Waiting
Login processing...

Trial ends in Request Full Access Tell Your Colleague About Jove
JoVE Journal Chemistry
Click here for the English version

Chemistry

Ein zweistufiges Protokoll für die Umpolung Funktionalisierung von Ketonen über Enolonium Arten

Published: August 16, 2018 doi: 10.3791/57916
Automatic Translation
1, 1, 1, 1, 1, 1, 1
1Department of Chemical Sciences, Ariel University

Summary

Ein zwei-Stufen ein-Topf-Protokoll für die Umpolung der Keton Enolates Enolonium Arten und Zugabe von einem Nucleophil auf die α-Position wird beschrieben. Nukleophile gehören Chlorid, azid, Azole, Allyl-Silane und aromatischen Verbindungen.

Abstract

Α-Funktionalisierung von Ketonen über Umpolung von Enolates durch hypervalentem Jod Reagenzien ist ein wichtiges Konzept in der synthetischen organischen Chemie. Vor kurzem haben wir eine zweistufige Strategie für Keton Enolate Umpolung entwickelt, die die Entwicklung von Methoden zur Chlorierung, Azidation und Aminierung mit Azole aktiviert hat. Darüber hinaus haben wir C-C Bindung – bilden Arylation und Allylation Reaktionen entwickelt. Das Herzstück dieser Methoden ist die Vorbereitung der zwischen- und hochreaktive Enolonium Arten vor der Zugabe von ein reaktives Nucleophil. Diese Strategie ist so erinnert an die Vorbereitung und Verwendung von Metall Enolates in klassischen Synthesechemie. Diese Strategie ermöglicht die Verwendung von nukleophile, die sonst nicht kompatibel mit den stark oxidierende hypervalentem Jod Reagenzien. In diesem Artikel präsentieren wir Ihnen ein detailliertes Protokoll für Chlorierung, Azidation, N-Heteroarylation, Arylation und Allylation. Zu den Produkten gehören Motive in medizinisch aktive Produkte weit verbreitet. Dieser Artikel hilft anderen stark im Umgang mit diesen Methoden.

Introduction

Enolates sind klassische Kohlenstoff nukleophile in der organischen Chemie und zu den am häufigsten verwendeten. Umpolung des Enolates elektrophiler Enolonium Arten erstellen kann wertvolle Alternativen α funktionalisiert Ketone produzieren sowie neuartige Reaktionen über klassische Enolate Chemie nicht möglich zu ermöglichen. Enolonium-Arten sind als Zwischenprodukte in zahlreichen Reaktionen in bestimmten Reaktionen, die hypervalentem Jod Reagenzien vorgeschlagen worden. Diese Reaktionen sind α-Halogenierung, Sauerstoffversorgung und Aminierung1 sowie andere Reaktionen2,3,4,5.

Die Bereiche dieser Reaktionen waren jedoch immer durch die vergängliche Natur der reaktiven Enolonium Arten begrenzt. Diese Vergänglichkeit benötigt Nucleophil während der Reaktion die Carbonyl-Enolates mit dem stark oxidierende hypervalentem Jod-Reagenz in der Reaktionsmischung vorhanden sein. So konnte jeder Nucleophil anfällig für Oxidation, wie Elektron reiche aromatische Verbindungen (Heterozyklen) und Alkenen, nicht verwendet werden.

Im letzten Jahr haben wir diese Grenzen überwunden, durch die Entwicklung von Bedingungen, in denen die Enolonium-Arten als diskrete Intermediate in einem Schritt durch Zugabe von Nucleophil in einem zweiten Schritt folgte gebildet werden. Dieses Protokoll ermöglicht nicht nur die klassische Art der Funktionalisierung z. B. Chlorierung6, sondern auch die Verwendung von oxidierbarer Kohlenstoff nukleophile, wie z. B. Allylsilanes6,8, Enolates1,6, 7und Elektron reiche aromatische Verbindungen9, was C-C-Bindung-Bildung. Die Allylation-Methode ist geeignet, um die Bildung von quartären und tertiären Zentren. Die Keton-Arylation-Methode stellt formale C-H Funktionalisierung der aromatischen Verbindung ohne die Notwendigkeit für eine Regie Gruppe9. Vor kurzem haben wir die Zugabe von Azole und Azides10 als gut11berichtet. Die ausführliche Darstellung des Protokolls wird voraussichtlich in der Einleitung dieser Methoden in den Tag zu Tag Tool-Box von der synthetischen organischen Chemie zu unterstützen.

Subscription Required. Please recommend JoVE to your librarian.

Protocol

1. Vorbereitung der Gattung Enolonium

Achtung: Vor der Durchführung des Protokolls, konsultieren Sie die Sicherheitsdatenblätter für alle Reagenzien und Lösungsmitteln.

