Waiting
Login processing...

Trial ends in Request Full Access Tell Your Colleague About Jove
JoVE Journal Chemistry
Click here for the English version

Chemistry

Een tweestaps Protocol voor Umpolung Functionalization van ketonen Via Enolonium soorten

Published: August 16, 2018 doi: 10.3791/57916
Automatic Translation
1, 1, 1, 1, 1, 1, 1
1Department of Chemical Sciences, Ariel University

Summary

Een twee stap één-pot-protocol voor de umpolung van keton enolaten enolonium soorten en toevoeging van een nucleofiel naar de α-positie wordt beschreven. Nucleofiel omvatten chloride, azide azoles, allyl-silanes en aromatische verbindingen.

Abstract

Α-Functionalization van ketonen via umpolung van enolaten door hypervalent iodine reagentia is een belangrijk concept in de synthetische organische chemie. Onlangs hebben we een strategie in twee stappen voor keton enolate umpolung die de ontwikkeling van methoden voor chlorering, azidation en aminering met behulp van azoles heeft ingeschakeld. Daarnaast hebben we C-C vorming van bond-arylation en allylation reacties. De kern van deze methoden is de voorbereiding van de tussentijdse en zeer reactieve enolonium soorten vóór toevoeging van een reactieve nucleofiel. Deze strategie is dus denken aan de voorbereiding en het gebruik van metalen enolaten in klassieke synthetische chemie. Deze strategie maakt het gebruik van nucleofielen die anders onverenigbaar met de sterk oxiderende hypervalent iodine reagentia zijn zou. In deze paper presenteren we een gedetailleerd protocol voor chlorering, azidation, N-heteroarylation, arylation en allylation. De producten omvatten motieven overwegend in de medicinaal actieve producten. Dit artikel zal anderen enorm helpen bij het gebruik van deze methoden.

Introduction

Enolaten zijn klassieke koolstof nucleofiel in de organische chemie en onder de wijdst gebruikte. Umpolung van enolaten maken elektrofiele enolonium soorten kan waardevolle alternatieve manieren om te produceren van α-matiemaatschappij ketonen, alsmede om nieuwe reacties niet mogelijk via klassieke enolate chemie. Enolonium soorten zijn voorgesteld als tussenproducten in talrijke reacties, in bepaalde reacties waarbij hypervalent iodine reagentia. Deze reacties omvatten α-halogenering en oxygenatie aminering1 evenals andere reacties2,3,4,5.

De scopes van deze reacties werden echter altijd beperkt door de voorbijgaande aard van de reactieve enolonium soorten. Deze vergankelijkheid vereist een nucleofiel aanwezig te zijn in het reactiemengsel tijdens de reactie van de carbonyl-enolaten met het sterk oxiderende hypervalent iodine reagens. Dus, een nucleofiel gevoelig voor oxidatie, zoals het elektron rijke aromatische verbindingen (heterocycles) en alkenen, niet kon worden gebruikt.

In het afgelopen jaar, hebben we deze beperkingen te overwinnen door de ontwikkeling van de voorwaarden waarin de soort enolonium wordt gevormd als een discrete intermediair in één stap, gevolgd door toevoeging van het nucleofiel in een tweede stap. Dit protocol maakt niet alleen het klassieke type van functionalization zoals chloor6, maar ook het gebruik van oxideerbare koolstof nucleofiel, zoals allylsilanes6,8, enolaten1,6, 7, en elektron rijke aromatische verbindingen9, wat resulteert in de vorming van C-C binding. De allylation methode is vatbaar voor de vorming van quaternaire en tertiaire centra. De methode van de arylation keton vormt formele C-H functionalization van de aromatische samengestelde zonder de behoefte aan een leiding groep9. Onlangs hebben we de toevoeging van azoles en aziden10 als goed11gemeld. De gedetailleerde presentatie van het protocol wordt verwacht om te helpen bij de invoering van deze methoden in de gereedschapskist van dag tot dag van de synthetische organisch chemicus.

Subscription Required. Please recommend JoVE to your librarian.

Protocol

1. voorbereiding van de Enolonium soorten

Let op: Vóór de uitvoering van het protocol, Raadpleeg de MSDS voor alle reagentia en de oplosmiddelen.

