Waiting
Login processing...

Trial ends in Request Full Access Tell Your Colleague About Jove
JoVE Journal Chemistry
Click here for the English version

Chemistry

פרוטוקול דו-שלבי עבור Umpolung Functionalization של קטונים ויה Enolonium מינים

Published: August 16, 2018 doi: 10.3791/57916
Automatic Translation
1, 1, 1, 1, 1, 1, 1
1Department of Chemical Sciences, Ariel University

Summary

פרוטוקול סיר אחד שלב שני של umpolung של enolates קטון enolonium מינים, תוספת של נוקלאופיל למיקום-α הוא תיאר. נוקלאופילים עם כוללים כלוריד, אזיד, azoles, allyl-חשמל סיליקון תרכובות ארומטיות.

Abstract

Α-Functionalization של קטונים באמצעות umpolung של enolates על ידי hypervalent יוד ריאגנטים הוא מושג חשוב בכימיה אורגנית סינתטי. לאחרונה פיתחנו אסטרטגיה שני שלבים umpolung enolate קטון שאיפשרה פיתוח שיטות הכלרה, azidation ו- amination באמצעות azoles. בנוסף, פותחו C-C ויוצרים – בונד arylation allylation תגובות. בליבה של שיטות אלה הוא הכנת המין enolonium ביניים, תגובתי לפני תוספת של נוקלאופיל תגובתי. אסטרטגיה זו ובכך הוא מזכיר הכנה ושימוש enolates מתכת בכימיה סינתטי קלאסית. אסטרטגיה זו מאפשרת את השימוש נוקלאופילים עם שאחרת היה עולה בקנה אחד עם ריאגנטים יוד חמצון חזק hypervalent. במאמר זה אנו מציגים פרוטוקול מפורט עבור הכלרה ', ' azidation ', ' N-heteroarylation ', arylation, allylation. המוצרים כוללים מוטיבים שכיחה במוצרים פעיל מסיבות בריאותיות. מאמר זה יסייע אחרים במידה רבה באמצעות שיטות אלה.

Introduction

Enolates הם פחמן קלאסית נוקלאופילים עם כימיה אורגנית והן בקרב הנפוצה ביותר. Umpolung של enolates כדי ליצור מינים electrophilic enolonium מאפשר יקר דרכים חלופיות כדי לייצר α-functionalized קטונים, כמו גם כדי לאפשר תגובות הרומן לא אפשרי באמצעות הכימיה enolate קלאסית. Enolonium מינים הוצעו בתור intermediates בתגובות רבות, בתגובות מסוים מעורבים ריאגנטים יוד hypervalent. תגובות אלו כוללים α-הלוגנציה, חמצון, amination1 , כמו גם אחרים תגובות2,3,4,5.

עם זאת, הטווחים של תגובות אלו היו תמיד מוגבל על ידי הארעיות של המין enolonium תגובתי. הארעיות זו נדרש כל נוקלאופיל להיות נוכח תערובת התגובה במהלך התגובה של enolates קרבוניל עם הכימית יוד hypervalent חמצון חזק. לפיכך, כל נוקלאופיל נוטה חמצון, כגון אלקטרון תרכובות ארומטיות עשיר (heterocycles) ו- alkenes, לא ניתן להשתמש.

בשנה האחרונה, התגברנו על מגבלות אלה על ידי פיתוח תנאי שבו נוצר המין enolonium כמו ביניים הנפרד בצעד אחד ואחריו תוספת של נוקלאופיל בשלב השני. פרוטוקול זה מאפשר לא רק הסוג הקלאסי של functionalization כגון הכלרה6, אלא גם את השימוש נוקלאופילים עם הפחמן oxidizable, כמו6,allylsilanes8, enolates1,6, 7, ואלקטרון תרכובות ארומטיות עשיר9, וכתוצאה מכך היווצרות הקשר C-C. השיטה allylation היא נוטה היווצרות רבעוני ומרכזי שלישוני. שיטת arylation קטון מהווה functionalization C-H רשמית של ארומטי מתחם ללא צורך קבוצה לבימוי9. לאחרונה, אנו מדווחים על התוספת של azoles ו- azides10 כמו טוב11. המצגת מפורט של הפרוטוקול צפוי לסייע המבוא של שיטות אלה לתוך תיבת כלי היום-יום של הכימאי אורגניים סינטטיים.

Subscription Required. Please recommend JoVE to your librarian.

Protocol

1. הכנת המין Enolonium

התראה: לפני ביצוע הפרוטוקול, יש להיוועץ MSDS עבור כל ריאגנטים, ממיסים.

