Waiting
Login processing...

Trial ends in Request Full Access Tell Your Colleague About Jove
JoVE Journal Chemistry
Click here for the English version

Chemistry

En to-trinns protokoll for Umpolung Functionalization av ketoner Via Enolonium arter

Published: August 16, 2018 doi: 10.3791/57916
Automatic Translation
1, 1, 1, 1, 1, 1, 1
1Department of Chemical Sciences, Ariel University

Summary

En to trinn én-potten protokoll for umpolung av keton enolates enolonium arter og tillegg av en nucleophile til α-posisjon er beskrevet. Nucleophiles inkluderer klorid, azide, azoles, allyl-silanes og aromatiske forbindelser.

Abstract

Α-Functionalization av ketoner via umpolung av enolates av hypervalent jod reagenser er et viktig begrep i syntetisk organisk kjemi. Vi har nylig utviklet en to-trinns strategi for keton enolate umpolung som har aktivert utviklingen av metoder for klorering, azidation og amination med azoles. I tillegg har vi utviklet C-C bond-forming arylation og allylation reaksjoner. I hjertet av disse metodene er utarbeidelsen av middels og svært reaktive enolonium art før tillegg av en reaktiv nucleophile. Denne strategien er dermed minner om utarbeidelse og bruk av metall enolates i klassisk syntetiske kjemi. Denne strategien tillater bruk av nucleophiles som ellers ville vært inkompatible med sterkt oksiderende hypervalent jod reagenser. I denne artikkelen presenterer vi en detaljert protokoll for klorering, azidation, N-heteroarylation, arylation og allylation. Produktene inkluderer motiver utbredt i medicinally aktiv produkter. Denne artikkelen vil sterkt hjelpe andre i å bruke disse metodene.

Introduction

Enolates er klassisk karbon nucleophiles i organisk kjemi og blant de mest brukte. Umpolung av enolates å opprette Elektrofil enolonium arter kan verdifulle alternative måter å produsere α-functionalized ketoner samt aktivere romanen reaksjoner ikke mulig via klassisk enolate kjemi. Enolonium arter er foreslått som mellomprodukter i mange reaksjoner, i bestemte reaksjoner involverer hypervalent jod reagenser. Disse reaksjonene inkluderer α-halogenation og oksygenering amination1 samt andre reaksjoner2,3,4,5.

Men var områdene av disse reaksjonene alltid begrenset forbigående natur reaktive enolonium arter. Denne transiency må alle nucleophile finnes i reaksjonsblandingen under reaksjonen av karbonyl enolates med sterkt oksiderende hypervalent jod reagensen. Derfor kan ikke noen nucleophile utsatt for oksidasjon, som elektron rik aromatiske forbindelser (heterocycles) og alkener, brukes.

I fjor, har vi overvinne disse begrensningene ved å utvikle forhold som enolonium arter er dannet som en diskret mellomledd i ett trinn etterfulgt av tillegg av nucleophile i andre trinn. Denne protokollen gir ikke bare den klassiske typen functionalization som klorering6, men også bruk av oxidizable karbon nucleophiles, som allylsilanes6,8, enolates1,6, 7og elektron rik aromatiske forbindelser9, som resulterer i C-C bond formasjon. Metoden allylation er mottakelig for dannelsen av kvartær og tertiær sentre. Metoden keton arylation utgjør formelle C-H functionalization av aromatiske sammensatte uten behov for en dirigere gruppe9. Vi har nylig rapportert tillegg av azoles og azides10 som godt11. Detaljert presentasjon av protokollen forventes å bistå i innføring av disse metodene i daglige verktøyet boksen syntetisk organisk kjemiker.

Subscription Required. Please recommend JoVE to your librarian.

Protocol

1. forberedelse av Enolonium arter

Advarsel: Før du utfører protokollen, se HMS-Databladet for alle reagenser og løsemidler.

Merk: Nye reagenser ble brukt som mottatt fra kommersielle kilden. Hvis boron trifluoride etherate er lagret, destillere den før bruk.