Hinweis: Alle neuen Reagenzien dienten als aus der kommerziellen Quelle empfangen. Wenn die Boron Trifluoride Etherate aufbewahrt wurde, Destillieren sie vor dem Gebrauch.

  1. An einem trockenen Runde Talsohle Kolben ausgestattet mit ein Septum und ein Magnet für magnetische Rühren hinzufügen Koser Reagenz (1,5 Äquiv) und spülen Sie die Flasche mit Stickstoff oder Argon.
  2. Fügen Sie trockenes Dichlormethan um eine Aussetzung der 0.234 Mol/L formale Konzentration geben.
  3. Kühlen Sie die Aussetzung zu-78 ° C mit einer Trockeneis/Aceton-Bad oder eine kalte Finger Instrument/Aceton Bad ab.
  4. Fügen Sie ordentlich BF3OEt2 (1,5 Äquiv) langsam.
  5. Wärmen Sie die heterogene Mischung auf Raumtemperatur bis zur Bildung des gelbe Lösung. In der Regel geschieht dies innerhalb von 5 Minuten.
  6. Abkühlen der Lösung auf-78 ° C.
  7. Die gekühlte Lösung hinzufügen der Trimethylsilyl-Enolether (1 Äquiv, 0.313 Mol/L) in trockenem Dichlormethan tropfenweise über 2-10 min (je nach Umfang). Nach die Zugabe von Silyl Enol Äther abgeschlossen ist, ist die Bildung der Gattung Enolonium abgeschlossen.
    Hinweis: Die Lösung der Enolonium Arten kann bei-78 ° C für mindestens 30 min keine Verschlechterung der Rendite übrig. Die Enolonium Art ist während dieser Zeit, wie durch berichtet NMR-Studien6stabil.