הערה: כל ריאגנטים חדש שימשו המתקבלים מן המקור מסחרי. אם כבר מאוחסן etherate ניכר בורון, לזקק אותו לפני השימוש.

  1. ב יבשה סביב הבקבוק bottomed מצויד מחצה מגנט עבור בחישה מגנטית הוספת ריאגנט של Koser (1.5 equiv.) ומורידים את הבקבוק עם חנקן או ארגון.
  2. הוסף דיכלורומתאן יבש לתת השעיה של 0.234 ריכוז רשמי מול/ליטר.
  3. מגניב ההשעיה-78 מעלות בעזרת אמבט קרח יבש/אצטון או אמבט כלי/אצטון האצבע הקרה.
  4. להוסיף BF מסודר3אמון הוא מילת המפתח2 (1.5 equiv.) לאט.
  5. לחמם את תערובת הטרוגנית לטמפרטורת החדר עד היווצרות של פתרון צהוב. בדרך כלל, זה קורה בתוך 5 דקות.
  6. מגניב הפתרון-78 מעלות צלזיוס.
  7. הפיתרון מקורר, להוסיף את trimethylsilyl-enolether (1 equiv., 0.313 מול/ליטר) ב- dropwise יבש דיכלורומתאן מעל 2-10 דקות (תלוי בסולם). עם השלמת התוספת של פוטוני אנול אתר, היווצרות של מינים enolonium הושלמה.
    הערה: הפתרון של מינים enolonium יכול להיות שמאל ב-78 מעלות צלזיוס במשך לפחות 30 דקות עם אין התדרדרות התשואה. המין enolonium יציב במהלך תקופה זו, כפי שמציין NMR דווח על מחקרים6.