  1. I et tørt rundt bunn kolbe utstyrt med en septum og en magnet for magnetisk omrøring, Legg Kosers reagens (1,5 hovedfag) og flush flasken nitrogen eller argon.
  2. Legge til tørr diklormetan for å gi en suspensjon av 0.234 mol/L formelle konsentrasjon.
  3. Cool suspensjon-78 ° c med tørris/aceton badekar eller en kald finger instrument/aceton bad.
  4. Legge til ryddig BF3OEt2 (1,5 hovedfag) sakte.
  5. Varm heterogene blandingen til romtemperatur før dannelsen av gule løsning. Dette skjer vanligvis innen 5 min.
  6. Cool løsningen-78 ° C.
  7. Avkjølt løsningen, legge til trimethylsilyl-enolether (1 hovedfag, 0.313 mol/L) i tørr diklormetan dropwise over 2-10 min (avhengig av skalaen). Etter tillegg av silyl enol Eter er fullført, er dannelsen av enolonium arter fullført.
    Merk: Løsningen av enolonium arter kan stå på-78 ° C i minst 30 min med ingen forverring i avkastning. Enolonium arter er stabil samtidig som indikert av rapporterte NMR studier6.

2. functionalization av Enolonium arter

  1. Klorering med klorid anion
    1. Løsningen av enolonium arter, legge benzyl-dimethyl-decylammonium chloride (2.0 hovedfag, 1,25 mol/L) i tørr diklormetan i en dråpe klok måte. Legge til denne løsningen med en hastighet slik at temperaturen er fortsatt under-55 ° C. På 0,5-2 mmol skala, tillegg over 5 min er tilfredsstillende.
    2. La reaksjonsblandingen på-78 ° C i 5 minutter.
    3. Fjerne bad og la reaksjonsblandingen å nå romtemperatur.
    4. La reaksjonen ved romtemperatur for 20 min.
    5. Tilsett vann til reaksjonsblandingen (halve volumet av diklormetan brukes i utarbeidelsen av den enolonium arten).
    6. Ekstra thrice med diklormetan. Bruker vanligvis 2 - 3 ganger reaksjon volumet i hver utvinning på 0,5-2 mmol liten skala.
    7. Vask kombinert organiske lagene to ganger med saltlake. Vanligvis bruke samme volum av saltlake som kombinerte reaksjon volumet.
    8. Tørr med vannfri sodium sulfate i 30 min.
    9. Filtrere av sodium sulfate (for eksempel gjennom en Celite plugg).
    10. Fjerne løsemiddelet på en roterende fordamperen ved redusert trykk og 40 ° C.
    11. Rense råolje produktet av kolonnen Ture på silica gel med Heksan og ethyl acetate eluents råd til, etter fjerning av løsemidler, ren tilsvarende α-azido keton.
      Merk: På skalaer 0,5 mmol til 2 mmol av trimethylsilyl enolate, utføre kolonnen Ture på et glass kolonne 2 cm diameter med standard silica gel 60 på en høyde (lengde) på 15 cm. Volumet må være variert for andre skalaer.
  2. Azidation med TMS-Azide
    Forsiktig: Organisk-azides generelt er eksplosiv og bekymre burde være tatt i håndtering og forberede produktene. TMS-azide er giftig. Se Sikkerhetsdatabladet før bruk.
    1. Løsningen av enolonium ved-78 ° C, legge pen azidotrimethylsilane (2,5 hovedfag) i en dropwise måte. Legge til denne løsningen med en hastighet slik at temperaturen under-55 ° C. På 0,5-2 mmol skala, tillegg over 2-3 minutter er tilfredsstillende.
    2. Rør reaksjonsblandingen i 15 min på-78 ° C.
    3. Varme reaksjonsblandingen-55 ° c og la ved denne temperaturen 2-3 h.
    4. Tilsett vann til reaksjonsblandingen (halve volumet av diklormetan brukes i utarbeidelsen av den enolonium arten).
    5. Ekstra thrice med diklormetan. Bruker vanligvis 2 - 3 ganger reaksjon volumet i hver utvinning på 0,5-2 mmol liten skala.
    6. Vask kombinert organiske lagene to ganger med saltlake. Vanligvis bruke samme volum av saltlake som kombinerte reaksjon volumet.
    7. Tørr ekstrakter med vannfri sodium sulfate i 30 min.
    8. Filtrere av natrium sulfat.
    9. Fjerne løsemiddelet på en roterende fordamperen ved redusert trykk og 40 ° C.
    10. Rense råolje produktet av kolonnen Ture på silica gel med Heksan og ethyl acetate eluents råd til, etter fjerning av løsemidler, ren tilsvarende α-azido keton.
  3. Reaksjon med azoles
    1. Løsningen av enolonium ved-78 ° C, legge til azole (4-5 hovedfag, 1 mol/L) oppløst i 5 mL av diklormetan i en dropwise måte. På 0,5-2 mmol skala, tillegg over 5 min er tilfredsstillende.