Opmerking: Alle nieuwe reagentia werden gebruikt als de commerciële bron ontvangen. Als de boor trifluoride etherate is opgeslagen, kunt u het destilleren vóór gebruik.

  1. In een droge ronde bottomed kolf uitgerust met een tussenschot en een magneet voor magnetische roeren, toevoegen van Koser reagens (1.5 equiv.) en spoel de kolf met stikstof of argon.
  2. Het toevoegen van droge dichloormethaan voor het geven van een schorsing van 0.234 mol/L formele concentratie.
  3. Koel de schorsing tot-78 ° C met behulp van droogijs/aceton ligbad of een koude vinger instrument/aceton bad.
  4. Voeg nette BF3OEt2 (1.5 equiv.) langzaam.
  5. Warm de heterogene mengsel tot kamertemperatuur tot de vorming van het gele oplossing. Dit gebeurt meestal binnen 5 min.
  6. Koel de oplossing voor-78 ° C.
  7. Toevoegen aan de afgekoelde oplossing, de trimethylsilyl-enolether (1 equiv., 0,313 mol/L) in droge dichloormethaan dropwise meer dan 2-10 minuten (afhankelijk van de schaal). Na de toevoeging van silyl enol ether voltooid is, is de vorming van de enolonium soorten voltooid.
    Opmerking: De oplossing van enolonium soorten kan worden overgelaten bij-78 ° C gedurende ten minste 30 min met geen verslechtering van de opbrengst. De enolonium soorten is stabiel tijdens deze periode zoals aangegeven door de gerapporteerde NMR studies6.