2. functionalization של המין Enolonium

  1. לעתים יותר תכופות עם אניון כלוריד
    1. הפיתרון מוכן המינים enolonium, להוסיף בנזיל-דימתיל-decylammonium כלוריד (2.0 equiv., 1.25 מול/ליטר) ב דיכלורומתאן יבש בצורה נבונה טיפה. להוסיף פתרון זה בקצב כזה כי הטמפרטורה נשארת מתחת-55 מעלות צלזיוס. ב 0.5-2 מידה mmol, התוספת מעל 5 דקות הוא משביע רצון.
    2. להשאיר את תערובת התגובה ב-78 מעלות צלזיוס במשך 5 דקות.
    3. הסר את האמבטיה קירור ולאפשר את תערובת התגובה לטמפרטורת החדר.
    4. להשאיר את התגובה בטמפרטורת החדר במשך 20 דקות.
    5. להוסיף מים לתערובת התגובה (חצי כמות דיכלורומתאן בהכנת המינים enolonium).
    6. תמצית שלוש פעמים עם דיכלורומתאן. בדרך כלל, להשתמש 2 - 3 פעמים שעוצמת התגובה כל החילוץ ב 0.5-2 mmol בקנה מידה קטן.
    7. לשטוף את הרבדים אורגני בשילוב פעמיים עם מי מלח. בדרך כלל, השתמש באותו אמצעי אחסון של מי מלח ככל שעוצמת התגובה משולב.
    8. יבש עם נתרן גופרתי נטול מים למשך 30 דקות.
    9. לסנן את נתרן גופרתי (למשל, באמצעות פקק Celite).
    10. להסיר את הממס על המאדה לחץ מופחת וכן ב 40 מעלות צלזיוס.
    11. לטהר את המוצר גולמי על ידי טור כרומטוגרפיה-סיליקה ג'ל באמצעות הקסאן, אתיל אצטט eluents כדי לממן, לאחר הסרת ממיסים, את קטון α-azido המקביל טהור.
      הערה: על סולמות של mmol 0.5 ל mmol 2 של trimethylsilyl enolate, לבצע את העמודה כרומטוגרפיה על עמודת זכוכית בקוטר 2 ס מ באמצעות תקן סיליקה ג'ל 60 בגובה (אורך) של 15 ס מ. אמצעי האחסון יהיה צורך להיות מגוונים על סולמות אחרים.
  2. Azidation עם TMS-אזיד
    התראה: אורגני-azides באופן כללי נפץ, להקפיד על טיפול והכנת המוצרים. TMS-אזיד רעיל. התייעץ עם MSDS לפני השימוש.
    1. הפיתרון מוכן המינים enolonium ב-78 מעלות צלזיוס, להוסיף azidotrimethylsilane מסודר (2.5 equiv.) בצורה dropwise. להוסיף פתרון זה בקצב כך הטמפרטורה נשארת מתחת-55 מעלות צלזיוס. ב 0.5-2 מידה mmol, התוספת מעל 2-3 דקות הוא משביע רצון.
    2. מערבבים את תערובת התגובה למשך 15 דקות ב-78 º C.
    3. מחממים את התערובת תגובה ל-55 מעלות ולהשאיר בטמפרטורה זו עבור 2 כדי 3 שעות.
    4. להוסיף מים לתערובת התגובה (חצי כמות דיכלורומתאן בהכנת המינים enolonium).
    5. תמצית שלוש פעמים עם דיכלורומתאן. בדרך כלל, להשתמש 2 - 3 פעמים שעוצמת התגובה כל החילוץ ב 0.5-2 mmol בקנה מידה קטן.
    6. לשטוף את הרבדים אורגני בשילוב פעמיים עם מי מלח. בדרך כלל, השתמש באותו אמצעי אחסון של מי מלח ככל שעוצמת התגובה משולב.
    7. יבש תמציות עם נתרן גופרתי נטול מים למשך 30 דקות.
    8. לסנן את נתרן גופרתי.
    9. להסיר את הממס על המאדה לחץ מופחת וכן ב 40 מעלות צלזיוס.
    10. לטהר את המוצר גולמי על ידי טור כרומטוגרפיה-סיליקה ג'ל באמצעות הקסאן, אתיל אצטט eluents כדי לממן, לאחר הסרת ממיסים, את קטון α-azido המקביל טהור.
  3. התגובה עם azoles
    1. הפיתרון מוכן המינים enolonium ב-78 מעלות צלזיוס, להוסיף azole (4-5 equiv., 1 מול/ליטר) מומס 5 מיליליטר דיכלורומתאן בצורה dropwise. ב 0.5-2 מידה mmol, התוספת מעל 5 דקות הוא משביע רצון.
      הערה: במקרה של azoles מסיסות כגון tetrazoles, יש להשתמש acetonitrile-ריכוז של 0.5 מול/ליטר במקום דיכלורומתאן. להוסיף פתרון זה בקצב כך הטמפרטורה נשארת מתחת-55 מעלות צלזיוס.
    2. מערבבים את תערובת התגובה למשך 15 דקות ב-78 º C.
    3. מחממים את התערובת תגובה ל-55 מעלות ולהשאיר בטמפרטורה זו עבור 4 עד 8 שעות.
    4. להוסיף מים לתערובת התגובה (חצי כמות ממיסים אורגניים המשמשים את הכנת המין enolonium).
    5. תמצית שלוש פעמים עם דיכלורומתאן. בדרך כלל, להשתמש 2 - 3 פעמים שעוצמת התגובה כל החילוץ ב 0.5-2 mmol בקנה מידה קטן.
    6. לשטוף את הרבדים אורגני בשילוב פעמיים עם מי מלח. בדרך כלל, השתמש באותו אמצעי אחסון של מי מלח ככל שעוצמת התגובה משולב.
    7. יבש תמציות עם נתרן גופרתי נטול מים למשך 30 דקות.
    8. לסנן את נתרן גופרתי.
    9. להסיר את הממס על המאדה לחץ מופחת וכן ב 40 מעלות צלזיוס.
    10. לטהר את המוצר גולמי על ידי טור כרומטוגרפיה-סיליקה ג'ל באמצעות הקסאן, אתיל אצטט eluents כדי לממן, לאחר הסרת ממיסים, קטון α-azole התואם את טהור.
  4. Allylation, crotylation, cinnamylation ו- prenylation באמצעות חשמל allyl-סיליקון
    1. להוסיף allyl מסודר,-, crotyl, cinnamyl, או prenyl-trimethylsilane (2 equiv.) לאט ב-78 º C. להוסיף פתרון זה בקצב כך הטמפרטורה נשארת מתחת-55 מעלות צלזיוס. ב 0.5-2 מידה mmol, התוספת מעל 2-3 דקות הוא משביע רצון.
    2. מערבבים את תערובת התגובה 10 דקות ב-78 º C.
    3. לאפשר את תערובת התגובה לחמם לאט לטמפרטורת החדר על-ידי הסרת האמבט קירור. להשאיר את התגובה בטמפרטורת החדר במשך 20 דקות.
    4. להוסיף מים לתערובת התגובה (חצי כמות דיכלורומתאן בהכנת המינים enolonium).
    5. תמצית שלוש פעמים עם דיכלורומתאן. בדרך כלל, להשתמש 2 - 3 פעמים שעוצמת התגובה כל החילוץ ב 0.5-2 mmol בקנה מידה קטן.
    6. לשטוף את הרבדים אורגני בשילוב פעמיים עם מי מלח. בדרך כלל, השתמש באותו אמצעי אחסון של מי מלח ככל שעוצמת התגובה משולב.
    7. יבש תמציות עם נתרן גופרתי נטול מים למשך 30 דקות.
    8. לסנן את נתרן גופרתי.
    9. להסיר את הממס על המאדה לחץ מופחת וכן ב 40 מעלות צלזיוס.
    10. לטהר את המוצר גולמי על ידי טור כרומטוגרפיה-סיליקה ג'ל באמצעות הקסאן, אתיל אצטט eluents כדי לממן, לאחר הסרת ממיסים, המוצר α-allyl המקביל טהור.
  5. Arylation
    הערה: arylation, לשימוש 3 המקבילים של BF3אמון הוא מילת המפתח2 במהלך ההכנות של המין enolonium על מנת להימנע tosylation של המין enolonium כמו תגובת לוואי הגדולות. באופן כללי, נדרש רק 1.6 המקבילה המצע ארומטי. עם זאת, אם המצע ארומטי pyrane, thiophene או פירול, התוצאות הטובות ביותר מושגות באמצעות 5 מקבילות המצע ארומטי.
    1. הפיתרון של enolonium מוכן להוסיף מינים פתרון של המצע ארומטי דיכלורומתאן יבש (1.6 equiv., 0.5 מול/ליטר) באופן dropwise. להוסיף פתרון זה בקצב כך הטמפרטורה נשארת מתחת-55 מעלות צלזיוס. ב 0.5-2 מידה mmol, התוספת מעל 5-10 דקות הוא משביע רצון.
    2. עם השלמת התוספת של המצע ארומטי, מעלה את הטמפרטורה של התערובת ל-55 מעלות ולהשאיר את התערובת בטמפרטורה זו במשך 20 דקות.
    3. להוסיף מים לתערובת התגובה (חצי כמות דיכלורומתאן בהכנת המינים enolonium).
    4. תמצית שלוש פעמים עם דיכלורומתאן. בדרך כלל, להשתמש 2 - 3 פעמים שעוצמת התגובה כל החילוץ ב 0.5-2 mmol בקנה מידה קטן.
    5. לשטוף את הרבדים אורגני בשילוב פעמיים עם מי מלח. בדרך כלל, השתמש באותו אמצעי אחסון של מי מלח ככל שעוצמת התגובה משולב.
    6. יבש תמציות עם נתרן גופרתי נטול מים למשך 30 דקות.
    7. לסנן את נתרן גופרתי.
    8. להסיר את הממס על המאדה לחץ מופחת וכן ב 40 מעלות צלזיוס.
    9. לטהר את המוצר גולמי על ידי טור כרומטוגרפיה-סיליקה ג'ל באמצעות הקסאן, אתיל אצטט eluents כדי לממן, לאחר הסרת ממיסים, את קטון α-arylated המקביל טהור.