      Merk: I tilfelle av dårlig løselig azoles som tetrazoles, kan du bruke acetonitrile i en konsentrasjon på 0,5 mol/L i stedet for diklormetan. Legge til denne løsningen med en hastighet slik at temperaturen under-55 ° C.
    2. Rør reaksjonsblandingen i 15 min på-78 ° C.
    3. Varme reaksjonsblandingen-55 ° c og la ved denne temperaturen 4 til 8 h.
    4. Tilsett vann til reaksjonsblandingen (halve volumet av organiske løsemidler brukes i utarbeidelsen av den enolonium arten).
    5. Ekstra thrice med diklormetan. Bruker vanligvis 2 - 3 ganger reaksjon volumet i hver utvinning på 0,5-2 mmol liten skala.
    6. Vask kombinert organiske lagene to ganger med saltlake. Vanligvis bruke samme volum av saltlake som kombinerte reaksjon volumet.
    7. Tørr ekstrakter med vannfri sodium sulfate i 30 min.
    8. Filtrere av natrium sulfat.
    9. Fjerne løsemiddelet på en roterende fordamperen ved redusert trykk og 40 ° C.
    10. Rense råolje produktet av kolonnen Ture på silica gel med Heksan og ethyl acetate eluents råd til, etter fjerning av løsemidler, ren tilsvarende α-azole keton.
  4. Allylation, crotylation, cinnamylation og prenylation bruker allyl-silanes
    1. Legge til ryddig allyl,-, krotyl-, cinnamyl-, eller prenyl-trimethylsilane (2 hovedfag) sakte på-78 ° C. Legge til denne løsningen med en hastighet slik at temperaturen under-55 ° C. På en 0,5-2 mmol skala, tillegg over 2-3 minutter er tilfredsstillende.
    2. Rør reaksjonsblandingen i 10 min på-78 ° C.
    3. Tillate reaksjonsblandingen å varme sakte til romtemperatur ved å fjerne bad. La reaksjonen ved romtemperatur for 20 min.
    4. Tilsett vann til reaksjonsblandingen (halve volumet av diklormetan brukes i utarbeidelsen av den enolonium arten).
    5. Ekstra thrice med diklormetan. Bruker vanligvis 2 - 3 ganger reaksjon volumet i hver utvinning på 0,5-2 mmol liten skala.
    6. Vask kombinert organiske lagene to ganger med saltlake. Vanligvis bruke samme volum av saltlake som kombinerte reaksjon volumet.
    7. Tørr ekstrakter med vannfri sodium sulfate i 30 min.
    8. Filtrere av natrium sulfat.
    9. Fjerne løsemiddelet på en roterende fordamperen ved redusert trykk og 40 ° C.
    10. Rense råolje produktet av kolonnen Ture på silica gel med Heksan og ethyl acetate eluents råd til, etter fjerning av løsemidler, ren tilsvarende α-allyl produktet.
  5. Arylation
    Merk: For arylation, bruke 3 ekvivalenter av BF3OEt2 under utarbeidelsen av den enolonium arten for å unngå tosylation av den enolonium arten som en stor side reaksjon. Generelt er bare 1,6 tilsvarende aromatiske underlaget nødvendig. Imidlertid hvis aromatiske underlaget er en pyrane, tiofen eller pyrrole, er best resultater oppnådd med 5 ekvivalenter av aromatiske underlaget.
    1. Til løsning av forberedt enolonium arter legge til en løsning av aromatiske underlaget i tørr diklormetan (1.6 hovedfag, 0,5 mol/L) på en dropwise måte. Legge til denne løsningen med en hastighet slik at temperaturen under-55 ° C. På 0,5-2 mmol skala, tillegg over 5-10 min er tilfredsstillende.
    2. Etter tillegg av aromatiske underlaget er fullført, øke temperaturen i blandingen-55 ° c og la blandingen ved denne temperaturen for 20 min.
    3. Tilsett vann til reaksjonsblandingen (halve volumet av diklormetan brukes i utarbeidelsen av den enolonium arten).
    4. Ekstra thrice med diklormetan. Bruker vanligvis 2 - 3 ganger reaksjon volumet i hver utvinning på 0,5-2 mmol liten skala.
    5. Vask kombinert organiske lagene to ganger med saltlake. Vanligvis bruke samme volum av saltlake som kombinerte reaksjon volumet.
    6. Tørr ekstrakter med vannfri sodium sulfate i 30 min.
    7. Filtrere av natrium sulfat.
    8. Fjerne løsemiddelet på en roterende fordamperen ved redusert trykk og 40 ° C.
    9. Rense råolje produktet av kolonnen Ture på silica gel med Heksan og ethyl acetate eluents råd til, etter fjerning av løsemidler, ren tilsvarende α-arylated keton.