2. functionalization van de Enolonium soorten

  1. Chlorering met het chloride-anion
    1. Toevoegen aan de bereide oplossing van enolonium soorten, benzyl-dimethyl-decylammonium chloride (2.0 equiv., 1,25 mol/L) in droge dichloormethaan op een verstandige manier van drop. Toevoegen van deze oplossing tegen een tarief dat de temperatuur onder de-55 ° C. blijft Op de 0,5-2 mmol schaal, toevoeging meer dan 5 min is bevredigend.
    2. Laat het reactiemengsel bij-78 ° C gedurende 5 min.
    3. Verwijder het koelbad en laat de reactiemengsel tot kamertemperatuur.
    4. Laat de reactie bij kamertemperatuur gedurende 20 minuten.
    5. Voeg water toe tot het reactiemengsel (de helft van het volume van dichloormethaan gebruikt bij de voorbereiding van de enolonium-soorten).
    6. Uittreksel driemaal met dichloormethaan. 2 - 3 maal het volume van de reactie meestal worden gebruikt in elke extractie op de 0,5-2 mmol kleine schaal.
    7. Was de gecombineerde organische lagen tweemaal met pekel. Meestal gebruiken dezelfde hoeveelheid pekel als het volume van de gecombineerde reactie.
    8. Droog met watervrij natriumsulfaat gedurende 30 minuten.
    9. Filter van de natriumsulfaat (bijvoorbeeld via een Celite stekker).
    10. Verwijder het oplosmiddel op een rotatieverdamper bij verlaagde druk en bij 40 ° C.
    11. Het ruwe product zuiveren door kolom-chromatografie op silica gel met behulp van hexaan en ethylacetaat eluents veroorloven, na verwijdering van de oplosmiddelen, de zuivere overeenkomstige α-azido keton.
      Opmerking: Op een schaal van 0.5 mmol met 2 mmol van trimethylsilyl enolate, verrichten kolom-chromatografie op een glazen kolom met 2 cm diameter met behulp van standaard silica gel 60 op een hoogte (lengte) van 15 cm. Het volume moet worden gevarieerd voor andere schalen.
  2. Azidation met TMS-Azide
    Let op: Organische-aziden in het algemeen zijn explosieve en bij de behandeling en het voorbereiden van de producten moet worden gezorgd. TMS-azide is giftig. Raadpleeg de MSDS voor gebruik.
    1. De bereide oplossing bij-78 ° C soorten enolonium, nette azidotrimethylsilane toevoegen (2.5 equiv.) op een dropwise manier. Toevoegen van deze oplossing in een tempo, zodat de temperatuur onder de-55 ° C. blijft Op de 0,5-2 mmol schaal, toevoeging meer dan 2-3 min is bevredigend.
    2. Roer het reactiemengsel gedurende 15 minuten bij-78 ° C.
    3. Verwarm het reactiemengsel tot-55 ° C en laat aan de kook voor 2 tot 3 h.
    4. Voeg water toe tot het reactiemengsel (de helft van het volume van dichloormethaan gebruikt bij de voorbereiding van de enolonium-soorten).
    5. Uittreksel driemaal met dichloormethaan. 2 - 3 maal het volume van de reactie meestal worden gebruikt in elke extractie op de 0,5-2 mmol kleine schaal.
    6. Was de gecombineerde organische lagen tweemaal met pekel. Meestal gebruiken dezelfde hoeveelheid pekel als het volume van de gecombineerde reactie.
    7. Droog de extracten met watervrij natriumsulfaat gedurende 30 minuten.
    8. Filter van de natriumsulfaat.
    9. Verwijder het oplosmiddel op een rotatieverdamper bij verlaagde druk en bij 40 ° C.
    10. Het ruwe product zuiveren door kolom-chromatografie op silica gel met behulp van hexaan en ethylacetaat eluents veroorloven, na verwijdering van de oplosmiddelen, de zuivere overeenkomstige α-azido keton.
  3. Reactie met azoles
    1. De bereide oplossing bij-78 ° C soorten enolonium, toevoegen azole (4 tot en met 5 equiv., 1 mol/L) opgelost in 5 mL dichloormethaan op een dropwise manier. Op de 0,5-2 mmol schaal, toevoeging meer dan 5 min is bevredigend.
      Opmerking: In het geval van slecht oplosbare azoles zoals tetrazoles, gebruik van acetonitril op een concentratie van 0,5 mol/L in plaats van dichloormethaan. Toevoegen van deze oplossing in een tempo, zodat de temperatuur onder de-55 ° C. blijft
    2. Roer het reactiemengsel gedurende 15 minuten bij-78 ° C.
    3. Verwarm het reactiemengsel tot-55 ° C en laat bij deze temperatuur gedurende 4 tot 8 uur.
    4. Voeg water toe tot het reactiemengsel (de helft van het volume van de organische oplosmiddelen gebruikt bij de voorbereiding van de enolonium-soorten).
    5. Uittreksel driemaal met dichloormethaan. 2 - 3 maal het volume van de reactie meestal worden gebruikt in elke extractie op de 0,5-2 mmol kleine schaal.
    6. Was de gecombineerde organische lagen tweemaal met pekel. Meestal gebruiken dezelfde hoeveelheid pekel als het volume van de gecombineerde reactie.
    7. Droog de extracten met watervrij natriumsulfaat gedurende 30 minuten.
    8. Filter van de natriumsulfaat.
    9. Verwijder het oplosmiddel op een rotatieverdamper bij verlaagde druk en bij 40 ° C.
    10. Het ruwe product zuiveren door kolom-chromatografie op silica gel met behulp van hexaan en ethylacetaat eluents veroorloven, na verwijdering van de oplosmiddelen, de zuivere overeenkomstige α-azole keton.
  4. Allylation, crotylation, cinnamylation en prenylation met behulp van allyl-silanes
    1. Toevoegen van nette allyl,-, crotyl-, cinnamyl-, of prenyl-trimethylsilaan (2 equiv.) langzaam bij-78 ° C. Toevoegen van deze oplossing in een tempo, zodat de temperatuur onder de-55 ° C. blijft Op een 0,5-2 mmol schaal, toevoeging meer dan 2-3 min is bevredigend.
    2. Roer het reactiemengsel gedurende 10 minuten bij-78 ° C.
    3. Laat het reactiemengsel langzaam opwarmen tot kamertemperatuur door het verwijderen van het koelbad. Laat de reactie bij kamertemperatuur gedurende 20 minuten.
    4. Voeg water toe tot het reactiemengsel (de helft van het volume van dichloormethaan gebruikt bij de voorbereiding van de enolonium-soorten).
    5. Uittreksel driemaal met dichloormethaan. 2 - 3 maal het volume van de reactie meestal worden gebruikt in elke extractie op de 0,5-2 mmol kleine schaal.
    6. Was de gecombineerde organische lagen tweemaal met pekel. Meestal gebruiken dezelfde hoeveelheid pekel als het volume van de gecombineerde reactie.
    7. Droog de extracten met watervrij natriumsulfaat gedurende 30 minuten.
    8. Filter van de natriumsulfaat.
    9. Verwijder het oplosmiddel op een rotatieverdamper bij verlaagde druk en bij 40 ° C.
    10. Het ruwe product zuiveren door kolom-chromatografie op silica gel met behulp van hexaan en ethylacetaat eluents veroorloven, na verwijdering van de oplosmiddelen, de zuivere overeenkomstige α-allyl-product.
  5. Arylation
    Opmerking: Voor de arylation, gebruikt 3 equivalenten van BF3OEt2 tijdens de voorbereiding van de enolonium soort om te voorkomen dat tosylation van de enolonium soort als een grote side-reactie. In het algemeen is slechts 1.6 equivalent van de aromatische substraat nodig. Echter als het aromatische substraat een pyrane, thiofeen, pyrrool is, worden de beste resultaten behaald met behulp van 5 equivalenten van de aromatische substraat.
    1. Aan de oplossing van bereid enolonium soorten toevoegen een oplossing van aromatische substraat in droge dichloormethaan (1.6 equiv., 0,5 mol/L) op een dropwise manier. Toevoegen van deze oplossing in een tempo, zodat de temperatuur onder de-55 ° C. blijft Op de 0,5-2 mmol schaal, toevoeging meer dan 5-10 min is bevredigend.
    2. Nadat de toevoeging van de aromatische substraat voltooid is, verhogen de temperatuur van het mengsel tot-55 ° C en laat het mengsel aan de kook gedurende 20 minuten.
    3. Voeg water toe tot het reactiemengsel (de helft van het volume van dichloormethaan gebruikt bij de voorbereiding van de enolonium-soorten).
    4. Uittreksel driemaal met dichloormethaan. 2 - 3 maal het volume van de reactie meestal worden gebruikt in elke extractie op de 0,5-2 mmol kleine schaal.
    5. Was de gecombineerde organische lagen tweemaal met pekel. Meestal gebruiken dezelfde hoeveelheid pekel als het volume van de gecombineerde reactie.
    6. Droog de extracten met watervrij natriumsulfaat gedurende 30 minuten.
    7. Filter van de natriumsulfaat.
    8. Verwijder het oplosmiddel op een rotatieverdamper bij verlaagde druk en bij 40 ° C.
    9. Het ruwe product zuiveren door kolom-chromatografie op silica gel met behulp van hexaan en ethylacetaat eluents veroorloven, na verwijdering van de oplosmiddelen, de zuivere overeenkomstige α-arylated keton.