Subscription Required. Please recommend JoVE to your librarian.

Representative Results

נציג תוצאות, הושג בעקבות הפרוטוקול, ניתנות באיור 1 ודן במקטע דיון. ראוי לציין, מגוון גדול מאוד של קטונים שונים עשויים לשמש בהצלחה התגובה לתת את המוצרים בתשואות טובות, ניתן לראות את azidation11. היקף התגובה שהצגת azoles α-מיקום של קטונים כוללת את רוב חנקן מונו-מחזורית, bicyclic משותף המכיל heterocycles. הטווח של ההליך allylation כולל allyl-, crotyl - וגם prenyl-trimethylsilane6. רק cinnamylation דורש תנאים שונים במקצת. השימוש ושווי 3 של BF3, בדומה לתנאים הדרושים עבור C-arylation, נותן תוצאות אופטימליות במקרה זה. ההליך C-arylation פועלת הן indoles והן נגזרות בנזן אלקטרון-עשיר. Thiophene, furane ו- pyrroles הם גם מצעים טובים, אבל המוצרים שהאפליקציות מבודדות התשואות נמוך במקצת9. בדקנו את ההליך בבסולם של 0.5 mmol ל mmol 2 של trimethylsilyl enolate עם אין וריאציה משמעותית בתנובה, כל עוד הוקדשה כדי בצע את ההליך במדויק. הגודל הזה עמודה כרומטוגרפיה מתבצעת על עמודת זכוכית בקוטר 2 ס מ באמצעות תקן סיליקה ג'ל 60 ממקורות מסחריים שונים בגובה (אורך) של 15 ס מ. הממס הצביע עבור TLC גם הוא הממס המשמש כרומטוגרפיה.