Subscription Required. Please recommend JoVE to your librarian.

Representative Results

Representant resultater, følger protokollen, gis i figur 1 og diskuteres under diskusjon. Spesielt kan en stor rekke forskjellige ketoner brukes med hell i reaksjonen for å gi produktene i gode avlinger som kan bli sett for azidation11. Omfanget av reaksjonen for å introdusere azoles i α-posisjonen av ketoner inneholder de fleste vanlige mono-sykliske og bisyklisk nitrogen som inneholder heterocycles. Omfanget av allylation prosedyren inneholder både allyl-, krotyl- og prenyl-trimethylsilane6. Bare cinnamylation krever litt forskjellige betingelser. Bruk av 3 ekvivalenter av BF3, tilsvarende gir forhold nødvendig for C-arylation, optimale resultater i dette tilfellet. C-arylation prosedyren fungerer både indoler og rikt benzen derivater. Tiofen, furane og pyrroles er også god underlag, men produktene er isolert i litt lavere avkastning9. Vi har testet prosedyren i en skala fra 0,5 mmol til 2 mmol av trimethylsilyl enolate med ingen signifikant variasjon i avkastningen, som var forsiktig å følge prosedyren nøyaktig. På denne skalaen utføres kolonnen Ture på et glass kolonne 2 cm diameter med standard silica gel 60 fra ulike kommersielle kilder i en høyde (lengde) av 15 cm. Løsemiddelet angitt for TLC er også løsemiddelet brukes for kromatografi.

Eksempler:

Klorering (syntese av 2-chloro-1-phenylethan-1-one).
Klorering av 1-fenyl-1-trimethylsiloxyethylene (239 mg, 1,24 mmol) i henhold til beskrevet protokollen råd 2-chloroacetophenone12 (146 mg, 76%) som en fargeløs solid. Karakterisering dataene for sammensatte var som følger: Rf = 0,4 (1:9 v/v EtOAc/Heksan); 1 H NMR (400 MHz, CDCl3) ses 7.97 (d, J = 7,2 Hz, 2t), 7.61 (t, J = 7,2 Hz, 1 H), 7.51 (t, J = 7,2 Hz, 2t), 4,72 (s, 2t); 13 C NMR (101 MHz, CDCl3) ses 191.2, 134.3, 134.1, 129.0, 128.6, 46.2.