Subscription Required. Please recommend JoVE to your librarian.

Representative Results

Representatieve resultaten, volgens het protocol, worden gegeven in Figuur 1 en worden besproken in de sectie discussie. Met name, kan een zeer groot scala aan verschillende ketonen worden gebruikt met succes in de reactie te geven van de producten in goede opbrengsten, zoals kan worden gezien voor de azidation11. Het toepassingsgebied van de reactie voor de invoering van azoles in de α-positie van ketonen omvat allermeest naar de gemeenschappelijke mono-cyclische en bicyclische stikstof bevattende heterocycles. Het toepassingsgebied van de procedure allylation omvat zowel allyl-, crotyl- en prenyl-trimethylsilaan-6. Alleen cinnamylation vereist een iets andere voorwaarden. Het gebruik van 3 equivalenten van BF3, ook geeft aan de voorwaarden die nodig zijn voor de C-arylation, optimale resultaten in dit geval. De C-arylation-procedure werkt voor zowel indolen en elektron-rijke benzeen derivaten. Thiofeen, furane en pyrroles zijn ook goede substraten, maar de producten in een iets lagere opbrengst9worden geïsoleerd. We hebben de procedure getest in een schaal van 0.5 mmol tot 2 mmol van trimethylsilyl enolate met geen aanzienlijke variatie in de oogst, zolang zorg werd genomen om de procedure nauwkeurig te volgen. Kolom-chromatografie is op deze schaal uitgevoerd op een glazen kolom met 2 cm diameter met behulp van standaard silica gel 60 uit verschillende commerciële bronnen op een hoogte (lengte) van 15 cm. Het oplosmiddel geïndiceerd voor TLC is ook het oplosmiddel gebruikt voor chromatografie.