דוגמאות:

לעתים יותר תכופות (סינתזה של 2-chloro-1-phenylethan-1-one).
הכלרה של 1-phenyl-1-trimethylsiloxyethylene (239 מ"ג, 1.24 mmol) לפי הפרוטוקול המתואר המוענקת 2-chloroacetophenone12 (מ ג 146, 76%) כמו מוצק השקופה. אפיון הנתונים עבור המתחם היו כדלקמן: Rf = 0.4 (1:9 v/v EtOAc/הקסאן); 1 H NMR (400 מגה-הרץ, CDCl3) אלפא 7.97 (d, J = 7.2 הרץ, 2 H), 7.61 (t, J = 7.2 הרץ, 1 H), 7.51 (t, J = 7.2 הרץ, 2 H), 4.72 (s, 2 H); 13 אלפא NMR (101 מגה-הרץ, CDCl3) ג 191.2, 134.3, 134.1, 129.0, 128.6, 46.2.

Azidation (סינתזה של 2-Azido-1-(4-fluorophenyl)ethan-1-one).
Azidation של 1-(4-fluorophenyl) ויניל) אוקסי) trimethylsilane (150 מ ג, 0.71 mmol) בוצע על פי הפרוטוקול עבור azidation לתת את המוצר13 (מ ג 98, 77%) כמו מוצק לבן. אפיון הנתונים עבור המתחם היו כדלקמן: Rf = 0.5 (1:20 v/v EtOAc/הקסאן); 1 H NMR (400 מגה-הרץ, CDCl3) אלפא 8.01-7.88 (ז, 2 H), 7.23-7.12 (ז, 2 H), 4.53 (s, 2 H); 13 C NMR (101 מגה-הרץ, CDCl3) אלפא 192.9, 167.5 (d, J = 256.7 הרץ), 132.1 (d, J = 3.1 הרץ), 131.95 (d, J = 9.5 הרץ), 129.7 (d, J = 106.6 הרץ), 117.5 (d, J = 22.1 הרץ), 56.0.

תוספת של azoles (סינתזה של 1-Phenyl-2-(1H-tetrazol-1-yl)ethan-1-one).
חיבור ((1-phenylvinyl) אוקסי) silane (300 מ ג, 1.56 mmol) היה בשילוב עם 1 H-tetrazole (4.9 equiv., מל ' 17, 0.45 מטר, 7.65 mmol) כמתואר עבור תוספת של tetrazoles לתת את המוצר (מ ג 229, 78%) כמו מוצק לבן. אפיון הנתונים עבור המתחם היו כדלקמן: Rf = 0.3 (1:1 v/v EtOAc/הקסאן); mp 122-124 מעלות צלזיוס; FT-IR: Ѵmax 3141 2936, 2869, 2115, 1695, 1596, 1449, 1351, 1228, 1173 ס מ-1; 1 NMR H (400 מגה-הרץ, CDCl3): אלפא 8.86 (s. 1 H), 7.99 (dd, J = 8.5, 1.2 הרץ, 2 H), 7.70 (tt, J = 7.5, הרץ 2.9, 1 H), 7.56 (t, J = 7.8 הרץ, 2 H), 5.98 (s, 2 H); 13 NMR C (101 מגה-הרץ, CDCl3): אלפא 189.0, 144.2, 135.2, 133.5, 129.5, 128.3, 53.5; HRMS (ESI +): calcd m/z עבור9N9H C4O 189.0776 [M + H]+; למצוא 189.0745.

Allylation (סינתזה של 3,3-dimethyl-1-phenylpent-4-en-1-one).
Prenylation של 1-phenyl-1-trimethylsiloxyethylene (99 מ ג, 0.517 mmol) בוצע לפי הפרוטוקול לממן את המוצר14 (73 mg, 75% תשואה) כשמן השקופה. אפיון הנתונים עבור המתחם היו כדלקמן: Rf = 0.3 (1:20 v/v EtOAc/הקסאן); 1 NMR H (400 מגה-הרץ, CDCl3) 7.84 (d, J = 7.2, 2 H), 7.45 (t, J = 7.3, 1 H), 7.36 (t, J = 7.6, 2 H), 5.94-5.84 (m, J = 17.4, 10.7, 1 H), 4.92-4.81 (m, J = 14.1, 11.6, 0.8, 2 H), 2.89 (s, 2 H), 1.10 (s, 6-אייץ '); 13 C NMR (101 מגה-הרץ, CDCl3) 13C NMR (101 מגה-הרץ, CDCl3) אלפא 199.48, 147.43, 138.37, 132.76, 128.47, 128.25, 110.57, 49.17, 36.73, 27.30.

