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Chemistry

Un protocolo de dos etapas para funcionalización de Umpolung de cetonas vía Enolonium especies

doi: 10.3791/57916 Published: August 16, 2018

Summary

Se describe un protocolo de dos pasos una olla de umpolung de enolatos de cetonas a las especies enolonium y adición de un nucleófilo a la α-posición. Nucleófilos incluyen cloruro, azida, azoles, alil-silanes y compuestos aromáticos.

Abstract

Α-funcionalización de cetonas vía umpolung de enolatos por reactivos de yodo hipervalente es un concepto importante en química orgánica sintética. Recientemente, hemos desarrollado una estrategia de dos etapas para cetona enolate umpolung que ha permitido el desarrollo de métodos para la desinfección con cloro, azidation y aminación con azoles. Además, hemos desarrollado C C reacciones bond – formando cetonas y allylation. En el corazón de estos métodos es la preparación de las especies de enolonium intermedio y altamente reactiva antes de la adición de un reactivo nucleófilo. Esta estrategia es una reminiscencia de la preparación y utilización de metal enolatos en química sintética clásica. Esta estrategia permite el uso de nucleófilos que serían incompatibles con los reactivos de yodo hipervalente fuertemente oxidante. En este trabajo se presenta un protocolo detallado para cloración, azidation, N-heteroarylation, cetonas y allylation. Los productos incluyen motivos frecuentes en productos medicinalmente activos. Este artículo será grandemente ayudar a otros en el uso de estos métodos.

Introduction

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Enolatos son nucleófilos de carbono clásico en química orgánica y entre los más ampliamente usados. Umpolung de enolatos crear especie electrófila enolonium permite valiosas alternativas para producir cetonas α-funcionalizados como para permitir que nuevas reacciones no es posibles a través de la química clásica enolate. Enolonium especies se han propuesto como productos intermedios en numerosas reacciones, en particular reacciones con reactivos de yodo hipervalente. Estas reacciones incluyen α-halogenación, oxigenación y aminación1 , así como otras reacciones2,3,4,5.

Sin embargo, los alcances de estas reacciones fueron siempre limitados por la naturaleza transitoria de las especies reactivas de enolonium. Esta transitoriedad necesaria cualquier nucleófilo para estar presente en la mezcla de reacción durante la reacción de los enolatos de carbonilo con el reactivo de yodo hipervalente fuertemente oxidante. Por lo tanto, no se podía utilizar cualquier nucleófilo propenso a la oxidación, como alquenos, compuestos aromáticos ricos del electrón (heterociclos).

En el último año, hemos superado estas limitaciones mediante el desarrollo de las condiciones en que las especies de enolonium se formaron como un intermediario independiente en un paso seguido por la adición del nucleófilo en un segundo paso. Este protocolo permite no sólo el tipo clásico de funcionalización como cloración6, sino también el uso de nucleófilos de carbono oxidable, como allylsilanes6,8, enolatos1,6, 7y electrones compuestos aromáticos ricos9, dando por resultado la formación de enlace C-C. El método allylation es favorable a la formación de centros cuaternarios y terciarios. El método de cetonas cetonas constituye formal funcionalización de C-H de los aromáticos compuesto sin necesidad de una dirección de grupo9. Recientemente hemos reportado la adición de azoles y azidas10 como bien11. Se espera que la presentación detallada del protocolo para ayudar en la introducción de estos métodos en la caja de herramientas del día a día del químico orgánico sintético.

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Protocol

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1. preparación de las especies de Enolonium

PRECAUCIÓN: Antes de realizar el protocolo, consulte la MSDS para todos los reactivos y solventes.

Nota: Todos los reactivos fueron utilizados como proveniente de la fuente comercial. Si se ha guardado el eterato de trifluoruro de boro, destilar antes de su uso.

