Waiting
Login processing...

Trial ends in Request Full Access Tell Your Colleague About Jove
JoVE Journal Chemistry
Click here for the English version

Chemistry

Ett två-stegs protokoll för Umpolung funktionalisering av ketoner Via Enolonium arter

Published: August 16, 2018 doi: 10.3791/57916
Automatic Translation
1, 1, 1, 1, 1, 1, 1
1Department of Chemical Sciences, Ariel University

Summary

Ett två steg one-pot protokoll för umpolung av keton enolates enolonium arter och tillägg av en nukleofil till α-position beskrivs. Nukleofiler inkluderar klorid, natriumazid, azoler, allyl-silaner och aromatiska föreningar.

Abstract

Α-funktionalisering av ketoner via umpolung av enolates av trädgård jod reagenser är ett viktigt begrepp i syntetisk organisk kemi. Nyligen har vi utvecklat en två-stegs strategi för keton enolate umpolung som har möjliggjort utvecklingen av metoder för klorering, azidation och aminering använder azoler. Dessutom har vi utvecklat C-C bond – bildar arylation och allylation reaktioner. Kärnan i dessa metoder är utarbetandet av de mellanliggande och mycket reaktiva enolonium arterna före tillsats av en reaktiv nukleofil. Denna strategi är således påminner om förberedelse och användning av metall enolates i klassiskt syntetisk kemi. Denna strategi tillåter användning av nukleofiler som annars skulle vara inkompatibelt med starkt oxiderande trädgård JOD reagenserna. I detta papper presentera vi ett detaljerat protokoll för klorering, azidation, N-heteroarylation, arylation och allylation. Det omfattar motiv utbredd i medicinskt verksamma produkter produkter. Denna artikel kommer att kraftigt hjälpa andra med dessa metoder.

Introduction

Enolates är klassisk carbon nukleofiler i organisk kemi och bland de mest använda. Umpolung av enolates att skapa elektrofil enolonium arter kan värdefulla alternativa sätt att producera α-functionalized ketoner samt aktivera roman reaktioner inte möjligt via klassisk enolate kemi. Enolonium arter har föreslagits som intermediärer i många reaktioner, i synnerhet reaktioner som involverar trädgård jod reagenser. Dessa reaktioner innefattar α-halogenering, syresättning och aminering1 samt andra reaktioner2,3,4,5.

Omfattningen av dessa reaktioner begränsades dock alltid av övergående arten av de reaktiva enolonium arterna. Denna transiency krävs någon nukleofil vara närvarande i reaktionsblandningen under reaktionen av det carbonyl enolates med starkt oxiderande trädgård jod reagens. Således kunde alla nukleofil benägna att oxidering som elektron rika aromatiska föreningar (föreningar) och alkenes, inte användas.

I förra året, har vi övervinna dessa begränsningar genom att utveckla villkor där de enolonium arterna bildas som en diskret intermediär i ett steg följt av tillägg av nukleofil i ett andra steg. Detta protokoll tillåter inte bara klassisk typ av funktionalisering såsom klorering6, men också användning av oxiderbara kol nukleofiler, såsom allylsilanes6,8, enolates1,6, 7och elektron rika aromatiska föreningar9, vilket resulterar i C-C bond bildandet. Den allylation metoden är mottagliga för bildandet av Kvartära och högre centra. Metoden keton arylation utgör formella C-H funktionalisering av aromatisk förening utan behov av en rikta grupp9. Vi rapporterade nyligen, har tillägg av azoler och azider10 som väl11. En detaljerad presentation av protokollet förväntas bidra till införandet av dessa metoder i rutan dagliga verktyg av den syntetisk organisk kemisten.

Subscription Required. Please recommend JoVE to your librarian.

Protocol

1. beredning av Enolonium arter

Varning: Innan protokollet, kontakta SDB för alla reagenser och lösningsmedel.

Obs: Alla nya reagens användes som mottagits från den kommersiella källan. Om de boron Kvävetrifluorid etherate har förvarats, destillera det före användning.