Arylation (סינתזה של 4-Methoxyphenyl)-2-(2-methyl-1H-indol-3-yl)propan-1-one)
הסינתזה נישא בחוץ כמתואר עבור arylation של 1-(4-methoxyphenyl)prop-1-en-1-yl)oxy)trimethylsilane (200 מ ג, 0.846 mmol) באמצעות 2-מתיל-1H-אינדול (1.5 שוות ערך) כדי לתת את המוצר (205 מ"ג, 83%) כמו מוצק השקופה. אפיון הנתונים עבור המתחם היו כדלקמן: Rf: 0.2 (1:5 v/v, אתר EtOAc/פט); IR (ס מ-1): 3377 2967, 1739, 1595, 1458, 1362, 1208, 837; 1 H NMR: (400 מגה-הרץ, CDCl3) אלפא 7.91 (dt, J = 9.1, 2.8 הרץ, 2 H), 7.80 (br. ס, 1 H), 7.64 (ז, ח 1), 7.20 (ז, ח 1) 7.09 (dt, J = 9.1, 4.1 הרץ, 2 H), 6.74 (dt, J = 9.1, 2.8 הרץ, 2 H), 4.76 (q, J = 6.9 הרץ, 1 H), 3.73 (s 3 H), 2.33 (s, 3 H), 1.54 (d, J = 6.9 הרץ, 3 H). 13 C NMR: (101 מגה-הרץ, CDCl3) אלפא 199.3, 162.9, 135.1, 131.0, 130.5, 129.7, 127.3, 121.1, 119.6, 118.1, 111.6, 111.4, 110.3, 55.2, 38.7, 16.9, 12.0; HRMS (ESI +): calcd m/z C19H202 294.1494 [M + H] +; למצוא 294.1490.

Figure 1
איור 1: נציג תוצאות מציג את התשואות השגה שימוש הכלרה, azidation, amination עם azoles, allylation arylation פרוטוקולים. אנא לחץ כאן כדי להציג גירסה גדולה יותר של הדמות הזאת.

Subscription Required. Please recommend JoVE to your librarian.

Discussion

הכנת enolonium מינים מ TMS-enolates מוצלחת תלויה במספר גורמים. התגובה בצד הגדולות בשלב ההכנה היא המושבים ההומו של חומר המוצא על ידי תגובה של מולקולה של מינים enolonium בנוי עם מולקולה של TMS-enolate. לכן, הדרישה של התנאים התגובה היא להימנע dimerization זו על-ידי הבטחת מהיר התגובה מהתרכובת יוד hypervalent מופעל חומצת לואיס עם TMS-enolate נוסף ביחס הקצב של dimerization. זו מושגת בפרוטוקול על ידי הפעלת solubilizing הכימית Koser באמצעות stoichiometric BF3. ריאגנטים יוד hypervalent רבים, כולל הכימית Koser יש המסיסות המסכן רגיל ממיסים אורגניים. תפקיד ניכר בורון ולכן הוא כפול. קודם כל, היא מגבירה את תגובתיות של הכימית Koser על ידי הגדלת היכולת קבוצה עוזבת באחד ליגנדים שלה, ככל הנראה הקבוצה tosyl. פעולה זו מבטיחה מהיר התגובה עם TMS-enolether. שנית, הכימית Koser מופעל הוא מסיס מאוד במיוחד ביחס בתהליכי הכימית Koser. זה חיוני כדי לבדוק כי כל של ריאגנטים יש מומס לפני הוספת TMS-enolether. כדי להבטיח תגובה מוצלחת, עודף קטן של ריאגנט נדרש. פרוטוקול ציין משתמש 1.5 ושווי כל של ריאגנט של Koser ושל בורון ניכר. כמות זו עדיפה למשתמשים בפעם הראשונה. עם זאת, התגובה עלולה להתבצע באותה מידה בהצלחה במקבילות מעט ככל 1.2 של חומצת לואיס, יוד hypervalent. אנחנו בדרך כלל ביצע הפרוטוקולים שתואר ב- 0.5 עד 2 mmol מאזני של trimethylsilyl enolate עם אין וריאציה משמעותית בתנובה, כל עוד הוקדשה כדי בצע את ההליך במדויק.