2. die Funktionalisierung der Gattung Enolonium

  1. Chlorierung mit dem Chlorid-anion
    1. Die fertige Lösung Enolonium Arten hinzufügen Benzyl-Dimethyl-Decylammonium-Chlorid (2.0 Äquiv, 1,25 Mol/L) in trockenem Dichlormethan in einer Drop kluge Art und Weise. Fügen Sie diese Lösung mit einer Rate hinzu, so dass die Temperatur unter-55 ° C bleibt. Bei 0,5-2 Mmol Skala zusätzlich über 5 min ist zufriedenstellend.
    2. Verlassen Sie die Reaktionsmischung bei-78 ° C für 5 min.
    3. Entfernen Sie das kühlende Bad und lassen Sie das Reaktionsgemisch auf Zimmertemperatur kommen.
    4. Lassen Sie die Reaktion bei Raumtemperatur für 20 min.
    5. Das Reaktionsgemisch (Hälfte des Volumens von Dichlormethan verwendet bei der Herstellung der Gattung Enolonium) fügen Sie Wasser hinzu.
    6. Extrahieren Sie dreimal mit Dichlormethan. Verwenden Sie in der Regel 2-3 mal das Reaktionsvolumen in jeder Extraktion bei 0,5-2 Mmol kleinen Maßstab.
    7. Die kombinierten organischen Schichten zweimal mit Salzwasser zu waschen. In der Regel verwenden Sie die gleiche Menge an Sole als das kombinierte Reaktionsvolumen.
    8. Mit wasserfreiem Natriumsulfat für 30 min trocknen.
    9. Filtern von Natriumsulfat (z. B. durch eine Celite-Stecker).
    10. Entfernen des Lösungsmittels auf einen drehverdampfer bei vermindertem Druck und bei 40 ° C.
    11. Reinigen Sie das Rohprodukt durch Säulenchromatographie an Kieselgel mit Hexan und Ethylacetat Eluenten zu leisten, nach der Entfernung der Lösungsmittel, die reine entsprechenden α-Azido-Ketone.
      Hinweis: Bei Maßstäben von 0,5 Mmol, 2 Mmol Trimethylsilyl Enolate führen Sie Säulenchromatographie auf eine Glassäule mit 2 cm Durchmesser mit standard Kieselgel 60 auf 15 cm Höhe (Länge). Die Lautstärke muss für andere Skalen variiert werden.
  2. Azidation mit TMS-azid
    Achtung: Im allgemeinen organischen Azides sind explosiv und in der Handhabung und Vorbereitung der Produkte geachtet werden sollte. TMS-azid ist giftig. Konsultieren Sie vor Gebrauch MSDS.
    1. Die fertige Lösung Enolonium Arten bei-78 ° C hinzufügen ordentlich Azidotrimethylsilane (2.5 Äquiv) tropfenweise Weise. Fügen Sie diese Lösung mit einer Rate hinzu, so dass die Temperatur unter-55 ° C bleibt. Bei 0,5-2 Mmol Skala, zusätzlich über 2 – 3 min. ist zufriedenstellend.
    2. Rühren Sie das Reaktionsgemisch für 15 min bei-78 ° C.
    3. Das Reaktionsgemisch auf-55 ° C erhitzen und bei dieser Temperatur für 2 bis 3 h zu verlassen.
    4. Das Reaktionsgemisch (Hälfte des Volumens von Dichlormethan verwendet bei der Herstellung der Gattung Enolonium) fügen Sie Wasser hinzu.
    5. Extrahieren Sie dreimal mit Dichlormethan. Verwenden Sie in der Regel 2-3 mal das Reaktionsvolumen in jeder Extraktion bei 0,5-2 Mmol kleinen Maßstab.
    6. Die kombinierten organischen Schichten zweimal mit Salzwasser zu waschen. In der Regel verwenden Sie die gleiche Menge an Sole als das kombinierte Reaktionsvolumen.
    7. Trocknen Sie die Extrakte mit wasserfreiem Natriumsulfat für 30 min.
    8. Filtern Sie aus dem Natriumsulfat.
    9. Entfernen des Lösungsmittels auf einen drehverdampfer bei vermindertem Druck und bei 40 ° C.
    10. Reinigen Sie das Rohprodukt durch Säulenchromatographie an Kieselgel mit Hexan und Ethylacetat Eluenten zu leisten, nach der Entfernung der Lösungsmittel, die reine entsprechenden α-Azido-Ketone.
  3. Reaktion mit Azole
    1. Die fertige Lösung Enolonium Arten bei-78 ° C hinzufügen Azole (4 bis 5 Äquiv, 1 Mol/L) in 5 mL Dichlormethan tropfenweise Weise aufgelöst. Bei 0,5-2 Mmol Skala zusätzlich über 5 min ist zufriedenstellend.
      Hinweis: Bei schlecht löslichen Azole wie Tetrazoles verwenden Sie Acetonitril in einer Konzentration von 0,5 Mol/L anstelle von Dichlormethan. Fügen Sie diese Lösung mit einer Rate hinzu, so dass die Temperatur unter-55 ° C bleibt.
    2. Rühren Sie das Reaktionsgemisch für 15 min bei-78 ° C.
    3. Das Reaktionsgemisch auf-55 ° C erhitzen und bei dieser Temperatur für 4 bis 8 h zu verlassen.
    4. Das Reaktionsgemisch (Hälfte des Volumens von organischen Lösungsmitteln verwendet bei der Herstellung der Gattung Enolonium) fügen Sie Wasser hinzu.
    5. Extrahieren Sie dreimal mit Dichlormethan. Verwenden Sie in der Regel 2-3 mal das Reaktionsvolumen in jeder Extraktion bei 0,5-2 Mmol kleinen Maßstab.
    6. Die kombinierten organischen Schichten zweimal mit Salzwasser zu waschen. In der Regel verwenden Sie die gleiche Menge an Sole als das kombinierte Reaktionsvolumen.
    7. Trocknen Sie die Extrakte mit wasserfreiem Natriumsulfat für 30 min.
    8. Filtern Sie aus dem Natriumsulfat.
    9. Entfernen des Lösungsmittels auf einen drehverdampfer bei vermindertem Druck und bei 40 ° C.
    10. Reinigen Sie das Rohprodukt durch Säulenchromatographie an Kieselgel mit Hexan und Ethylacetat Eluenten zu leisten, nach der Entfernung der Lösungsmittel, die reine entsprechenden α-Azole Ketone.
  4. Allylation, Crotylation, Cinnamylation und Prenylation mit Allyl-Silane
    1. Fügen Sie ordentlich Allyl-, Crotyl, Cinnamyl, oder Prenyl-Trimethylsilane (2 Äquiv) langsam bei-78 ° C. Fügen Sie diese Lösung mit einer Rate hinzu, so dass die Temperatur unter-55 ° C bleibt. Eine 0,5-2 Mmol Skala, zusätzlich über 2 – 3 min. ist zufriedenstellend.
    2. Rühren Sie das Reaktionsgemisch für 10 min bei-78 ° C.
    3. Das Reaktionsgemisch zu langsam auf Raumtemperatur erwärmen, durch das Entfernen der kühlenden Bades zu ermöglichen. Lassen Sie die Reaktion bei Raumtemperatur für 20 min.
    4. Das Reaktionsgemisch (Hälfte des Volumens von Dichlormethan verwendet bei der Herstellung der Gattung Enolonium) fügen Sie Wasser hinzu.
    5. Extrahieren Sie dreimal mit Dichlormethan. Verwenden Sie in der Regel 2-3 mal das Reaktionsvolumen in jeder Extraktion bei 0,5-2 Mmol kleinen Maßstab.
    6. Die kombinierten organischen Schichten zweimal mit Salzwasser zu waschen. In der Regel verwenden Sie die gleiche Menge an Sole als das kombinierte Reaktionsvolumen.
    7. Trocknen Sie die Extrakte mit wasserfreiem Natriumsulfat für 30 min.
    8. Filtern Sie aus dem Natriumsulfat.
    9. Entfernen des Lösungsmittels auf einen drehverdampfer bei vermindertem Druck und bei 40 ° C.
    10. Das Rohprodukt durch Säulenchromatographie an Kieselgel mit Hexan und Ethylacetat Eluenten zu leisten, nach der Entfernung der Lösemittel, das reine entsprechenden α-Allyl-Produkt zu reinigen.
  5. Arylation
    Hinweis: Für Arylation, verwenden Sie 3 Äquivalente von BF3OEt2 während der Vorbereitung der Gattung Enolonium zur Vermeidung von Tosylation der Gattung Enolonium als große Seite Reaktion. Im Allgemeinen ist nur 1,6 Äquivalent von aromatischen Substrat benötigt. Wenn das aromatische Substrat eine Pyrane, Thiophen oder Pyrrol ist, sind die besten Ergebnisse erzielt mit 5 äquivalente des aromatischen Substrates.
    1. Zur Lösung der vorbereiteten Enolonium Arten hinzufügen eine Lösung von aromatischen Substrat in trockenem Dichlormethan (1.6 Äquiv, 0,5 Mol/L) in gewissem Sinne tropfenweise. Fügen Sie diese Lösung mit einer Rate hinzu, so dass die Temperatur unter-55 ° C bleibt. Bei 0,5-2 Mmol Skala zusätzlich über 5-10 min ist zufriedenstellend.
    2. Nach die Zugabe von aromatischen Substrat abgeschlossen ist, erhöhen Sie die Temperatur des Gemisches auf-55 ° C und lassen Sie die Mischung bei dieser Temperatur für 20 Minuten.
    3. Das Reaktionsgemisch (Hälfte des Volumens von Dichlormethan verwendet bei der Herstellung der Gattung Enolonium) fügen Sie Wasser hinzu.
    4. Extrahieren Sie dreimal mit Dichlormethan. Verwenden Sie in der Regel 2-3 mal das Reaktionsvolumen in jeder Extraktion bei 0,5-2 Mmol kleinen Maßstab.
    5. Die kombinierten organischen Schichten zweimal mit Salzwasser zu waschen. In der Regel verwenden Sie die gleiche Menge an Sole als das kombinierte Reaktionsvolumen.
    6. Trocknen Sie die Extrakte mit wasserfreiem Natriumsulfat für 30 min.
    7. Filtern Sie aus dem Natriumsulfat.
    8. Entfernen des Lösungsmittels auf einen drehverdampfer bei vermindertem Druck und bei 40 ° C.
    9. Reinigen Sie das Rohprodukt durch Säulenchromatographie an Kieselgel mit Hexan und Ethylacetat Eluenten zu leisten, nach der Entfernung der Lösungsmittel, die reine entsprechenden α-Arylated Ketone.