  1. I en torr runt bottnat kolv utrustad med en septum och en magnet för magnetisk omrörning, tillsätt Kosers reagens (1,5 motsv.) och spola kolven med kväve eller argon.
  2. Lägg till torr diklormetan för att ge en suspension av 0.234 mol/L formella koncentration.
  3. Cool att indragningen-78 ° C med hjälp av torris/aceton dusch eller ett bad med kallt finger i instrument/aceton.
  4. Lägg till snygga BF3OEt2 (1,5 motsv.) långsamt.
  5. Värma en heterogen blandning rumstemperatur fram till bildandet av gul lösning. Detta händer vanligtvis inom 5 min.
  6. Cool lösningen-78 ° c.
  7. Den kylda lösningen, lägga till den trimetylsilyl-enolether (1 motsv., 0,313 mol/L) i torr diklormetan droppvis under 2-10 min (beroende på skalan). Efter tillsats av silyl enol eter är komplett, är bildandet av den enolonium arten klar.
    Obs: Lösningen av enolonium arter kan lämnas vid-78 ° C i minst 30 min med ingen försämring i avkastning. Den enolonium arten är stabil under denna tid indikerat av rapporterade NMR studier6.

2. funktionalisering av Enolonium arter

  1. Klorering med den klorid anjonen
    1. Till den beredda lösningen av enolonium arter, lägga till bensyl-dimetyl-decylammonium klorid (2.0 motsv., 1,25 mol/L) i torr diklormetan på en droppe klokt sätt. Lägg till denna lösning i en takt så att temperaturen är under-55 ° C. På 0,5-2 mmol skala, tillägg över 5 min är tillfredsställande.
    2. Lämna reaktionsblandningen-78 ° C i 5 min.
    3. Ta bort kylbadets och låta reaktionsblandningen att nå rumstemperatur.
    4. Lämna reaktionen i rumstemperatur i 20 min.
    5. Tillsätt vatten till reaktionsblandningen (halva volymen av diklormetan som används för beredning av enolonium arter).
    6. Extrahera trefalt med diklormetan. Vanligtvis använder 2 - 3 gånger volymen reaktion i varje utvinning på 0,5-2 mmol liten skala.
    7. Tvätta de kombinerade organiska skikt två gånger med saltlake. Vanligtvis Använd samma volym av saltlake som kombinerade reaktion volymen.
    8. Torrt med vattenfritt natriumsulfat i 30 min.
    9. Filtrera bort natriumsulfat (t.ex. genom en clotting plugg).
    10. Ta bort lösningsmedlet på rotationsindunstare vid reducerat tryck och vid 40 ° C.
    11. Rena råa produkten genom kolonnkromatografi på kiselgel med hexan och etylacetat eluenter råd, efter borttagning av lösningsmedel, den rena motsvarande α-azid keton.
      Obs: På skalor på 0,5 mmol 2 mmol av trimetylsilyl enolate, utföra kolonnkromatografi på en glaskolonn med 2 cm diameter använder standard kiselgel 60 på 15 cm höjd (längd). Volymen kommer att behöva varieras för andra skalor.
  2. Azidation med TMS-natriumazid
    Försiktighet: Organiska azider i allmänhet är explosiva och försiktighet bör iakttas vid hantering och beredning av produkter. TMS-Natriumazid är giftigt. Konsultera MSDS före användning.
    1. Till den beredda lösningen av enolonium arter-78 ° c, lägga till snyggt azidotrimethylsilane (2,5 motsv.) i ett droppvis mode. Lägga till denna lösning i en takt så att temperaturen är under-55 ° C. På 0,5-2 mmol skala, tillägg över 2-3 min är tillfredsställande.
    2. Rör om reaktionsblandningen för 15 min vid-78 ° C.
    3. Värm reaktionsblandningen att-55 ° C och lämna vid denna temperatur för 2 till 3 h.
    4. Tillsätt vatten till reaktionsblandningen (halva volymen av diklormetan som används för beredning av enolonium arter).
    5. Extrahera trefalt med diklormetan. Vanligtvis använder 2 - 3 gånger volymen reaktion i varje utvinning på 0,5-2 mmol liten skala.
    6. Tvätta de kombinerade organiska skikt två gånger med saltlake. Vanligtvis Använd samma volym av saltlake som kombinerade reaktion volymen.
    7. Torrt extrakt med vattenfritt natriumsulfat i 30 min.
    8. Filtrera bort natriumsulfat.
    9. Ta bort lösningsmedlet på rotationsindunstare vid reducerat tryck och vid 40 ° C.
    10. Rena råa produkten genom kolonnkromatografi på kiselgel med hexan och etylacetat eluenter råd, efter borttagning av lösningsmedel, den rena motsvarande α-azid keton.
  3. Reaktion med azoler
    1. Den beredda lösningen av enolonium arter-78 ° c, tillsätt azol (4 till 5 motsv., 1 mol/L) löses i 5 mL diklormetan i en droppvis mode. På 0,5-2 mmol skala, tillägg över 5 min är tillfredsställande.