  1. En un lugar seco redondo matraz fondo equipado con un tabique y un imán para agitación magnética, agregar reactivo de Koser (1.5 equiv) y enjuague el matraz con nitrógeno o argón.
  2. Añadir diclorometano seco para dar una suspensión de concentración formal de 0.234 mol/L.
  3. Enfríe la suspensión a-78 ° C utilizando un baño de hielo seco/acetona o un baño de acetona/instrumento de dedo frío.
  4. Añadir aseado BF3OEt2 (1.5 equiv) lentamente.
  5. Caliente la mezcla heterogénea a temperatura ambiente hasta la formación de la solución amarilla. Por lo general, esto sucede dentro de 5 minutos.
  6. Enfriar la solución a-78 ° C.
  7. A la solución enfriada, añadir lo trimetilsilil-enolether (1 equiv, 0,313 mol/L) en diclorometano seco gota a gota sobre el 2-10 minutos (dependiendo de la escala). Después de la adición de éter de enol de sililo es completa, la formación de las especies de enolonium es completa.
    Nota: La solución de enolonium especies puede dejarse a-78 ° C durante al menos 30 min con ningún deterioro en el rendimiento. La especie enolonium es estable durante este tiempo según lo indicado por divulgado NMR estudios6.

2. funcionalización de las especies de Enolonium

  1. Cloración con el anión cloruro
    1. Añadir a la solución preparada de especies enolonium, bencil-dimetil-decylammonium cloruro (2.0 equiv, 1,25 mol/L) en diclorometano seco de una manera sabia de gota. Añadir esta solución a un ritmo tal que la temperatura permanezca por debajo de-55 ° C. En el 0.5-2 mmol de escala, además de más de 5 min es satisfactorio.
    2. Dejar la mezcla de reacción a-78 ° C durante 5 minutos.
    3. Retirar del baño de enfriamiento y permitir la mezcla de reacción a temperatura ambiente.
    4. Dejar la reacción a temperatura ambiente durante 20 minutos.
    5. Añadir agua a la mezcla de reacción (la mitad el volumen de diclorometano que se utiliza en la preparación de las especies de enolonium).
    6. Extraer tres veces con diclorometano. Normalmente, utilizar 2 - 3 veces el volumen de reacción en cada extracción en 0.5-2 mmol de pequeña escala.
    7. Lavar las capas orgánicas combinadas dos veces con salmuera. Normalmente, utilizar el mismo volumen de la salmuera como el volumen de reacción combinado.
    8. Seca con sulfato de sodio anhidro durante 30 minutos.
    9. Filtro del sulfato de sodio (por ejemplo, a través de un enchufe de Celite).
    10. Eliminar el solvente en un evaporador rotatorio a presión reducida y a 40 ° C.
    11. Purifique el producto crudo por cromatografía en columna sobre gel de sílice con eluyentes hexano y acetato de etilo para permitir, después de la eliminación de los solventes, el puro cetona correspondiente de α-azido.
      Nota: En las escalas de 0.5 mmol a 2 mmol de Trimetilsililo enolate, realizar cromatografía de columna en una columna de vidrio de 2 cm de diámetro con estándar del gel de sílice 60 a una altura (longitud) de 15 cm. El volumen tendrá que variar para otras escalas.
  2. Azidation TMS de azida
    PRECAUCIÓN: Azidas orgánicas en general son explosivos y debe tenerse cuidado en la manipulación y preparación de los productos. TMS-azida es tóxica. Consulte MSDS antes de usar.
    1. Añadir a la solución preparada de especies enolonium en-78 ° C, azidotrimethylsilane aseado (2.5 equiv) en forma de gota a gota. Añadir esta solución a un ritmo por lo que la temperatura permanezca por debajo de-55 ° C. En el 0.5-2 mmol de escala, además de sobre 2-3 minutos es satisfactorio.
    2. Revuelva la mezcla de reacción durante 15 min a-78 ° C.
    3. La mezcla de reacción a-55 ° C y dejar a esta temperatura durante 2 a 3 h.
    4. Añadir agua a la mezcla de reacción (la mitad el volumen de diclorometano que se utiliza en la preparación de las especies de enolonium).
    5. Extraer tres veces con diclorometano. Normalmente, utilizar 2 - 3 veces el volumen de reacción en cada extracción en 0.5-2 mmol de pequeña escala.
    6. Lavar las capas orgánicas combinadas dos veces con salmuera. Normalmente, utilizar el mismo volumen de la salmuera como el volumen de reacción combinado.
    7. Secar los extractos con sulfato de sodio anhidro durante 30 minutos.
    8. Filtro del sulfato de sodio.
    9. Eliminar el solvente en un evaporador rotatorio a presión reducida y a 40 ° C.
    10. Purifique el producto crudo por cromatografía en columna sobre gel de sílice con eluyentes hexano y acetato de etilo para permitir, después de la eliminación de los solventes, el puro cetona correspondiente de α-azido.
  3. Reacción con azoles