Subscription Required. Please recommend JoVE to your librarian.

Representative Results

Repräsentative Ergebnisse, nach dem Protokoll sind in Abbildung 1 angegeben und werden in die Diskussion Abschnitt diskutiert. Eine sehr große Auswahl an verschiedenen Ketone kann insbesondere, erfolgreich in der Reaktion, um die Produkte in guten Ausbeuten zu geben, wie für die Azidation11eingesetzt werden. Die Reaktion zur Einführung Azole in der α-Position von Ketonen umfasst die meisten der gemeinsamen Mono-zyklische und bicyclischen stickstoffhaltigen Heterozyklen. Die Allylation-Prozedur umfaßt sowohl Allyl-, Crotyl- und Prenyl-Trimethylsilane6. Nur Cinnamylation erfordert etwas andere Bedingungen. Die Verwendung von 3 Äquivalente von BF3, verleiht in ähnlicher Weise die notwendigen Voraussetzungen für C-Arylation, optimale Ergebnisse in diesem Fall. Das C-Arylation-Verfahren funktioniert für Indole und elektronenreichen Benzol Derivate. Thiophen, Furan und pyrrole sind ebenfalls gute Substrate, aber die Produkte sind in etwas niedriger Renditen9isoliert. Wir haben das Verfahren in einer Skala von 0,5 Mmol bis 2 Mmol Trimethylsilyl Enolate mit keine deutlichen unterschieden in den Ertrag getestet, solange darauf geachtet wurde, das Verfahren genau zu befolgen. Bei diesem Maßstab wird auf eine Glassäule mit 2 cm Durchmesser mit standard Kieselgel 60 aus verschiedenen kommerziellen Quellen in einer Höhe (Länge) von 15 cm Säulenchromatographie durchgeführt. Das Lösungsmittel für TLC angegeben ist auch das Lösungsmittel für die Chromatographie verwendet.

