有不同的方法来获得与或没有超声波的血管通路。这种模型不需要超声引导血管插管。 - 当脉动明亮的血液流出时, 引入导丝并缩回针头。
- 超声显示股静脉和加压静脉, 用针进行连续穿刺。
- 当静脉血 aspirable 时, 拔下注射器并插入导丝。
- 收回针头。
- 用超声波检查导线的位置。
- 使用塞尔丁格技术插入动脉导管鞘 (5 Fr) 和中心静脉导管 (有关塞尔丁格技术的详细信息, 请参阅已发布方法18)。
- 重复在另一侧的动脉和静脉穿刺, 并插入介绍人鞘使用 Seldinger´s 技术如上所述 (动脉 6 Fr, 静脉 8 fr)。
- 将动脉导引鞘和中心静脉导管连接到适合监测设备的传感器系统。
- 通过打开三路活塞到大气层, 并按下显示器上的零点, 校准对大气的侵入性监测 (零)。
- 把三路活塞回来测量血流动力学。
- 开始监测血流动力学。
- 将所有压力传感器放在右心房的高度。
- 将异丙酚 (8-12 毫克千克-1小时-1) 和芬太尼 (0.1-0.2 毫克 kg-1 h-1) 的输液转换为中央静脉线的一个端口, 以维持麻醉。
3. 部分氧压力超快测量 (pO2)
注: 测量 po2与探针的超快 pO2-测量不是强制性的, 但有助于可视化 pO2 中的实时变化。
- 打开软件NeoFox 查看器, 然后单击选项。
- 选择校准选项卡, 然后单击打开校准按钮。
- 选择校准文件, 然后单击打开和下载。
- 单击 "是" 确认弹出窗口。
- 打开选项对话框。
- 选择校准选项卡, 然后单击单点校准。
- 输入21%在野外氧气和温度在现场温度。
- 点击使用当前 Tau并下载。然后, 通过单击 "是" 确认弹出窗口。
- 插入探针, 快速测量 pO2通过左动脉导引鞘。
4. 插入肺动脉导管
- 检查肺动脉导管气囊是否受损。
- 连接到适合监控设备的传感器系统。
- 通过打开三路旋塞阀到大气层并按下显示器上的零点, 校准对大气 (零) 的肺动脉压力监测。
- 将三路旋塞阀回到测量肺动脉压力。
- 开始监测肺动脉压力。
- 插入肺动脉导管通过左静脉引导鞘 (气球收缩)。
- 当肺动脉导管通过导引鞘时, 用1毫升空气充气气球。
- 推进肺动脉导管并监测典型的波形 (静脉血管、右心房、右心室、肺动脉和肺毛细血管楔压)。如果有可能通过肺动脉导管的所有端口吸血, 请使气球收缩并检查。
注: 有关如何插入肺动脉导管的详细说明, 请参阅上一出版物19。
5. 肺损伤的诱导
- 准备油酸溶液: 0.1 毫升 kg-1的油酸在20毫升注射器和连接到3路旋塞阀。
- 在另外20毫升注射器中服用2毫升血液, 并在两个注射器中添加生理盐水到总容积20毫升。
- 将第二个注射器也连接到3路旋塞阀。
注意: 使用油酸时, 请佩戴手套和眼睛保护。 - 准备去甲肾上腺素 (0.1 毫克/毫升) 连续输液和追加注射 (10 µg/毫升)。
- 将去甲肾上腺素注射器泵连接到中心静脉导管的一个端口, 而无需启动它。
- 启动超快 pO2-测量。
- 在诱导肺损伤之前, 记录所有相关参数的值 (基线)。
- 设置 FiO2至 1.0, 并进行肺招聘机动 (高原压力40厘米 H2O 十年代)。
- 将3路旋塞阀连接到肺动脉导管的近端端口。
- 将油酸和血液/盐水混合物从一个注射器反复注射到另一只通过3路旋塞阀, 并保持混合的所有时间彻底混合。
- 当它是一个均匀的乳液, 注入2毫升的乳液和继续混合。
注意: 如果混合停止, 乳液可以分离成亲脂和亲水性部分。 - 密切监测油酸注射液后的血流动力学, 并保持在手去甲肾上腺素。如有必要, 给予去甲肾上腺素作为追加注射 (10-100 µg) 或连续输液, 以保持平均动脉压力高于60毫米汞柱。