      Obs: När det gäller svårlösliga azoler såsom Tetrazoler, använda acetonitril i en koncentration av 0,5 mol/L istället för diklormetan. Lägga till denna lösning i en takt så att temperaturen är under-55 ° C.
    2. Rör om reaktionsblandningen för 15 min vid-78 ° C.
    3. Värm reaktionsblandningen till-55 ° C och lämna vid denna temperatur för 4 till 8 h.
    4. Tillsätt vatten till reaktionsblandningen (halva volymen av organiska lösningsmedel som används för beredning av enolonium arter).
    5. Extrahera trefalt med diklormetan. Vanligtvis använder 2 - 3 gånger volymen reaktion i varje utvinning på 0,5-2 mmol liten skala.
    6. Tvätta de kombinerade organiska skikt två gånger med saltlake. Vanligtvis Använd samma volym av saltlake som kombinerade reaktion volymen.
    7. Torrt extrakt med vattenfritt natriumsulfat i 30 min.
    8. Filtrera bort natriumsulfat.
    9. Ta bort lösningsmedlet på rotationsindunstare vid reducerat tryck och vid 40 ° C.
    10. Rena råa produkten genom kolonnkromatografi på kiselgel med hexan och etylacetat eluenter råd, efter borttagning av lösningsmedel, den rena motsvarande α-azol keton.
  4. Allylation, crotylation, cinnamylation och prenylation använder allyl-silaner
    1. Lägg till snygga allyl,-, crotyl-, cinnamyl-, eller pryl-trimetylsilan (2 motsv.) långsamt vid-78 ° C. Lägga till denna lösning i en takt så att temperaturen är under-55 ° C. På en 0,5-2 mmol skala, tillägg över 2-3 min är tillfredsställande.
    2. Rör reaktionsblandningen i 10 min vid-78 ° C.
    3. Tillåta reaktionsblandningen att värmas långsamt till rumstemperatur genom att ta bort kylbadets. Lämna reaktionen i rumstemperatur i 20 min.
    4. Tillsätt vatten till reaktionsblandningen (halva volymen av diklormetan som används för beredning av enolonium arter).
    5. Extrahera trefalt med diklormetan. Vanligtvis använder 2 - 3 gånger volymen reaktion i varje utvinning på 0,5-2 mmol liten skala.
    6. Tvätta de kombinerade organiska skikt två gånger med saltlake. Vanligtvis Använd samma volym av saltlake som kombinerade reaktion volymen.
    7. Torrt extrakt med vattenfritt natriumsulfat i 30 min.
    8. Filtrera bort natriumsulfat.
    9. Ta bort lösningsmedlet på rotationsindunstare vid reducerat tryck och vid 40 ° C.
    10. Rena råa produkten genom kolonnkromatografi på kiselgel med hexan och etylacetat eluenter råd, efter borttagning av lösningsmedel, ren motsvarande α-allyl produkt.
  5. Arylation
    Obs: För arylation, använda 3 motsvarigheter till BF3OEt2 under utarbetandet av arterna som enolonium för att undvika tosylation av enolonium arter som en större sidoreaktion. I allmänhet behövs endast 1,6 motsvarande aromatiska substratet. Dock om aromatiska substratet är en pyrane, tiopen eller Pyrrol, uppnås bästa resultat med 5 medel av aromatiska substratet.
    1. Till lösningen av beredda enolonium arter lägger till en lösning av aromatiska substrat i torr diklormetan (1.6 motsv., 0,5 mol/L) i ett droppvis sätt. Lägga till denna lösning i en takt så att temperaturen är under-55 ° C. På 0,5-2 mmol skala, tillägg över 5-10 min är tillfredsställande.
    2. Efter tillägg av aromatiska underlaget är komplett, öka temperaturen på blandningen till-55 ° C och lämna blandningen på denna temperatur under 20 minuter.
    3. Tillsätt vatten till reaktionsblandningen (halva volymen av diklormetan som används för beredning av enolonium arter).
    4. Extrahera trefalt med diklormetan. Vanligtvis använder 2 - 3 gånger volymen reaktion i varje utvinning på 0,5-2 mmol liten skala.
    5. Tvätta de kombinerade organiska skikt två gånger med saltlake. Vanligtvis Använd samma volym av saltlake som kombinerade reaktion volymen.
    6. Torrt extrakt med vattenfritt natriumsulfat i 30 min.
    7. Filtrera bort natriumsulfat.
    8. Ta bort lösningsmedlet på rotationsindunstare vid reducerat tryck och vid 40 ° C.
    9. Rena råa produkten genom kolonnkromatografi på kiselgel med hexan och etylacetat eluenter råd, efter borttagning av lösningsmedel, den rena motsvarande α-arylated keton.