Voorbeelden:

Chlorering (synthese van 2-chloro-1-phenylethan-1-one).
De chlorering van 1-fenyl-1-trimethylsiloxyethylene (239 mg, 1.24 mmol) volgens het protocol beschreven geboden 2-chloroacetophenone12 (146 mg, 76%) als een kleurloze solid. De gegevens van de karakterisering van de compound waren als volgt: Rf = 0,4 (1:9 v/v EtOAc/hexaan); 1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.97 (d, J = 7.2 Hz, 2 H), 7.61 (t, J = 7.2 Hz, 1 H), 7.51 (t, J = 7.2 Hz, 2 H), 4.72 (s, 2 H); 13 C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 191.2, 134.3, 134.1, 129.0, 128,6, 46.2.

Azidation (synthese van 2-Azido-1-(4-fluorophenyl)ethan-1-one).
Azidation van 1-(4-fluorophenyl) vinyl) oxy) trimethylsilaan (150 mg, 0.71 mmol) werd uitgevoerd volgens het protocol voor azidation te geven het product13 (98 mg, 77%) als een witte vaste stof. De gegevens van de karakterisering van de compound waren als volgt: Rf = 0,5 (1:20 v/v EtOAc/hexaan); 1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.01-7,88 (m), 2 H, 7.23-7.12 (m), 2 H, 4,53 (s, 2 H); 13 C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 192.9, 167,5 (d, J = 256.7 Hz), 132.1 (d, J = 3.1 Hz), 131.95 (d, J = 9,5 Hz), 129.7 (d, J = 106.6 Hz), 117.5 (d, J = 22.1 Hz), 56.0.

Toevoeging van azoles (Synthese van 1-Phenyl-2-(1H-tetrazol-1-yl)ethan-1-one).
Trimethyl ((1-phenylvinyl) oxy) silane (300 mg, 1,56 mmol) ging gepaard met 1U-tetrazole (4.9 equiv., 17 mL, 0,45 M, 7.65 mmol) zoals beschreven voor toevoeging van tetrazoles om het product (229 mg, 78%) als een witte vaste stof. De gegevens van de karakterisering van de compound waren als volgt: Rf = 0,3 (1:1 v/v EtOAc/hexaan); MP 122-124 ° C; FT-IR: Ѵmax 3141, 2936 2869, 2115, 1695, 1596, 1449, 1351, 1228, 1173 cm-1; 1 H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.86 (s), 1 H, 7.99 (dd, J = 8,5, 1.2 Hz, 2 H), 7.70 (tt, J = 7.5, 2.9 Hz, 1 H), 7.56 (t, J = 7.8 Hz, 2 H), 5.98 (s, 2 H); 13 C-NMR (101 MHz, CDCl3): δ 189.0 144,2, 135.2, 133.5, 129,5, 128,3, 53,5; HRMS (ESI +): m/z calcd voor C9H9N4O 189.0776 [M + H]+; gevonden 189.0745.

Allylation (synthese van 3,3-dimethyl-1-phenylpent-4-en-1-one).
De prenylation van 1-fenyl-1-trimethylsiloxyethylene (99 mg, 0.517 mmol) werd uitgevoerd volgens het protocol veroorloven het product14 (73 mg, 75% rendement) als een kleurloze olie. De gegevens van de karakterisering van de compound waren als volgt: Rf = 0,3 (1:20 v/v EtOAc/hexaan); 1 H NMR (400 MHz, CDCl3) 7,84 (d, J = 7.2, 2 H), 7.45 (t, J = 7.3, 1 H), 7.36 (t, J = 7.6, 2 H), 5,94-5.84 (m, J = 17,4, 10.7, 1 H), 4,92-4.81 (m, J = 14.1, 11,6, 0.8, 2 H), 2.89 (s, 2 H), 1.10 (s, 6 H); 13 C NMR (101 MHz, CDCl3) 13C-NMR (101 MHz, CDCl3) δ 199.48, 147.43, 138.37, 132.76, 128.47, 128.25, 110.57, 49.17, 36.73, 27.30.