פרמטר חשוב נוסף הוא התוספת איטי של TMS-enolether התגובה על מנת להבטיח הן ריכוז נמוך של TMS-enolether גם כן כדי להמנע התחממות מקומית של תערובת התגובה. את המשקל ראוה, תוספת מעל 2-10 דקות הוא בדרך כלל מספקות; חמש דקות תוספת זמן משמש את המשקל mmol 1. עם זאת, אם הומו-מצמד של enolate קטון הוא ציין, זה סביר נובעת תוספת מהירה מדי של TMS-enolether ריאגנט Koser מופעל, עוד תוספת פעמים אמור לשמש. לתגובה בקנה מידה גדול, עדיף להשתמש פתרון טרום מקורר של TMS-enolether. עבור β-keto אסטרים, אין צורך להשתמש של TMS-enolether, זה לא הכרחי כדי הזהירות מכל התוספת זמן וטמפרטורה כמו המינים enolonium הללו לא הומו הזוג. בנוסף, התגובה של אסתר β-keto איטיים בהרבה, ולכן לא ניתנת לביצוע בטמפרטורת החדר. ליתיום enolates של אסתר β-keto עשוי לשמש כדי להגביר את קצב התגובה. TMS-enolether של אצטון אינה מצע טוב בתור הומו-מצמד עבור תרכובת בוויטנברג באין מפריע זו היא מהירה מאוד.

הפרוטוקול הוא מוצלח עבור מגוון רחב של קטונים aryl שהוחלפו-אלקיל עם אלקטרון פורש, אלקטרון תרומת substituents כאחד. התגובה גם עובד קטונים dialkyl. ראוי לציין, enolates המכיל מצומדת קשרים כפולים הם סובסטרטים מוצלחת של התגובה. עם זאת, α, קטונים α-disubstituted לעיתים קרובות להיכשל בשלב שלאחר מכן תוספת נוקלאופילי אם נוקלאופיל מתעכבת sterically עקב תגובה מתחרה על ידי אניון tosyl יחסית בוויטנברג באין מפריע. Α-Tosyloxy קטונים שנצפו כמו תוצרי לוואי משנית בתגובות רבות.

הפתרון מוכן המינים enolonium יציב במשך לפחות 30 דקות ב−78 מעלות צלזיוס. בשלב השני של הפרוטוקול נוסף נוקלאופיל תגובתי. מגוון רחב של נוקלאופילים עם תואמים המין enolonium כולל נוקלאופילים עם זה אומר שהיית מגיב עם הכימית Koser או החומצה לואיס ריאגנט Koser. לכן, שני נוקלאופילים עם מסורתיים כמו אניון כלוריד או אזיד עשוי לשמש ככל מצעים בקלות oxidizable. ראוי לציין, allyl-חשמל סיליקון יפעלו בהצלחה התגובה. תכונה יוצאת דופן השני של התגובה עם allyl שהוחלפו-חשמל סיליקון הוא רגיוסלקטיביות להשלים עם היווצרות הקשר במיקום מסוף של silane allyl. לפיכך, בעת prenyl silane, כמו פרוטוקול המתואר, נוצרות מרכזי רבעוני. מצעים ארומטי, heteroaromatic עשוי גם לשמש. למרבה הפלא, heteroaromatics המכילים חנקן עם חנקן אחד או יותר ועם לא substituents על החנקן להגיב-חנקן. לעומת זאת, indoles, pyrroles להגיב באופן בלעדי-פחמן. המיקום של התקפה הוא כפי שחזיתי מאת תגובתיות של אלה מצעים בשנת פרידל מלאכות להקליד תגובות. תגובות אלו מהווים את התגובה functionalization C-H, ולייתר את סובסטרטים ארומטיים הלוגניים כמו קלאסית מתכות מעבר מזורז צימוד ריאקציות. הטווח מוגבל אלקטרון עתירי תרכובות ארומטיות: indoles, pyrroles, furans, thiophene ו- benzenes עשיר אלקטרון. זה בולט כי אלקטרון עתירי תרכובות ארומטיות נוטים לעבור חמצון על ידי יוד hypervalent, המוביל אל ההומו-מצמד, ותגובות אחרות, אבל לא על ידי מינים enolonium. ברוב המקרים, דרוש רק 1.6 המקבילה המצע כך חומרי יקרה יותר וניתן להשתמש בו התגובה. המצע ארומטי עודף עשוי להיות מבודדים. רק במקרה של unsubstituted pyrroles, thiophenes, furanes הוא השימוש ושווי 5 מומלץ.

לפיכך, פרוטוקול זה דיווחו כאן מאפשר שימוש הן נוקלאופילים עם המסורתי, אינרטי, כמו גם נוקלאופילים עם לא תואם עם התגובה מסורתי פרוטוקולים. רשימת נוקלאופילים עם מתאים בהחלט נמשיך להרחיב בעתיד.

Subscription Required. Please recommend JoVE to your librarian.

Disclosures

אין לנו לחשוף.

Acknowledgments

מענק סטארט-אפ מן אוניברסיטת אריאל בקשה בודדים מחקר למענק (1914/15) כדי AMS בתודה הודה.