Subscription Required. Please recommend JoVE to your librarian.

Representative Results

Representativa resultat, efter protokollet, ges i figur 1 och diskuteras i diskussionsavsnittet. Framför allt, kan ett mycket stort utbud av olika ketoner användas framgångsrikt i reaktionen för att ge produkterna i god avkastning som kan ses för azidation11. Reaktionen för att införa azoler i α-placera av ketoner omfattar de flesta av de vanliga mono-cykliska och bicykliska kvävehaltiga föreningar. Allylation förfarandet omfattar både allyl-, crotyl- och pryl-trimetylsilan6. Endast cinnamylation kräver lite olika förutsättningar. Användning av 3 motsvarigheter till BF3, likaså ger att de villkor som krävs för C-arylation, optimala resultat i detta fall. C-arylation förfarandet fungerar för både indoler och elektron-rika bensen derivat. Tiopen, furane och pyrroles är också bra substrat, men produkterna är isolerade i något lägre avkastning9. Vi har testat förfarandet i en skala från 0,5 mmol till 2 mmol trimetylsilyl enolate med ingen betydande variationer i avkastningen, så länge var noga att följa förfarandet korrekt. På denna skala utförs kolonnkromatografi på en glaskolonn med 2 cm diameter med standard kiselgel 60 från olika kommersiella källor på 15 cm höjd (längd). Lösningsmedlet indicerat för TLC är också lösningsmedel används för kromatografi.

Exempel:

Klorering (syntesen av 2-chloro-1-phenylethan-1-one).
Klorering av 1-fenyl-1-trimethylsiloxyethylene (239 mg, 1.24 mmol) enligt protokollet beskrivs ges 2-chloroacetophenone12 (146 mg, 76%) som colorless heltäckande. Karakterisering data för föreningen var följande: Rf = 0,4 (1:9 v/v EtOAc/hexan); 1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,97 (d, J = 7,2 Hz, 2 H), 7.61 (t, J = 7,2 Hz, 1 H), 7.51 (t, J = 7,2 Hz, 2 H), 4.72 (s, 2 H); 13 C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 191,2, 134,3, 134,1, 129,0, 128,6 46,2.