Beispiele:

Chlorierung (Synthese von 2-chloro-1-phenylethan-1-one).
Die Chlorierung von 1-Phenyl-1-Trimethylsiloxyethylene (239 mg, 1,24 Mmol) nach dem beschriebenen Protokoll gewährt 2-chloroacetophenon12 (146 mg, 76 %) als farbloser Feststoff. Die Charakterisierungsdaten für den Verbund wurden wie folgt: Rf = 0,4 (1:9 V/V EtOAc/Hexan); 1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,97 (d, J = 7,2 Hz, 2 H), 7,61 (t, J = 7,2 Hz, 1 H), 7,51 (t, J = 7,2 Hz, 2 H), 4.72 (s, 2 H); 13 C-NMR (101 MHz, CDCl3) δ 191,2, 134,3, 134,1, 129.0, 128,6 46,2.

Azidation (Synthese von 2-Azido-1-(4-fluorophenyl)ethan-1-one).
Azidation von 1-(4-Fluorophenyl) Vinyl) oxy) Trimethylsilane (150 mg, 0,71 Mmol) erfolgte gemäß dem Protokoll für Azidation, das Produkt13 (98 mg, 77 %) als weißer Feststoff zu geben. Die Charakterisierungsdaten für den Verbund wurden wie folgt: Rf = 0,5 (01:20 V/V EtOAc/Hexan); 1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.01-7.88 (m, 2 H), 7,23-7.12 (m, 2 H), 4.53 (s, 2 H); 13 C-NMR (101 MHz, CDCl3) δ 192.9, 167,5 (d, J = 256,7 Hz), 132,1 (d, J = 3,1 Hz), 131.95 (d, J = 9,5 Hz), 129.7 (d, J = 106,6 Hz), 117,5 (d, J = 22,1 Hz), 56,0.

Ergänzung der Azole (Synthese von 1-Phenyl-2-(1H-tetrazol-1-yl)ethan-1-one).
Trimethyl ((1-phenylvinyl) oxy) Silan (300 mg, 1,56 Mmol) war gepaart mit 1 H-Tetrazole (4,9 Äquiv, 17 mL, 0,45 M, 7,65 Mmol) wie bei Zusatz von Tetrazoles zu geben, das Produkt (229 mg, 78 %) beschrieben als ein weißer Feststoff. Die Charakterisierungsdaten für den Verbund wurden wie folgt: Rf = 0,3 (1:1 V/V EtOAc/Hexan); MP 122-124 ° C; FT-IR: Ѵmax 3141, 2936, 2869, 2115, 1695, 1596, 1449, 1351, 1228, 1173 cm-1; 1 H NMR (400 MHz, CDCl-3): δ 8,86 (s, 1 H), 7,99 (Dd, J = 8,5, 1,2 Hz, 2 H), 7,70 (Tt, J = 7,5, 2,9 Hz, 1 H), 7.56 (t, J = 7,8 Hz, 2 H), 5,98 (s, 2 H); 13 C-NMR (101 MHz, CDCl-3): δ 189.0 144,2, 135,2, 133,5, 129,5, 128,3, 53,5; HRMS (ESI +): m/Z Betr. für C9H9N4O 189.0776 [M + H]+; gefunden Sie 189.0745.

Allylation (Synthese von 3,3-dimethyl-1-phenylpent-4-en-1-one).
Die Prenylation von 1-Phenyl-1-Trimethylsiloxyethylene (99 mg, 0.517 Mmol) erfolgte nach dem Protokoll, das Produkt14 (73 mg, 75 % Ausbeute) als ein farbloses Öl zu leisten. Die Charakterisierungsdaten für den Verbund wurden wie folgt: Rf = 0,3 (01:20 V/V EtOAc/Hexan); 1 H NMR (400 MHz, CDCl3) 7,84 (d, J = 7.2, 2 H), 7,45 (t, J = 7.3, 1 H), 7,36 (t, J = 7.6, 2 H), 5,94-5,84 (m, J = 17,4, 10.7, 1 H), 4.92-4,81 (m, J = 14,1, 11.6, 0.8, 2 H), 2,89 (s, 2 H), 1.10 (s, 6 H); 13 C-NMR (101 MHz, CDCl-3)- 13C-NMR (101 MHz, CDCl-3)-δ 199.48, 147.43, 138.37, 132.76, 128.47, 128.25, 110.57, 49.17, 36.73, 27.30.