Arylation (Synthese van 4-Methoxyphenyl)-2-(2-methyl-1H-indol-3-yl)propan-1-one)
De synthese werd verricht als beschreven voor het arylation van 1-(4-methoxyphenyl)prop-1-en-1-yl)oxy)trimethylsilane (200 mg, 0.846 mmol) met behulp van 2-methyl-1H-indole (1.5 equivalent) te geven van het product (205 mg, 83%) als een kleurloze solid. De gegevens van de karakterisering van de compound waren als volgt: Rf: 0.2 (1:5 v/v, EtOAc/pet. ether); IR (cm-1): 3377 2967, 1739, 1595, 1458, 1362, 1208, 837; 1 H de NMR: (400 MHz, CDCl3) δ 7,91 (dt, J = 9.1, 2.8 Hz, 2 H), 7.80 (br. s., 1 H) 7,64 (m, 1 H), 7,20 (m, 1 H), 7.09 (dt, J = 9.1, 4.1 Hz, 2 H), 6.74 (dt, J = 9.1, 2.8 Hz, 2 H), 4.76 (q, J = 6.9 Hz, 1 H), 3,73 (s 3 H), 2,33 (s, 3 H), 1,54 (d, J = 6.9 Hz, 3 H). 13 C de NMR: (101 MHz, CDCl3) δ 199,3, 162.9, 135.1, 131.0, 130,5, 129,7, 127.3, 121,1, 119.6, 118.1, 111.6, 111.4, 110,3, 55.2, 38,7, 16,9, 12.0; HRMS (ESI +): m/z calcd voor C19H20geen2 294.1494 [M + H] +; gevonden 294.1490.

Figure 1
Figuur 1: representatieve resultaten tonen de opbrengsten haalbaar met behulp van de chlorering, azidation, aminering met azoles, allylation en arylation protocollen. Klik hier voor een grotere versie van dit cijfer.

Subscription Required. Please recommend JoVE to your librarian.

Discussion

De succesvolle voorbereiding van enolonium soorten van TMS-enolaten is afhankelijk van een aantal factoren. De reactie van de grote kant in de voorbereiding stap is de koppeling van de homo van de grondstoffen door reactie van een molecuul gevormd enolonium soorten met een molecule van TMS-enolate. De eis van de voorwaarden van de reactie is dus om te voorkomen dat deze dimerisatie door te zorgen voor de snelle reactie van het Lewis-zuur geactiveerde hypervalent jodium reagens met toegevoegde TMS-enolate ten opzichte van het tempo van de dimerisatie. Dit wordt bereikt in het protocol door activeren en solubilizing het Koser reagens met behulp van de stoichiometrische BF-3. Vele hypervalent iodine reagentia met inbegrip van het reagens Koser hebben vanwege slechte oplosbaarheid in standaard organische oplosmiddelen. De rol van de boortrifluoride is dus dubbel. Eerst en vooral, verhoogt de reactiviteit van het reagens Koser doordat de verlaten vermogen van de groep van een van haar liganden, vermoedelijk de tosyl groep. Dit zorgt voor een snelle reactie met het TMS-enolether. Ten tweede is het geactiveerde Koser reagens nog goed oplosbaar met name ten opzichte van het niet geactiveerde Koser reagens. Het is essentieel om te controleren dat alle van de reagentia hebben opgelost voordat u toevoegt het TMS-enolether. Met het oog op een succesvolle reactie, is een kleine overmaat reagens vereist. Het bekende protocol gebruikt 1.5 equivalenten elke Koser van reagens en van boortrifluoride. Dit bedrag is beter voor beginnende gebruikers. Echter, de reactie kan geschieden eveneens succesvol met zo weinig als 1.2 equivalenten van Lewiszuur en de hypervalent-jodium. We meestal verricht de beschreven protocollen op 0,5 tot 2 mmol van trimethylsilyl enolate met geen aanzienlijke variatie in de oogst schalen, zolang zorg werd genomen om de procedure nauwkeurig te volgen.

Een andere cruciale parameter is de langzame toevoeging van TMS-enolether aan de reactie met het oog op zowel een lage concentratie van TMS-enolether ook wordt voorkomen dat lokale opwarming van de aarde van het reactiemengsel. Op de bekende schaal is toevoeging meer dan 2-10 minuten meestal voldoende; vijf minuten van toevoeging tijd wordt gebruikt op de 1 mmol schaal. Echter, als homo-koppeling van de keton-enolate wordt waargenomen, dit waarschijnlijk vloeit voort uit de te snelle toevoeging van het TMS-enolether naar de geactiveerde Koser reagens en langere toevoeging tijden moeten worden gebruikt. Voor een grootschalige reactie is het beter om een vooraf gekoelde oplossing van TMS-enolether te gebruiken. Het is niet nodig om het gebruik van een TMS-enolether voor β-keto-esters, en het is niet nodig om het even welk van de toevoeging tijd- en temperatuurdisplays om voorzorgsmaatregelen te nemen zoals deze enolonium soorten niet homo paar doen. Daarnaast is de reactie van β-keto ester is veel langzamer en kan daarom worden uitgevoerd bij kamertemperatuur. Lithium enolaten van β-keto ester kan worden gebruikt voor het verhogen van de reactiesnelheid. Het TMS-enolether van aceton is niet een goede substraat als homo-koppeling voor deze ongehinderd compound zeer snel is.