- 重复注射2毫升的溶液每3分钟, 直到动脉部分压力的氧气 (炮2)/FiO2比低于200毫米汞柱。
- 如果注射器是空的在炮2/FiO2比是100和200毫米汞柱之间, 准备2更多的注射器, 如步骤5.1 中所述。
- 等待30分钟, 重新评估2/FiO2比。如果它仍然超过200毫米汞柱, 重复步骤 5.5-5.8, 直到炮2/FiO2比下降到100和200毫米汞柱之间。
- 如果炮2/FiO2比介于100和200毫米汞柱之间, 请等待30分钟, 然后再次检查。
- 如果它是持续低于200毫米汞柱开始实验/治疗, 否则准备2更多的注射器, 如步骤5.1 中所述, 重复步骤 5.5-5.9。
- 根据 ARDS 网络20的建议设置通风。
6. 实验结束和安乐死
- 另外注射0.5 毫克芬太尼的持续麻醉和等待5分钟. 注射200毫克异丙酚和40毫摩尔氯化钾, 安乐死在深麻醉下的动物。
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Representative Results
2/FiO2-油酸分馏应用后的比值降低 (图 1)。在本文的研究中, 0.185 ±0.01 毫升千克-1油酸是必要的诱导肺损伤。在肺损伤后, 所有动物均表现为氧合受损, 并在进一步的时间过程中出现了变种。在动物1和 3, 它保持在一个水平, 很少波动;在动物2中, 我们观察到最初的增加, 其次是末端的减少, 而动物4显示恒定的上升。然而, 在6小时后, 我们发现所有4只动物的氧合明显受损。因此, 有必要密切监测2/FiO2比, 同时诱发肺损伤。我们使用超快 pO2测量探针来监测2的实时21的减少。不同的选择是从 SpO2开始下降的时候采取定期动脉血气样本。在车辆处理的动物 (5 和 6), 没有减少在炮2/FiO2比。
2/FiO2比的减少是并行的肺动脉压力增加 (PAP), 通常保持升高的实验的其余部分 (图 2)。类似于炮2/FiO2比, 它有时会波动一点点。在一种动物 (动物 3) 中, 肺动脉平均压在这个水平之后停留;在两个动物 (动物1和 4), 它下跌了一点点;在一种动物 (动物 2), 它最初下降后上升。在经过车辆处理的动物 (5 和 6) 中, 肺动脉平均压在实验中没有改变。
肺损伤也可在视觉上检测到肺部在动物死后取出。图 3显示了在安乐死后 OAI 肺损伤的猪的代表性肺部。在组织学切片, 根据早期的出版物处理22, 肺泡水肿和出血可见 (图 4)。
图 1: 发泡的发展2/FiO2-6 小时后, 在4只模范猪和2只猪用车辆注射油酸后的比率。(A) 有代表性的地块显示稳定的值, 波动小 (动物1和 3), 初始上升后跟着下降 (动物 2) 或连续上升 (动物 4)。经过处理的猪 (动物5和 6) 随着时间的推移显示出很少的变化。(B) 所有动物的平均和标准偏差。请点击这里查看这个数字的更大版本.
图 2: 在4只模范猪和2只用车治疗的猪中注射油酸后6小时内平均肺动脉压 (肺动脉平均压) 的发展.(A) 有代表性的地块显示所有4只动物的初始上升。在一种动物 (动物 3) 中, 肺动脉平均压在这个水平之后停留;在两个动物 (动物1和 4), 它下跌了一点点;在一种动物 (动物 2), 它最初下降后上升。经过处理的猪 (动物5和 6) 随着时间的推移显示出很少的变化。(B) 所有动物的平均和标准偏差。请点击这里查看这个数字的更大版本.
图 3: 注入油酸后肺部.油酸注射后肺部的照片6小时。出血区域可见。请点击这里查看这个数字的更大版本.