Arylation (Synthese von 4-Methoxyphenyl)-2-(2-methyl-1H-indol-3-yl)propan-1-one)
Die Synthese wurde durchgeführt wie beim Arylation des 1-(4-methoxyphenyl)prop-1-en-1-yl)oxy)trimethylsilane (200 mg, 0.846 Mmol) mit 2-Methyl-1H-Indol (1,5 entspricht), die das Produkt (205 mg, 83 %) als farbloser Feststoff. Die Charakterisierungsdaten für den Verbund wurden wie folgt: Rf: 0,2 (1:5 V/V, EtOAc/PET Äther); IR (cm-1): 3377, 2967, 1739, 1595, 1458, 1362, 1208, 837; 1 H NMR: (400 MHz, CDCl3) δ 7,91 (dt, J = 9.1, 2,8 Hz, 2 H), 7.80 (Br. s., 1 H), 7.64 (m, 1 H), 7.20 (m, 1 H), 7.09 (dt, J = 9.1, 4,1 Hz, 2 H), 6,74 (dt, J = 9.1, 2,8 Hz, 2 H), 4,76 (Q, J = 6,9 Hz, 1 H), 3,73 (s 3 H), 2.33 (s, 3 H), 1.54 (d, J = 6,9 Hz, 3 H). 13 C-NMR: (101 MHz, CDCl3) δ 199.3 162,9 135,1, 131.0, 130,5, 129,7, 127,3, 121.1, 119,6, 118,1, 111,6, 111,4, 110.3, 55.2, 38,7, 16,9, 12,0; HRMS (ESI +): m/Z Betr. C19H20Nr.2 294.1494 [M + H] +; gefunden Sie 294.1490.

Figure 1
Abbildung 1: Repräsentative Ergebnisse zeigen die Erträge erreichbar mit der Chlorierung, Azidation, Aminierung mit Azole, Allylation und Arylation Protokolle. Bitte klicken Sie hier für eine größere Version dieser Figur.

Subscription Required. Please recommend JoVE to your librarian.

Discussion

Die erfolgreiche Vorbereitung der Enolonium Arten von TMS-Enolates ist eine Reihe von Faktoren abhängig. Die große Seite Reaktion in der Vorbereitungsschritt ist die Homo-Kupplung des Ausgangsmaterials durch Reaktion eines Moleküls gebildete Enolonium Arten mit einem Molekül von TMS-Enolate. So ist das Erfordernis der Reaktionsbedingungen dieser Dimerisierung zu vermeiden durch schnelle Reaktion des Lewis Säure aktivierte hypervalentem Jod Reagenz mit zusätzlichen TMS-Enolate bezogen auf die Rate der Dimerisierung zu gewährleisten. Dies geschieht durch die Aktivierung und palladiumhaltige Koser Reagenz mit stöchiometrischen BF3im Protokoll. Viele hypervalentem Jod Reagenzien einschließlich Koser Reagenz haben schlechte Löslichkeit in organischen Lösungsmitteln standard. Die Rolle des Boron Trifluoride ist also doppelt. Vor allem steigert es die Reaktivität des Koser Reagenz durch steigern der verlassen Gruppe Fähigkeit eines ihrer Liganden, vermutlich der Tosyl-Gruppe. Dies sorgt für schnelle Reaktion mit der TMS-Enolether. Zweitens ist das aktivierte Koser-Reagenz sehr löslich, vor allem im Vergleich zu den nicht aktivierten Koser-Reagenz. Es ist wichtig, zu überprüfen, dass alle Reagenzien aufgelöst haben, bevor Sie Hinzufügen der TMS-Enolether. Um eine erfolgreiche Reaktion zu gewährleisten, ist ein kleiner Überschuss an Reagenz erforderlich. Das bekannte Protokoll verwendet jede 1,5 äquivalente Koser Reagenz und Boron Trifluoride. Dieser Betrag wird bevorzugt für Erstbenutzer. Aber die Reaktion erfolgen ebenso erfolgreich mit weniger als 1,2 Äquivalente der Lewis-Säure und hypervalentem Jod. In der Regel führten wir die beschriebenen Protokolle bei 0,5 bis 2 Mmol der Trimethylsilyl Enolate mit keine deutlichen unterschieden in den Ertrag skaliert, solange darauf geachtet wurde, das Verfahren genau zu befolgen.