Azidation (syntes av 2-Azido-1-(4-fluorophenyl)ethan-1-one).
Azidation av 1-(4-fluorofenyl) vinyl) oxy) trimetylsilan (150 mg, 0,71 mmol) genomfördes enligt protokollet för azidation att ge produkten13 (98 mg, 77%) som en vit solid. Karakterisering data för föreningen var följande: Rf = 0,5 (1:20 v/v EtOAc/hexan); 1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8,01-7,88 (m, 2 H), 7,23-7.12 (m, 2 H), 4,53 (s, 2 H); 13 C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 192,9, 167,5 (d, J = 256.7 Hz), 132,1 (d, J = 3,1 Hz), 131.95 (d, J = 9,5 Hz), 129,7 (d, J = 106,6 Hz), 117,5 (d, J = 22,1 Hz), 56,0.

Tillägg av azoler (Syntes av 1-Phenyl-2-(1H-tetrazol-1-yl)ethan-1-one).
Trimetyl ((1-phenylvinyl) oxy) silan (300 mg, 1,56 mmol) var förenat med 1 H-tetrazole (4,9 motsv., 17 mL, 0,45 M, 7.65 mmol) som beskrivs för tillägg av Tetrazoler att ge produkten (229 mg, 78%) som en vit solid. Karakterisering data för föreningen var följande: Rf = 0,3 (1:1 v/v EtOAc/hexan); MP 122-124 ° C; FT-IR: Ѵmax 3141 2936, 2869, 2115, 1695, 1596, 1449, 1351, 1228, 1173 cm-1; 1 H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.86 (s, 1 H), 7,99 (dd, J = 8,5, 1,2 Hz, 2 H), 7.70 (tt, J = 7.5, 2.9 Hz, 1 H), 7.56 (t, J = 7,8 Hz, 2 H), 5,98 (s, 2 H); 13 C NMR (101 MHz, CDCl3): δ 189,0 144,2, 135,2, 133,5, 129.5, 128,3, 53,5; HRMS (ESI +): m/z radbeloppen för C9H9N4O 189.0776 [M + H]+; Hittade 189.0745.

Allylation (syntesen av 3,3-dimethyl-1-phenylpent-4-en-1-one).
Prenylation av 1-fenyl-1-trimethylsiloxyethylene (99 mg, 0.517 mmol) genomfördes enligt protokollet till råd produkt14 (73 mg, 75% avkastning) som en färglös olja. Karakterisering data för föreningen var följande: Rf = 0,3 (1:20 v/v EtOAc/hexan); 1 H NMR (400 MHz, CDCl3) 7,84 (d, J = 7.2, 2 H), 7.45 (t, J = 7,3, 1 H), 7.36 (t, J = 7,6, 2 H), 5.94-5,84 (m, J = 17,4, 10.7, 1 H), 4,92-4.81 (m, J = 14,1, 11,6, 0,8, 2 H), 2,89 (s, 2 H), 1.10 (s, 6 H); 13 C NMR (101 MHz, CDCl3) 13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 199.48, 147.43, 138.37, 132.76, 128.47, 128.25, 110,57, 49.17, 36.73, 27,30.