Het protocol is succesvol gebleken voor een breed scala aan gesubstitueerde aryl-alkyl ketonen met intrekking van de elektron, en elektron doneren substituenten gelijk. De reactie werkt ook voor dialkyl ketonen. Met name zijn enolaten geconjugeerd dubbele bindingen met succesvolle substraten in de reactie. Echter α, α-digesubstituteerde ketonen vaak mislukt in de daaropvolgende nucleofiele additie stap als het nucleofiel is sterically als gevolg van concurrerende reactie belemmerd door het relatief onbelemmerde tosyl-anion. Α-Tosyloxy ketonen worden waargenomen als kleine bijproducten in veel reacties.

De bereide oplossing van enolonium soorten is stabiel gedurende ten minste 30 minuten bij −78 ° C. In de tweede stap van het protocol wordt een reactieve nucleofiel toegevoegd. Een breed scala van nucleofielen zijn compatibel met de enolonium soorten, met inbegrip van nucleofielen die zou hebben gereageerd met het Koser reagens of het Lewis-zuur Koser reagens. Zo kunnen zowel traditionele nucleofiel als chloride of azide anion als gemakkelijk oxideerbare substraten kunnen worden gebruikt. Allyl-silanes werken met name succesvol in de reactie. Een tweede opvallend kenmerk van de reactie met gesubstitueerde allyl-silanes is de volledige regioselectiviteit met bond vorming op de RD Session Host positie van de allyl silane. Dus, wanneer prenyl silane wordt gebruikt, zoals in het protocol beschreven quaternaire centra worden gevormd. Aromatische en heteroaromatic substraten kunnen ook worden gebruikt. Opmerkelijk is reageren stikstof bevatten heteroaromatics met meer dan één stikstof en geen substituenten op de stikstof op stikstof. In tegenstelling, reageren indolen en pyrroles uitsluitend op koolstof. De positie van de aanval is Typ zoals voorspeld door de reactiviteit van deze substraten in de Friedel-Crafts reacties. Deze reacties vormen de C-H functionalization reactie en gehalogeneerde aromatische substraten zoals in klassieke overgangsmetalen gekatalyseerde koppeling reacties overbodig. Het toepassingsgebied is beperkt tot elektron-rijke aromatische verbindingen: indolen, pyrroles, furanen, thiofeen en elektron rijke benzenen. Het is opmerkelijk dat elektron-rijke aromatische verbindingen neiging om ondergaan om oxidatie door de hypervalent jodium, wat leidt tot homo-koppeling, en andere reacties, maar niet door enolonium soorten. In de meeste gevallen is slechts 1.6 equivalent van het substraat nodig zodat meer kostbare materialen mogen worden gebruikt in de reactie. Het overtollige aromatische substraat kan worden geïsoleerd. Alleen in het geval van unsubstituted pyrroles is thiofenen en furanen het gebruik van 5 equivalenten aanbevolen.

Dus, dit protocol gemeld hier staat het gebruik van zowel traditionele, inerte nucleofiel als nucleofiel onverenigbaar met traditionele reactie protocollen. De lijst met geschikte nucleofiel zal zeker blijven uitbreiden in de toekomst.

Subscription Required. Please recommend JoVE to your librarian.

Disclosures

Wij hebben niets te onthullen.

Acknowledgments

Een start-up subsidie van Ariel University en een individuele onderzoeksbeurs van ISF (1914/15) naar AMS dankbaar wordt erkend.