Ein weiterer entscheidender Parameter ist die langsame Zugabe von TMS-Enolether zur Reaktion gewährleisten sowohl eine niedrige Konzentration von TMS-Enolether sowie lokale Erwärmung des Reaktionsgemisches zu vermeiden. An der renommierten Skala ist über 2 bis 10 Minuten in der Regel ausreichend; fünf Minuten zusätzlich Zeit dient der Ebene 1 Mmol. Wenn Homo-Kopplung von Keton Enolate zu beobachten ist, sollte diese wahrscheinlich stammt aus zu schnelle Zugabe von TMS-Enolether der aktivierten Koser Reagenz und Zugabe länger verwendet werden. Für eine groß angelegte Reaktion ist es vorzuziehen, eine vorgekühlte Lösung von TMS-Enolether verwenden. Für β-Keto-Ester es ist nicht notwendig, ein TMS-Enolether zu benutzen, und es ist nicht notwendig, irgendwelche der Addition Zeit und Temperatur Vorsichtsmaßnahmen treffen, wie diese Enolonium Arten nicht Homo paar zu tun. Darüber hinaus die Reaktion der β-Keto-Ester ist viel langsamer und kann daher bei Raumtemperatur durchgeführt werden. Lithium-Enolates β-Keto-Ester kann verwendet werden, um die Reaktionsgeschwindigkeit zu erhöhen. Die TMS-Enolether Aceton ist kein gutes Substrat als Homo-Kupplung für diese ungehindert Verbindung sehr schnell ist.

Das Protokoll ist für eine Vielzahl von Aryl-Alkyl-substituierten Ketonen mit Aberkennung der Elektronen und Elektron Spenden Substituenten gleichermaßen erfolgreich. Die Reaktion funktioniert auch für dialkylcarbonat Ketone. Insbesondere sind Enolates mit konjugierten Doppelbindungen erfolgreich Substrate in der Reaktion. Jedoch α, α-zweifach-Ketone oft nicht in der nachfolgenden nukleophilen Addition Schritt Wenn das Nucleophil durch konkurrierende Reaktion durch die relativ ungehindert Tosyl-Anion sterisch behindert wird. Α-Tosyloxy Ketone sind als kleinere Nebenprodukte in vielen Reaktionen beobachtet.

Die fertige Lösung der Enolonium Arten ist stabil für mindestens 30 Minuten bei −78 ° C. Im zweiten Schritt des Protokolls wird ein reaktives Nucleophil hinzugefügt. Eine Vielzahl von nukleophile sind kompatibel mit den Enolonium-Arten, einschließlich Nukleophiler, die mit dem Koser-Reagenz oder Lewis-Säure Koser Reagenz reagiert hätte. Somit können sowohl traditionelle nukleophile wie Chlorid oder azid Anion als leicht oxidierbarer Substrate können verwendet werden. Vor allem, arbeiten Allyl-Silanen erfolgreich in der Reaktion. Eine zweite Besonderheit der Reaktion mit substituierten Allyl-Silane ist die komplette Regioselectivity mit Bindung Bildung an der Klemme Position des Allyl-Silan. So, wenn Prenyl Silan, wie im beschriebenen Protokoll verwendet wird sind quartäre Zentren gebildet. Aromatisch und heteroaromatischer Substrate können auch verwendet werden. Bemerkenswert ist, stickstoffhaltige Heteroaromatics mit mehr als einem Stickstoff und keine Substituenten am Stickstoff reagieren zu Stickstoff. Im Gegensatz dazu reagieren Indole und pyrrole ausschließlich bei Carbon. Die Position des Angriffs ist wie vorhergesagt durch die Reaktivität dieser Substrate in Friedel-Crafts-Reaktionen geben. Diese Reaktionen bilden die C-H Funktionalisierung Reaktion und vermeiden die Notwendigkeit für halogenierte aromatische Substrate wie in klassischen Übergangsmetall-katalysierte KUPPLUNGSREAKTIONEN. Der Anwendungsbereich beschränkt sich auf elektronenreichen Aromaten: Indoles, pyrrole, Furane, Thiophen und Elektron reichen Benzole. Es ist bemerkenswert, dass die elektronenreichen Aromaten tendenziell Oxidation durch das hypervalentem Jod, was zu Homo-Kupplung und andere Reaktionen, aber nicht durch Enolonium Arten zu unterziehen. In den meisten Fällen braucht man nur 1,6 Äquivalent des Substrates damit kostbare Materialien in der Reaktion verwendet werden können. Das überschüssige aromatischen Substrat kann isoliert sein. Nur im Falle von unsubstituierte pyrrole ist Thiophenes und Furanen die Verwendung von 5 äquivalente empfohlen.

So erlaubt dieses Protokoll berichtet hier der Verwendung von traditionellen, inert nukleophile sowie nukleophile unvereinbar mit dem traditionellen Reaktion Protokolle. Die Liste der geeigneten nukleophile wird sicherlich weiterhin in der Zukunft zu erweitern.

Subscription Required. Please recommend JoVE to your librarian.

Disclosures

Wir haben nichts zu veröffentlichen.