Arylation (Syntesen av 4-Methoxyphenyl)-2-(2-methyl-1H-indol-3-yl)propan-1-one)
Syntesen bars ut som beskrivs för arylation av 1-(4-methoxyphenyl)prop-1-en-1-yl)oxy)trimethylsilane (200 mg, 0.846 mmol) med 2-metyl-1H-indol (1,5 motsvarande) för att ge produkten (205 mg, 83%) som colorless heltäckande. Karakterisering data för föreningen var följande: Rf: 0,2 (1:5 v/v, EtOAc/pet. eter); IR (cm-1): 3377 2967, 1739, 1595, 1458, 1362, 1208, 837; 1 H NMR: (400 MHz, CDCl3) δ 7,91 (dt, J = 9,1, 2,8 Hz, 2 H), 7,80 (br. s., 1 H), 7,64 (m, 1 H), 7,20 (m, 1 H), 7,09 (dt, J = 9,1, 4,1 Hz, 2 H), 6.74 (dt, J = 9,1, 2,8 Hz, 2 H), 4.76 (q, J = 6,9 Hz, 1 H), 3,73 (s 3 H), 2,33 (s, 3 H), 1,54 (d, J = 6,9 Hz, 3 H). 13 C NMR: (101 MHz, CDCl3) δ 199,3 162.9, 135,1, 131,0, 130,5, 129,7, 127,3, 121,1, 119,6, 118,1, 111,6, 111,4, 110,3, 55,2, 38,7, 16,9, 12,0; HRMS (ESI +): m/z radbeloppen för C19H20nr2 294.1494 [M + H] +; hittade 294.1490.

Figure 1
Figur 1: representativa resultat visar avkastningen kan uppnås med hjälp av klorering, azidation, aminering med azoler, allylation och arylation protokoll. Klicka här för att se en större version av denna siffra.

Subscription Required. Please recommend JoVE to your librarian.

Discussion

Framgångsrika utarbetandet av enolonium arter från TMS-enolates är beroende av ett antal faktorer. Den stora sidoreaktion i beredning steg är homo kopplingen av utgångsmaterialet genom reaktion av en molekyl av bildade enolonium arter med en molekyl av TMS-enolate. Kravet på reaktionsbetingelser alltså att undvika denna dimerization genom att säkerställa snabb reaktion av Lewis syra aktiverade trädgård jod reagens med extra TMS-enolate i förhållande till graden av dimerization. Detta uppnås i protokollet genom att aktivera och solubilizing Koser reagens med stökiometriska BF3. Många trädgård jod reagenser inklusive Koser reagens har dålig löslighet i organiska lösningsmedel som standard. Rollen av bortrifluorid är således dubbel. Först av allt, förstärker det Reaktiviteten hos Koser reagens genom att öka lämnar gruppen möjligheten av en av dess ligander, förmodligen den tosyl gruppen. Detta säkerställer snabb reaktion med den TMS-enolether. För det andra är aktiverade Koser reagenset lättlösligt särskilt i förhållande till den unactivated Koser reagensen. Det är viktigt att kontrollera att alla reagenser har upplöst innan du lägger den TMS-enolether. För att säkerställa framgångsrik reaktion, krävs ett litet överskott av reagens. Noterade protokollet använder 1,5 medel varje Kosers reagens och bortrifluorid. Detta belopp är att föredra för förstagångsanvändare. Dock reaktionen kan utföras lika framgångsrikt med så lite som 1,2 motsvarigheter av Lewis-syra och trädgård jod. Normalt utförs vi protokollen beskrivs på 0.5 till 2 mmol skalor för trimetylsilyl enolate med ingen betydande variationer i avkastningen, så länge var noga att följa förfarandet korrekt.

En annan viktig parameter är långsam tillägg av TMS-enolether till reaktionen för att säkerställa både en låg koncentration av TMS-enolether samt undviks lokala uppvärmningen av reaktionsblandningen. På noterade skalan är tillägg under 2-10 minuter oftast tillräcklig. fem minuter tillägg tid används på skalan 1 mmol. Om homo-koppling av den keton enolate observeras, bör dock denna sannolikt stammar från alltför snabb tillsättning av den TMS-enolether till aktiverade Koser reagens och längre tillägg gånger användas. För en storskalig reaktion är det bättre att använda en nedkylda lösning av TMS-enolether. Det är inte nödvändigt att använda en TMS-enolether för β-keto estrar, och det är inte nödvändigt att vidta någon av tillsats tid och temperatur försiktighetsåtgärder som dessa enolonium arter gör inte homo par. Dessutom reaktionen av β-keto ester är mycket långsammare och därför kan utföras vid rumstemperatur. Litium enolates β-keto Ester kan användas för att öka reaktionshastigheten. Den TMS-enolether av aceton är inte en bra substrat som homo-koppling för denna obehindrat förening är mycket snabb.