图 4: 油酸注射液后肺损伤的组织学影像.肺被固定在10% 福尔马林的石蜡切片和 haematoxylin/伊红染色。图像放大倍率: 10X。(A) 肺泡水肿。(B) 出血。请点击这里查看这个数字的更大版本.
| 动物1 | 动物2 | 动物3 | 动物4 | 动物5 | 动物6 | |
| 体重 [kg] | 27 | 28 | 27 | 27 | 27 | 29 |
| 右上叶湿 [g] | 96 | 83 | 116 | 116 | 60 | 44 |
| 右上叶干 [g] | 14 | 13 | 13 | 11 | 11 | 9 |
| 湿-干 | 69 | 64 | 89 | 105 | 55 | 49 |
表 1: 此表显示了动物的重量、湿重、干重和动物肺右上叶的湿干比。
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Discussion
本文介绍了一种油酸致肺损伤的方法, 作为研究重症 ARDS 各个方面的模型。另外还有不同乳液、不同注射部位和不同温度的乳液23、24、25、26、27、28 的其他协议 ,29。我们的方法提供了可重现和稳定的肺功能恶化。由于油酸的作用是剂量依赖性的, 需要根据所需的研究, 定义 FiO2比的单个阈值, 并找到油酸的必要剂量以达到此比例。
使用此方法时, 存在一些缺陷。第一种是油酸的亲油性。为了保持它在血液/盐水混合物中乳化, 有必要不断地混合它。另一个问题是油酸注射后血流动力学的突然变化。直接注射油酸后, PAP 值可以突然增加到超过60毫米汞柱, 这可能导致突然血流动力学失代偿和动物死亡。因此, 有必要保持足够的抢救药物,例如, 去甲肾上腺素, 准备和手头。然而, 血流动力学失调有时导致动物突然死亡, 无法预防。最后的陷阱是油酸的后效应。类似于人类 ARDS, 症状发作的时间可能会有所不同, 它是不可能准确地预测多少油酸是必要的在给定的猪诱导肺损伤, 也不能预测给定剂量对2/FiO2比的影响。炮2/FiO2-比可以几乎停滞;但它们也可能改善或进一步下降。如图 1所示。一旦2/FiO2比是100和200毫米汞柱在窥视≥5厘米 H2O, 我们需要氧合保持受损, 低于此阈值超过30分钟. 通常, 炮2/FiO2保持相对恒定在这段时间当然, 虽然它可能会进一步下降。很少, 甚至可以改善, 达到200毫米汞柱以上的值。在这种情况下, 需要更多的油酸。
油酸对肺损伤的诱导有一定的局限性。主要的缺点是需要中心静脉通路, 这可能是挑战, 特别是在小动物。另一个是这个模型的机械相关性问题。本文开发了油酸 ards 模型, 试图重现14例外伤患者脂栓塞所致的 ards。但创伤只导致大约10% 的 ARDS 病例30和是否其他原因如脓毒症或肺炎共享相同的机制仍在讨论中。这款猪模型的最终缺点是复杂的仪器和临床经验, 需要保持麻醉在缺氧大动物的突然血流动力学变化。因此, 只有具有大型动物研究和重症监护医学经验的调查人员才应该与这种模式合作, 或者至少要密切监督雏的研究人员。
然而, 这种模式有明显的优势。它产生人类 ARDS 的基本病理变化-炎症性肺损伤与渗透性变化, 在气体交换和肺力学的损害-非常好, 并具有良好的重现性7,31。这使得它优于其他通常缺乏一个或多个病理效果的模型。通过灌洗而产生的表面活性剂耗竭仅诱导小肺泡上皮改变7、19和脂多糖的管理, 脓毒症模型, 通常只诱导 alveolo-毛细管屏障7的最小变化。油酸注射液是可行的在大型和小型动物, 因此它可以用于各种实验室使用动物模型8,9,10,12。第三, 它不仅模拟了 ARDS 的早期阶段, 而且在肺泡表面的纤维蛋白沉积的后期阶段16。此外, 在使用大型动物时, 可以使用在小动物中没有完全可用的扩展临床监测和仪器。这类似于一个床边设置的情况下, 重症监护医生使用, 从而使临床医生更容易获得这种方法和促进更快地实施治疗算法。
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Disclosures
所有作者不披露任何财务或任何其他利益冲突。
Acknowledgments
作者要感谢达格玛 Dirvonskis 的卓越技术支持。
Materials
| Name | Company | Catalog Number | Comments |
| 3-way-stopcock blue | Becton Dickinson Infusion Therapy AB Helsingborg, Sweden | 394602 | |
| 3-way-stopcock red | Becton Dickinson Infusion Therapy AB Helsingborg, Sweden | 394605 | |
| Atracurium | Hikma Pharma GmbH , Martinsried | 4262659 | |
| Canula 20 G | Becton Dickinson S.A. Carretera Mequinenza Fraga, Spain | 301300 | |
| Datex Ohmeda S5 | GE Healthcare Finland Oy, Helsinki, Finland | ||
| Desinfection | Schülke & Mayr GmbH, Germany | 104802 | |