Azidation (syntese av 2-Azido-1-(4-fluorophenyl)ethan-1-one).
Azidation 1-(4-fluorophenyl) vinyl) oxy) trimethylsilane (150 mg, 0.71 mmol) ble utført i henhold til protokollen for azidation å gi produktet13 (98 mg, 77%) som en hvit solid. Karakterisering dataene for sammensatte var som følger: Rf = 0,5 (1:20 v/v EtOAc/Heksan); 1 H NMR (400 MHz, CDCl3) ses 8.01-7.88 (m, 2t), 7.23-7.12 (m, 2t), 4.53 (s, 2t); 13 C NMR (101 MHz, CDCl3) ses 192.9, dette var 167,5 (d, J = 256.7 Hz), 132.1 (d, J = 3.1 Hz), 131.95 (d, J = 9,5 Hz), 129.7 (d, J = 106.6 Hz), 117.5 (d, J = 22,1 Hz), 56.0.

Tillegg av azoles (Syntese av 1-Phenyl-2-(1H-tetrazol-1-yl)ethan-1-one).
Trimethyl ((1-phenylvinyl) oxy) silane (300 mg, 1.56 mmol) ble kombinert med 1 H-tetrazole (4,9 hovedfag, 17 mL, 0.45 M, 7,65 mmol) som tillegg av tetrazoles å gi produktet (229 mg, 78%) som en hvit solid. Karakterisering dataene for sammensatte var som følger: Rf = 0,3 (1:1 v/v EtOAc/Heksan); MP 122-124 ° c. FT-IR: Ѵmax 3141, 2936, 2869, 2115, 1695, 1596, 1449, 1351, 1228, 1173 cm-1; 1 H-NMR (400 MHz, CDCl3): ses 8.86 (s, 1 H), 7,99 (dd, J = 8.5, 1,2 Hz, 2 H), 7,70 (tt, J = 7.5 2.9 Hz, 1 H), 7.56 (t, J = 7,8 Hz, 2 H), 5.98 (s, 2 H); 13 C NMR (101 MHz, CDCl3): ses 189.0, 144.2, 135.2, 133.5, 129.5, 128.3, 53.5; HRMS (ESI +): m/z beregnet årlig beløp for C9H9N4O 189.0776 [M + H]+; fant 189.0745.

Allylation (syntese av 3,3-dimethyl-1-phenylpent-4-en-1-one).
Prenylation av 1-fenyl-1-trimethylsiloxyethylene (99 mg, 0.517 mmol) ble utført i henhold til protokollen råd til det produkt14 (73 mg, 75% avkastning) som en fargeløs olje. Karakterisering dataene for sammensatte var som følger: Rf = 0,3 (1:20 v/v EtOAc/Heksan); 1 H-NMR (400 MHz, CDCl3) 7.84 (d, J = 7,2, 2t), 7.45 (t, J = 7.3, 1 H), 7.36 (t, J = 7.6, 2t), 5.94-5.84 (m, J = 17,4, 10,7, 1 H), 4,92-4.81 (m, J = 14.1, 11,6, 0,8, 2t), 2.89 (s, 2t), 1,10 (s, 6 H); 13 C NMR (101 MHz, CDCl3) 13C NMR (101 MHz, CDCl3) ses 199.48, 147.43, 138.37, 132.76, 128.47, 128.25, 110.57, 49.17, 36.73, 27.30.