Materials

Name Company Catalog Number Comments
Chlorotrimethylsilane, 98+% Alfa Aesar A13651 TMS-Cl
Boron trifluoride diethyl etherate, 98+% Alfa Aesar A15275 BF3*Et2O
2-Methylindole, 98+% Alfa Aesar A10764 2-Me-indole
Hydroxy(tosyloxy) iodobenzene, 97% Alfa Aesar L15701 Koser's reagent
Acetophenone, >98% Merck 800028
n-Butyllithium solution 1.6M in hexanes Aldrich 186171 nBuLi
BIS(ISOPROPYL)AMINE Apollo OR1090 DIPA
Trimethylsilyl azide, 94% Alfa Aesar L00173 TMS-N3

DOWNLOAD MATERIALS LIST

References

  1. Mizar, P., Wirth, T. Flexible stereoselective functionalizations of ketones through umpolung with hypervalent iodine reagents. Angewandte Chemie International Edition. 53 (23), 5993-5997 (2014).
  2. Yoshimura, A., Zhdankin, V. V. Advances in synthetic applications of hypervalent iodine compounds. Chemical Reviews. 116 (5), 3328-3435 (2016).
  3. Zhdankin, V. V. Hypervalent Iodine Chemistry: Preparation, Structure, and Synthetic Applications of Polyvalent Iodine Compounds. , Wiley. (2013).
  4. Wirth, T. Topics in Current Chemistry. 373, Springer International Publishing. (2016).
  5. Merritt, E. A., Olofsson, B. α-functionalization of carbonyl compounds using hypervalent iodine reagents. Synthesis. 4 (4), 517-538 (2011).
  6. Arava, S., et al. Enolonium Species-Umpoled Enolates. Angewandte Chemie International Edition. 56 (10), 2599-2603 (2017).
  7. Parida, K. N., Maksymenko, S., Pathe, G. K., Szpilman, A. M. Cross-Coupling of Dissimilar Ketone Enolates via Enolonium Species to afford Nonsymmetrical 1,4-Diketones. Beilstein Journal of Organic Chemistry. 14, 992-997 (2018).
  8. Zhdankin, V. V., et al. Carbon-carbon bond formation in reactions of PhIO·HBF4-silyl enol ether adduct with alkenes or silyl enol ethers. Journal of Organic Chemistry. 54 (11), 2605-2608 (1989).
  9. Maksymenko, S., et al. Transition-metal-free intermolecular α-arylation of ketones via enolonium species. Organic Letters. 19 (23), 6312-6315 (2017).
  10. Vita, M. V., Waser, J. Azidation of β-keto esters and silyl enol ethers with a benziodoxole reagent. Organic Letters. 15 (13), 3246-3249 (2013).
  11. More, A., et al. α-N-Heteroarylation and α-azidation of ketones via enolonium species. Journal of Organic Chemistry. 83, 2442-2447 (2018).
  12. Xie, L., et al. Gold-catalyzed hydration of haloalkynes to α-halomethyl ketones. Journal of Organic Chemistry. 78 (18), 9190-9195 (2013).
  13. Patonay, T., Juhász-Tóth, É, Bényei, A. Base-induced coupling of α-azido ketones with aldehydes − An easy and efficient route to trifunctionalized synthons 2-azido-3-hydroxy ketones, 2-acylaziridines, and 2-acylspiroaziridines. European Journal of Organic Chemistry. 2002 (2), 285-295 (2002).
  14. Li, C., Breit, B. Rhodium-catalyzed chemo- and regioselective decarboxylative addition of β-ketoacids to allenes: Efficient construction of tertiary and quaternary carbon Centers. Journal of the American Chemical Society. 136 (3), 862-865 (2014).

Tags

Chemie kwestie 138 Umpolung keton enolaten enolonium-soorten arylation allylation aminering
Een tweestaps Protocol voor Umpolung Functionalization van ketonen Via Enolonium soorten
Play Video
PDF DOI DOWNLOAD MATERIALS LIST

Cite this Article

Arava, S., Maksymenko, S., Parida,… More

Arava, S., Maksymenko, S., Parida, K. N., Pathe, G. K., More, A. M., Lipisa, Y. B., Szpilman, A. M. A Two-Step Protocol for Umpolung Functionalization of Ketones Via Enolonium Species. J. Vis. Exp. (138), e57916, doi:10.3791/57916 (2018).

Less
Copy Citation Download Citation Reprints and Permissions
View Video

Get cutting-edge science videos from JoVE sent straight to your inbox every month.

Waiting X
Simple Hit Counter