Materials

Name Company Catalog Number Comments
Chlorotrimethylsilane, 98+% Alfa Aesar A13651 TMS-Cl
Boron trifluoride diethyl etherate, 98+% Alfa Aesar A15275 BF3*Et2O
2-Methylindole, 98+% Alfa Aesar A10764 2-Me-indole
Hydroxy(tosyloxy) iodobenzene, 97% Alfa Aesar L15701 Koser's reagent
Acetophenone, >98% Merck 800028
n-Butyllithium solution 1.6M in hexanes Aldrich 186171 nBuLi
BIS(ISOPROPYL)AMINE Apollo OR1090 DIPA
Trimethylsilyl azide, 94% Alfa Aesar L00173 TMS-N3

DOWNLOAD MATERIALS LIST

References

  1. Mizar, P., Wirth, T. Flexible stereoselective functionalizations of ketones through umpolung with hypervalent iodine reagents. Angewandte Chemie International Edition. 53 (23), 5993-5997 (2014).
  2. Yoshimura, A., Zhdankin, V. V. Advances in synthetic applications of hypervalent iodine compounds. Chemical Reviews. 116 (5), 3328-3435 (2016).
  3. Zhdankin, V. V. Hypervalent Iodine Chemistry: Preparation, Structure, and Synthetic Applications of Polyvalent Iodine Compounds. , Wiley. (2013).
  4. Wirth, T. Topics in Current Chemistry. 373, Springer International Publishing. (2016).
  5. Merritt, E. A., Olofsson, B. α-functionalization of carbonyl compounds using hypervalent iodine reagents. Synthesis. 4 (4), 517-538 (2011).
  6. Arava, S., et al. Enolonium Species-Umpoled Enolates. Angewandte Chemie International Edition. 56 (10), 2599-2603 (2017).
  7. Parida, K. N., Maksymenko, S., Pathe, G. K., Szpilman, A. M. Cross-Coupling of Dissimilar Ketone Enolates via Enolonium Species to afford Nonsymmetrical 1,4-Diketones. Beilstein Journal of Organic Chemistry. 14, 992-997 (2018).
  8. Zhdankin, V. V., et al. Carbon-carbon bond formation in reactions of PhIO·HBF4-silyl enol ether adduct with alkenes or silyl enol ethers. Journal of Organic Chemistry. 54 (11), 2605-2608 (1989).
  9. Maksymenko, S., et al. Transition-metal-free intermolecular α-arylation of ketones via enolonium species. Organic Letters. 19 (23), 6312-6315 (2017).
  10. Vita, M. V., Waser, J. Azidation of β-keto esters and silyl enol ethers with a benziodoxole reagent. Organic Letters. 15 (13), 3246-3249 (2013).
  11. More, A., et al. α-N-Heteroarylation and α-azidation of ketones via enolonium species. Journal of Organic Chemistry. 83, 2442-2447 (2018).
  12. Xie, L., et al. Gold-catalyzed hydration of haloalkynes to α-halomethyl ketones. Journal of Organic Chemistry. 78 (18), 9190-9195 (2013).
  13. Patonay, T., Juhász-Tóth, É, Bényei, A. Base-induced coupling of α-azido ketones with aldehydes − An easy and efficient route to trifunctionalized synthons 2-azido-3-hydroxy ketones, 2-acylaziridines, and 2-acylspiroaziridines. European Journal of Organic Chemistry. 2002 (2), 285-295 (2002).
  14. Li, C., Breit, B. Rhodium-catalyzed chemo- and regioselective decarboxylative addition of β-ketoacids to allenes: Efficient construction of tertiary and quaternary carbon Centers. Journal of the American Chemical Society. 136 (3), 862-865 (2014).

Tags

כימיה גיליון 138 Umpolung enolates קטון מינים enolonium arylation allylation amination
פרוטוקול דו-שלבי עבור Umpolung Functionalization של קטונים ויה Enolonium מינים
Play Video
PDF DOI DOWNLOAD MATERIALS LIST

Cite this Article

Arava, S., Maksymenko, S., Parida,… More

Arava, S., Maksymenko, S., Parida, K. N., Pathe, G. K., More, A. M., Lipisa, Y. B., Szpilman, A. M. A Two-Step Protocol for Umpolung Functionalization of Ketones Via Enolonium Species. J. Vis. Exp. (138), e57916, doi:10.3791/57916 (2018).

Less
Copy Citation Download Citation Reprints and Permissions
View Video

Get cutting-edge science videos from JoVE sent straight to your inbox every month.

Waiting X
Simple Hit Counter