Arylation (Syntese av 4-Methoxyphenyl)-2-(2-methyl-1H-indol-3-yl)propan-1-one)
Syntese ble båret ut som arylation av 1-(4-methoxyphenyl)prop-1-en-1-yl)oxy)trimethylsilane (200 mg, 0.846 mmol) med 2-metyl-1H-indol (1.5 tilsvarende) for å gi produktet (205 mg, 83%) som en fargeløs solid. Karakterisering dataene for sammensatte var som følger: Rf: 0,2 (1:5 v/v, EtOAc/kjæledyr Eter); IR (cm-1): 3377, 2967, 1739, 1595, 1458, 1362, 1208, 837; 1 H-NMR: (400 MHz, CDCl3) ses 7.91 (dt, J = 9.1, 2,8 Hz, 2 H), 7.80 (br s., 1 H), 7.64 (m, 1 H), 7.20 (m, 1 H), 7.09 (dt, J = 9.1, 4.1 Hz, 2 H), 6.74 (dt, J = 9.1, 2,8 Hz, 2 H), 4,76 (q, J = 6,9 Hz, 1 H), 3,73 (s 3 H), 2,33 (s, 3 H), 1,54 (d, J = 6,9 Hz, 3 H). 13 C NMR: (101 MHz, CDCl3) ses 199.3, 162.9, 135.1, 131.0, 130.5, 129.7, 127.3, 121.1, 119.6, 118.1, 111.6, 111.4, 110.3, 55.2, 38,7, 16,9, 12,0; HRMS (ESI +): m/z beregnet årlig beløp for C19H20NO2 294.1494 [M + H] +; fant 294.1490.

Figure 1
Figur 1: representant resultater som viser avkastningen oppnåelig med klorering, azidation, amination azoles, allylation og arylation protokoller. Klikk her for å se en større versjon av dette tallet.

Subscription Required. Please recommend JoVE to your librarian.

Discussion

Vellykket utarbeidelsen av enolonium arter TMS-enolates er avhengig av flere faktorer. Den store side reaksjonen inne forberedelser steg er homo koblingen av utgangsmaterialet av reaksjon av et molekyl dannet enolonium arter med et molekyl av TMS-enolate. Dermed er kravet av reaksjon å unngå denne dimerization ved å sikre rask reaksjon av Lewis syre aktivert hypervalent jod reagensen med ekstra TMS-enolate i forhold til frekvensen av dimerization. Dette oppnås i protokollen ved aktivering og solubilizing Koser reagensen bruker stoichiometric BF3. Mange hypervalent jod reagenser inkludert Koser reagensen har dårlig løslighet i standard organiske løsemidler. Rollen som bor trifluoride er dermed doble. Først av alt, forsterker det reaktivitet av Koser reagensen ved å øke forlate gruppen evne til en av sine ligander, antagelig gruppen tosyl. Dette sikrer rask reaksjon med TMS-enolether. Dernest er aktivert Koser reagensen svært løselig spesielt i forhold til unactivated Koser reagensen. Det er viktig å sjekke at alle reagenser har oppløst før du legger til TMS-enolether. For å sikre vellykket reaksjon, kreves det en liten overskudd av reagens. Bemerket protokollen bruker 1,5 ekvivalenter hver Kosers reagens og bor trifluoride. Dette beløpet er å foretrekke for førstegangsbrukere. Men reaksjonen kan gjennomføres like med som 1,2 ekvivalenter av Lewis syre og hypervalent jod. Vi vanligvis gjennomført beskrevet protokollene på 0,5 til 2 mmol skalaer av trimethylsilyl enolate med ingen signifikant variasjon i avkastningen, som var forsiktig å følge prosedyren nøyaktig.

En annen viktig parameter er treg tillegg av TMS-enolether til reaksjonen for å sikre både en lav konsentrasjon av TMS-enolether også å unngå lokale oppvarming reaksjonsblandingen. Bemerket skalaen er tillegg over 2-10 minutter vanligvis tilstrekkelig; fem minutter tillegg tid brukes på 1 mmol skalaen. Men hvis homo-koblingen av keton enolate er observert, bør dette sannsynligvis stammer fra for rask tillegg av TMS-enolether aktivert Koser reagens og lengre tillegg ganger brukes. For en storstilt reaksjon er det best å bruke en pre-avkjølt løsning av TMS-enolether. For β-keto estere, det er ikke nødvendig å bruke en TMS-enolether, og det er ikke nødvendig å ta noen av tillegg tid og temperatur forholdsregler som disse enolonium arter ikke homo par. I tillegg reaksjonen av β-keto ester er mye tregere, og kan derfor utføres ved romtemperatur. Litium enolates av β-keto ester kan brukes til å øke reaksjon rate. TMS-enolether av acetone er ikke et godt substrat som homo-kobling for denne uhindret forbindelsen er svært rask.