Acknowledgments

Gründungshilfe von Ariel University und ein ISF individuelle Research Grant (1914/15), AMS dankbar anerkannt.

Materials

Name Company Catalog Number Comments
Chlorotrimethylsilane, 98+% Alfa Aesar A13651 TMS-Cl
Boron trifluoride diethyl etherate, 98+% Alfa Aesar A15275 BF3*Et2O
2-Methylindole, 98+% Alfa Aesar A10764 2-Me-indole
Hydroxy(tosyloxy) iodobenzene, 97% Alfa Aesar L15701 Koser's reagent
Acetophenone, >98% Merck 800028
n-Butyllithium solution 1.6M in hexanes Aldrich 186171 nBuLi
BIS(ISOPROPYL)AMINE Apollo OR1090 DIPA
Trimethylsilyl azide, 94% Alfa Aesar L00173 TMS-N3

DOWNLOAD MATERIALS LIST

References

  1. Mizar, P., Wirth, T. Flexible stereoselective functionalizations of ketones through umpolung with hypervalent iodine reagents. Angewandte Chemie International Edition. 53 (23), 5993-5997 (2014).
  2. Yoshimura, A., Zhdankin, V. V. Advances in synthetic applications of hypervalent iodine compounds. Chemical Reviews. 116 (5), 3328-3435 (2016).
  3. Zhdankin, V. V. Hypervalent Iodine Chemistry: Preparation, Structure, and Synthetic Applications of Polyvalent Iodine Compounds. , Wiley. (2013).
  4. Wirth, T. Topics in Current Chemistry. 373, Springer International Publishing. (2016).
  5. Merritt, E. A., Olofsson, B. α-functionalization of carbonyl compounds using hypervalent iodine reagents. Synthesis. 4 (4), 517-538 (2011).
  6. Arava, S., et al. Enolonium Species-Umpoled Enolates. Angewandte Chemie International Edition. 56 (10), 2599-2603 (2017).
  7. Parida, K. N., Maksymenko, S., Pathe, G. K., Szpilman, A. M. Cross-Coupling of Dissimilar Ketone Enolates via Enolonium Species to afford Nonsymmetrical 1,4-Diketones. Beilstein Journal of Organic Chemistry. 14, 992-997 (2018).
  8. Zhdankin, V. V., et al. Carbon-carbon bond formation in reactions of PhIO·HBF4-silyl enol ether adduct with alkenes or silyl enol ethers. Journal of Organic Chemistry. 54 (11), 2605-2608 (1989).
  9. Maksymenko, S., et al. Transition-metal-free intermolecular α-arylation of ketones via enolonium species. Organic Letters. 19 (23), 6312-6315 (2017).
  10. Vita, M. V., Waser, J. Azidation of β-keto esters and silyl enol ethers with a benziodoxole reagent. Organic Letters. 15 (13), 3246-3249 (2013).
  11. More, A., et al. α-N-Heteroarylation and α-azidation of ketones via enolonium species. Journal of Organic Chemistry. 83, 2442-2447 (2018).
  12. Xie, L., et al. Gold-catalyzed hydration of haloalkynes to α-halomethyl ketones. Journal of Organic Chemistry. 78 (18), 9190-9195 (2013).
  13. Patonay, T., Juhász-Tóth, É, Bényei, A. Base-induced coupling of α-azido ketones with aldehydes − An easy and efficient route to trifunctionalized synthons 2-azido-3-hydroxy ketones, 2-acylaziridines, and 2-acylspiroaziridines. European Journal of Organic Chemistry. 2002 (2), 285-295 (2002).
  14. Li, C., Breit, B. Rhodium-catalyzed chemo- and regioselective decarboxylative addition of β-ketoacids to allenes: Efficient construction of tertiary and quaternary carbon Centers. Journal of the American Chemical Society. 136 (3), 862-865 (2014).

Tags

Chemie Ausgabe 138 Umpolung Keton Enolates Enolonium Arten Arylation Allylation Aminierung
Ein zweistufiges Protokoll für die Umpolung Funktionalisierung von Ketonen über Enolonium Arten
Play Video
PDF DOI DOWNLOAD MATERIALS LIST

Cite this Article

Arava, S., Maksymenko, S., Parida,… More

Arava, S., Maksymenko, S., Parida, K. N., Pathe, G. K., More, A. M., Lipisa, Y. B., Szpilman, A. M. A Two-Step Protocol for Umpolung Functionalization of Ketones Via Enolonium Species. J. Vis. Exp. (138), e57916, doi:10.3791/57916 (2018).

Less
Copy Citation Download Citation Reprints and Permissions
View Video

Get cutting-edge science videos from JoVE sent straight to your inbox every month.

Waiting X
Simple Hit Counter