| Endotracheal tube | Teleflex Medical Sdn. Bhd, Malaysia | 112482 | |
| Endotracheal tube introducer | Rüsch | 5033062 | |
| Engström Carestation | GE Heathcare, Madison USA | ||
| Fentanyl | Janssen-Cilag GmbH, Neuss | ||
| Gloves | Paul Hartmann, Germany | 9422131 | |
| Incetomat-line 150 cm | Fresenius, Kabi Germany GmbH | 9004112 | |
| Ketamine | Hameln Pharmaceuticals GmbH | ||
| Laryngoscope | Teleflex Medical Sdn. Bhd, Malaysia | 671067-000020 | |
| Logical pressure monitoring system | Smith- Medical Germany GmbH | MX9606 | |
| Logicath 7 Fr 3-lumen 30cm | Smith- Medical Germany GmbH | MXA233x30x70-E | |
| Masimo Radical 7 | Masimo Corporation Irvine, Ca 92618 USA | ||
| Mask for ventilating dogs | Henry Schein, Germany | 730-246 | |
| Neofox Kit | Ocean optics Largo, FL USA | NEOFOX-KIT-PROBE | |
| Norepinephrine | Sanofi- Aventis, Seutschland GmbH | 73016 | |
| Oleic acid | Applichem GmbH Darmstadt, Germany | 1,426,591,611 | |
| Original Perfusor syringe 50ml Luer Lock | B.Braun Melsungen AG, Germany | 8728810F | |
| PA-Katheter Swan Ganz 7,5 Fr 110cm | Edwards Lifesciences LLC, Irvine CA, USA | 744F75 | |
| Percutaneous sheath introducer set 8,5 und 9 Fr, 10 cm with integral haemostasis valve/sideport | Arrow international inc. Reading, PA, USA | AK-07903 | |
| Perfusor FM Braun | B.Braun Melsungen AG, Germany | 8713820 | |
| Potassium chloride | Fresenius, Kabi Germany GmbH | 6178549 | |
| Propofol 2% | Fresenius, Kabi Germany GmbH | ||
| Saline | B.Braun Melsungen AG, Germany | ||
| Sonosite Micromaxx Ultrasoundsystem | Sonosite Bothell, WA, USA | ||
| Stainless Macintosh Size 4 | Teleflex Medical Sdn. Bhd, Malaysia | 670000 | |
| Sterofundin | B.Braun Melsungen AG, Germany | ||
| Stresnil 40mg/ml | Lilly Germany GmbH, Abteilung Elanco Animal Health | ||
| Syringe 10 mL | Becton Dickinson S.A. Carretera Mequinenza Fraga, Spain | 309110 | |
| Syringe 2 mL | Becton Dickinson S.A. Carretera Mequinenza Fraga, Spain | 300928 | |
| Syringe 20 mL | Becton Dickinson S.A. Carretera Mequinenza Fraga, Spain | 300296 | |
| Syringe 5 mL | Becton Dickinson S.A. Carretera Mequinenza Fraga, Spain | 309050 | |
| venous catheter 22G | B.Braun Melsungen AG, Germany | 4269110S-01 |
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