Protokollen er vellykket for en rekke substituerte aryl-alkyl ketoner elektron uttak og elektron donerer substituents likt. Reaksjonen fungerer også for dialkyl ketoner. Spesielt er enolates som inneholder konjugert dobbel obligasjoner vellykket underlag i reaksjonen. Imidlertid α, α-disubstituted ketoner ofte mislykkes i påfølgende nukleofil tillegg trinn hvis nucleophile sterically hindret på grunn av konkurrerende reaksjon av relativt uhindret tosyl anion. Α-Tosyloxy ketoner er observert som mindre biprodukter i mange reaksjoner.

Løsningen av enolonium arter er stabil i minst 30 minutter på −78 ° C. En reaktiv nucleophile legges i andre trinn i protokollen. En rekke nucleophiles er kompatible med enolonium arter inkludert nucleophiles som ville ha reagert med Koser reagensen eller Lewis syre Koser reagens. Både tradisjonelle nucleophiles som klor eller azide anion kan derfor brukes som kan lett oxidizable underlag. Spesielt virker allyl-silanes i reaksjonen. Andre bemerkelsesverdige kjennetegner reaksjon med substituerte allyl-silanes er komplett regioselectivity med bånd dannelse ved terminalen allyl silane. Dermed når prenyl silane brukes, som beskrevet protokollen, er kvartær sentre dannet. Aromatiske og heteroaromatic underlag kan også brukes. Bemerkelsesverdig, nitrogen inneholder heteroaromatics med flere nitrogen og ingen substituents på nitrogen reagerer på nitrogen. Derimot reagere indoler og pyrroles utelukkende på karbon. Angrep er som spådd av reaktivitet av disse underlag i Friedel-håndverk skriver reaksjoner. Disse reaksjonene utgjør C-H functionalization reaksjonen og obviate behovet for halogenerte aromatiske underlag som klassisk transisjonsmetall katalysert kopling reaksjoner. Omfanget er begrenset til rikt aromatiske forbindelser: indoler, pyrroles, furaner, tiofen og elektron rike benzenes. Det er bemerkelsesverdig at rikt aromatiske forbindelser pleier å gjennomgå oksidasjon av hypervalent jod, fører til homo-kopling, og andre reaksjoner, men ikke av enolonium arter. I de fleste tilfeller er bare 1,6 tilsvarende underlaget nødvendig slik at mer dyrebare materialer kan brukes i reaksjonen. Overflødig aromatiske underlaget kan isoleres. Bare ved usubstituert pyrroles er thiophenes og furanes bruk av 5 ekvivalenter anbefales.

Derfor tillater denne protokollen rapporterte her i bruk av både tradisjonelle, inert nucleophiles samt nucleophiles uforenlig med tradisjonelle reaksjon protokoller. Listen over egnet nucleophiles vil sikkert fortsette å utvide i fremtiden.

Subscription Required. Please recommend JoVE to your librarian.

Disclosures

Vi har ingenting å avsløre.

Acknowledgments

Oppstart stipend fra Ariel University og en ISF personlige forskningsstipend (1914/15) til AMS er takknemlig anerkjent.