    1. Añadir a la solución preparada de especies enolonium en-78 ° C, azole (4 a 5 equiv, 1 mol/L) disuelto en 5 mL de diclorometano en forma gota a gota. En el 0.5-2 mmol de escala, además de más de 5 min es satisfactorio.
      Nota: En el caso de azoles poco solubles como tetrazoles, utilizar acetonitrilo en una concentración de 0,5 mol/L en lugar de diclorometano. Añadir esta solución a un ritmo por lo que la temperatura permanezca por debajo de-55 ° C.
    2. Revuelva la mezcla de reacción durante 15 min a-78 ° C.
    3. La mezcla de reacción a-55 ° C y dejar a esta temperatura durante 4 a 8 h.
    4. Añadir agua a la mezcla de reacción (la mitad el volumen de disolventes orgánicos utilizados en la preparación de las especies de enolonium).
    5. Extraer tres veces con diclorometano. Normalmente, utilizar 2 - 3 veces el volumen de reacción en cada extracción en 0.5-2 mmol de pequeña escala.
    6. Lavar las capas orgánicas combinadas dos veces con salmuera. Normalmente, utilizar el mismo volumen de la salmuera como el volumen de reacción combinado.
    7. Secar los extractos con sulfato de sodio anhidro durante 30 minutos.
    8. Filtro del sulfato de sodio.
    9. Eliminar el solvente en un evaporador rotatorio a presión reducida y a 40 ° C.
    10. Purifique el producto crudo por cromatografía en columna sobre gel de sílice con eluyentes hexano y acetato de etilo para permitir, después de la eliminación de los solventes, el puro cetona correspondiente de α-azoles.
  4. Allylation, crotylation, cinnamylation y Prenilación con alílico-silanes
    1. Añadir alílico aseada, crotyl, cinamil-, o prenyl trimetilsilano (2 equiv) lentamente a-78 ° C. Añadir esta solución a un ritmo por lo que la temperatura permanezca por debajo de-55 ° C. En un 0.5-2 mmol de escala, además de sobre 2-3 minutos es satisfactorio.
    2. Revuelva la mezcla de reacción durante 10 min a-78 ° C.
    3. Deje que la mezcla de reacción calentar lentamente a temperatura ambiente quitando el baño que se refresca. Dejar la reacción a temperatura ambiente durante 20 minutos.
    4. Añadir agua a la mezcla de reacción (la mitad el volumen de diclorometano que se utiliza en la preparación de las especies de enolonium).
    5. Extraer tres veces con diclorometano. Normalmente, utilizar 2 - 3 veces el volumen de reacción en cada extracción en 0.5-2 mmol de pequeña escala.
    6. Lavar las capas orgánicas combinadas dos veces con salmuera. Normalmente, utilizar el mismo volumen de la salmuera como el volumen de reacción combinado.
    7. Secar los extractos con sulfato de sodio anhidro durante 30 minutos.
    8. Filtro del sulfato de sodio.
    9. Eliminar el solvente en un evaporador rotatorio a presión reducida y a 40 ° C.
    10. Purifique el producto crudo por cromatografía en columna sobre gel de sílice con eluyentes hexano y acetato de etilo para permitir, después de la eliminación de los solventes, el puro producto de α-alílico correspondiente.
  5. Arilación
    Nota: Para cetonas, utilice 3 equivalentes de BF3OEt2 durante la preparación de las especies de enolonium para evitar tosylation de las especies de enolonium como una reacción del lado mayor. En general, se necesita solamente 1.6 equivalente del sustrato aromático. Sin embargo, si el sustrato aromático es un pyrane tiofeno y pirrol, los mejores resultados se consiguen utilizando 5 equivalentes del sustrato aromático.
    1. A la solución de enolonium preparado especies agregar una solución de sustrato aromático en diclorometano seco (1.6 equiv, 0,5 mol/L) en forma de gota a gota. Añadir esta solución a un ritmo por lo que la temperatura permanezca por debajo de-55 ° C. En el 0.5-2 escala mmol, durante 5-10 min es satisfactoria.
    2. Una vez finalizada la adición del sustrato aromático, aumentar la temperatura de la mezcla a-55 ° C y dejar la mezcla a esta temperatura durante 20 minutos.
    3. Añadir agua a la mezcla de reacción (la mitad el volumen de diclorometano que se utiliza en la preparación de las especies de enolonium).
    4. Extraer tres veces con diclorometano. Normalmente, utilizar 2 - 3 veces el volumen de reacción en cada extracción en 0.5-2 mmol de pequeña escala.
    5. Lavar las capas orgánicas combinadas dos veces con salmuera. Normalmente, utilizar el mismo volumen de la salmuera como el volumen de reacción combinado.
    6. Secar los extractos con sulfato de sodio anhidro durante 30 minutos.
    7. Filtro del sulfato de sodio.
    8. Eliminar el solvente en un evaporador rotatorio a presión reducida y a 40 ° C.
    9. Purifique el producto crudo por cromatografía en columna sobre gel de sílice con eluyentes hexano y acetato de etilo para permitir, después de la eliminación de los solventes, el puro cetona de α-arylated correspondiente.