Protokollet är framgångsrika för ett brett utbud av substituerade aryl-alkyl ketoner med electron återkalla och elektron donera substituenter likadana. Reaktionen fungerar även för dialkyl ketoner. Noterbart är är enolates som innehåller konjugerade dubbelbindningar framgångsrika substrat i reaktionen. Emellertid, α, α-tvåsubstituerade ketoner ofta misslyckas i efterföljande nukleofil addition steg om nukleofil hindras produkter på grund av konkurrerande reaktion av den relativt obehindrat tosyl anjonen. Α-Tosyloxy ketoner observeras som mindre biprodukter i många reaktioner.

Den beredda lösningen av enolonium arter är stabil i minst 30 minuter på −78 ° C. I det andra steget i protokollet läggs en reaktiv nukleofil. Ett brett utbud av nukleofiler är kompatibla med enolonium arter inklusive nukleofiler som skulle ha reagerat med Koser reagens eller Lewisen-syra Koser reagens. Både traditionella nukleofiler som klorid eller natriumazid anjon kan således användas som kan lätt oxiderbara substrat. Särskilt, arbeta allyl-silaner framgångsrikt i reaktionen. En andra uppseendeväckande reaktion med substituerade allyl-silaner är den kompletta regioselectivity med bond bildande på den allyl silan terminal ställning. När pryl silan används, som i det beskrivna protokollet, bildas således Kvartära centra. Aromatiska och heteroaromatiska substrat kan också användas. Anmärkningsvärt, kväve innehållande heteroaromater med mer än en kväve och ingen substituenter på kväve reagerar på kväve. Däremot reagerar indoler, och pyrroles enbart på kol. Placeringen av attack är som förväntat av Reaktiviteten hos dessa substrat i Friedel-Crafts skriver reaktioner. Dessa reaktioner utgör C-H funktionalisering reaktionen och undanröja behovet av halogenerade aromatiska substrat som i klassiskt övergång metall katalyseras koppling reaktioner. Tillämpningsområdet är begränsat till elektron-rika aromatiska föreningar: indoler, pyrroles, furaner, tiopen och elektron rika bensener. Det är anmärkningsvärt att elektron-rika aromatiska föreningar tenderar att genomgå oxidation av trädgård joden leder till homo-koppling, och andra reaktioner, men inte av enolonium arter. I de flesta fall behövs endast 1,6 motsvarigheten till substratet så att dyrbarare material får användas i reaktionen. Överskjutande aromatiska substratet kan isoleras. Endast i fråga om icke-substituerade pyrroles är thiophenes, och furaner användning av 5 medel rekommenderas.

Sålunda, detta protokoll som redovisas här i tillåter användning av både traditionella, inert nukleofiler samt nukleofiler oförenligt med traditionella reaktion protokoll. Listan över lämplig nukleofiler kommer säkert fortsätta att expandera i framtiden.

Subscription Required. Please recommend JoVE to your librarian.

Disclosures

Vi har inget att redovisa.

Acknowledgments

Startpeng från Ariel University och en ISF enskilda forskningsanslag (1914/15) till AMS är erkänt tacksamt.

Materials

Name Company Catalog Number Comments
Chlorotrimethylsilane, 98+% Alfa Aesar A13651 TMS-Cl
Boron trifluoride diethyl etherate, 98+% Alfa Aesar A15275 BF3*Et2O
2-Methylindole, 98+% Alfa Aesar A10764 2-Me-indole
Hydroxy(tosyloxy) iodobenzene, 97% Alfa Aesar L15701 Koser's reagent
Acetophenone, >98% Merck 800028
n-Butyllithium solution 1.6M in hexanes Aldrich 186171 nBuLi
BIS(ISOPROPYL)AMINE Apollo OR1090 DIPA
Trimethylsilyl azide, 94% Alfa Aesar L00173 TMS-N3