Materials

Name Company Catalog Number Comments
Chlorotrimethylsilane, 98+% Alfa Aesar A13651 TMS-Cl
Boron trifluoride diethyl etherate, 98+% Alfa Aesar A15275 BF3*Et2O
2-Methylindole, 98+% Alfa Aesar A10764 2-Me-indole
Hydroxy(tosyloxy) iodobenzene, 97% Alfa Aesar L15701 Koser's reagent
Acetophenone, >98% Merck 800028
n-Butyllithium solution 1.6M in hexanes Aldrich 186171 nBuLi
BIS(ISOPROPYL)AMINE Apollo OR1090 DIPA
Trimethylsilyl azide, 94% Alfa Aesar L00173 TMS-N3

DOWNLOAD MATERIALS LIST

References

  1. Mizar, P., Wirth, T. Flexible stereoselective functionalizations of ketones through umpolung with hypervalent iodine reagents. Angewandte Chemie International Edition. 53 (23), 5993-5997 (2014).
  2. Yoshimura, A., Zhdankin, V. V. Advances in synthetic applications of hypervalent iodine compounds. Chemical Reviews. 116 (5), 3328-3435 (2016).
  3. Zhdankin, V. V. Hypervalent Iodine Chemistry: Preparation, Structure, and Synthetic Applications of Polyvalent Iodine Compounds. , Wiley. (2013).
  4. Wirth, T. Topics in Current Chemistry. 373, Springer International Publishing. (2016).
  5. Merritt, E. A., Olofsson, B. α-functionalization of carbonyl compounds using hypervalent iodine reagents. Synthesis. 4 (4), 517-538 (2011).
  6. Arava, S., et al. Enolonium Species-Umpoled Enolates. Angewandte Chemie International Edition. 56 (10), 2599-2603 (2017).
  7. Parida, K. N., Maksymenko, S., Pathe, G. K., Szpilman, A. M. Cross-Coupling of Dissimilar Ketone Enolates via Enolonium Species to afford Nonsymmetrical 1,4-Diketones. Beilstein Journal of Organic Chemistry. 14, 992-997 (2018).
  8. Zhdankin, V. V., et al. Carbon-carbon bond formation in reactions of PhIO·HBF4-silyl enol ether adduct with alkenes or silyl enol ethers. Journal of Organic Chemistry. 54 (11), 2605-2608 (1989).
  9. Maksymenko, S., et al. Transition-metal-free intermolecular α-arylation of ketones via enolonium species. Organic Letters. 19 (23), 6312-6315 (2017).
  10. Vita, M. V., Waser, J. Azidation of β-keto esters and silyl enol ethers with a benziodoxole reagent. Organic Letters. 15 (13), 3246-3249 (2013).
  11. More, A., et al. α-N-Heteroarylation and α-azidation of ketones via enolonium species. Journal of Organic Chemistry. 83, 2442-2447 (2018).
  12. Xie, L., et al. Gold-catalyzed hydration of haloalkynes to α-halomethyl ketones. Journal of Organic Chemistry. 78 (18), 9190-9195 (2013).
  13. Patonay, T., Juhász-Tóth, É, Bényei, A. Base-induced coupling of α-azido ketones with aldehydes − An easy and efficient route to trifunctionalized synthons 2-azido-3-hydroxy ketones, 2-acylaziridines, and 2-acylspiroaziridines. European Journal of Organic Chemistry. 2002 (2), 285-295 (2002).
  14. Li, C., Breit, B. Rhodium-catalyzed chemo- and regioselective decarboxylative addition of β-ketoacids to allenes: Efficient construction of tertiary and quaternary carbon Centers. Journal of the American Chemical Society. 136 (3), 862-865 (2014).

Tags

Kjemi problemet 138 Umpolung keton enolates enolonium arter arylation allylation amination
En to-trinns protokoll for Umpolung Functionalization av ketoner Via Enolonium arter
Play Video
PDF DOI DOWNLOAD MATERIALS LIST

Cite this Article

Arava, S., Maksymenko, S., Parida,… More

Arava, S., Maksymenko, S., Parida, K. N., Pathe, G. K., More, A. M., Lipisa, Y. B., Szpilman, A. M. A Two-Step Protocol for Umpolung Functionalization of Ketones Via Enolonium Species. J. Vis. Exp. (138), e57916, doi:10.3791/57916 (2018).

Less
Copy Citation Download Citation Reprints and Permissions
View Video

Get cutting-edge science videos from JoVE sent straight to your inbox every month.

Waiting X
Simple Hit Counter