DOWNLOAD MATERIALS LIST

References

  1. Mizar, P., Wirth, T. Flexible stereoselective functionalizations of ketones through umpolung with hypervalent iodine reagents. Angewandte Chemie International Edition. 53 (23), 5993-5997 (2014).
  2. Yoshimura, A., Zhdankin, V. V. Advances in synthetic applications of hypervalent iodine compounds. Chemical Reviews. 116 (5), 3328-3435 (2016).
  3. Zhdankin, V. V. Hypervalent Iodine Chemistry: Preparation, Structure, and Synthetic Applications of Polyvalent Iodine Compounds. , Wiley. (2013).
  4. Wirth, T. Topics in Current Chemistry. 373, Springer International Publishing. (2016).
  5. Merritt, E. A., Olofsson, B. α-functionalization of carbonyl compounds using hypervalent iodine reagents. Synthesis. 4 (4), 517-538 (2011).
  6. Arava, S., et al. Enolonium Species-Umpoled Enolates. Angewandte Chemie International Edition. 56 (10), 2599-2603 (2017).
  7. Parida, K. N., Maksymenko, S., Pathe, G. K., Szpilman, A. M. Cross-Coupling of Dissimilar Ketone Enolates via Enolonium Species to afford Nonsymmetrical 1,4-Diketones. Beilstein Journal of Organic Chemistry. 14, 992-997 (2018).
  8. Zhdankin, V. V., et al. Carbon-carbon bond formation in reactions of PhIO·HBF4-silyl enol ether adduct with alkenes or silyl enol ethers. Journal of Organic Chemistry. 54 (11), 2605-2608 (1989).
  9. Maksymenko, S., et al. Transition-metal-free intermolecular α-arylation of ketones via enolonium species. Organic Letters. 19 (23), 6312-6315 (2017).
  10. Vita, M. V., Waser, J. Azidation of β-keto esters and silyl enol ethers with a benziodoxole reagent. Organic Letters. 15 (13), 3246-3249 (2013).
  11. More, A., et al. α-N-Heteroarylation and α-azidation of ketones via enolonium species. Journal of Organic Chemistry. 83, 2442-2447 (2018).
  12. Xie, L., et al. Gold-catalyzed hydration of haloalkynes to α-halomethyl ketones. Journal of Organic Chemistry. 78 (18), 9190-9195 (2013).
  13. Patonay, T., Juhász-Tóth, É, Bényei, A. Base-induced coupling of α-azido ketones with aldehydes − An easy and efficient route to trifunctionalized synthons 2-azido-3-hydroxy ketones, 2-acylaziridines, and 2-acylspiroaziridines. European Journal of Organic Chemistry. 2002 (2), 285-295 (2002).
  14. Li, C., Breit, B. Rhodium-catalyzed chemo- and regioselective decarboxylative addition of β-ketoacids to allenes: Efficient construction of tertiary and quaternary carbon Centers. Journal of the American Chemical Society. 136 (3), 862-865 (2014).

Tags

Kemi fråga 138 Umpolung keton enolates enolonium arter arylation allylation aminering
Ett två-stegs protokoll för Umpolung funktionalisering av ketoner Via Enolonium arter
Play Video
PDF DOI DOWNLOAD MATERIALS LIST

Cite this Article

Arava, S., Maksymenko, S., Parida,… More

Arava, S., Maksymenko, S., Parida, K. N., Pathe, G. K., More, A. M., Lipisa, Y. B., Szpilman, A. M. A Two-Step Protocol for Umpolung Functionalization of Ketones Via Enolonium Species. J. Vis. Exp. (138), e57916, doi:10.3791/57916 (2018).

Less
Copy Citation Download Citation Reprints and Permissions
View Video

Get cutting-edge science videos from JoVE sent straight to your inbox every month.

Waiting X
Simple Hit Counter