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Representative Results

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Representante de resultados, siguiendo el protocolo, se dan en la figura 1 y se discuten en la sección de discusión. En particular, una gama muy grande de diferentes cetonas puede utilizarse con éxito en la reacción para dar los productos en buenas producciones como puede verse para el azidation11. El alcance de la reacción para la introducción de los azoles en la α-posición de cetonas incluye la mayor parte del nitrógeno común mono cíclico y bicíclicos que contienen heterociclos. El alcance del procedimiento allylation incluye tanto alílico, crotyl y Lucas trimetilsilano6. Cinnamylation sólo requiere condiciones ligeramente diferentes. El uso de 3 equivalentes de BF3, similar a las condiciones necesarias para cetonas C, da resultados óptimos en este caso. El procedimiento C-arilación obras para indoles y derivados de benceno ricos en electrones. Furano, tiofeno y pirroles son también sustratos buena, pero los productos se aíslan en rendimientos ligeramente inferiores9. Hemos probado el procedimiento en una escala de 0.5 mmol a 2 mmol de Trimetilsililo enolate sin variación significativa en el rendimiento, como se tuvo cuidado en seguir exactamente el procedimiento. En esta escala, la cromatografía en columna se lleva a cabo en una columna de vidrio de 2 cm de diámetro con estándar del gel de sílice 60 de diferentes fuentes comerciales en una altura (longitud) de 15 cm. El solvente indicado para TLC es también el disolvente usado para cromatografía.

Ejemplos:

Desinfección con cloro (síntesis de 2-chloro-1-phenylethan-1-one).
La cloración del 1-fenil-1-trimethylsiloxyethylene (239 mg, 1.24 mmol) según el protocolo descrito produjo 2-cloroacetofenona12 (146 mg, 76%) como un sólido descolorido. Los datos de caracterización para el compuesto fueron como sigue: Rf = 0.4 (1:9 v/v EtOAc/hexano); 1 H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 7.97 (d, J = 7,2 Hz, 2 H), 7.61 (t, J = 7,2 Hz, 1 H), 7,51 (t, J = 7,2 Hz, 2 H), 4.72 (s, 2 H); 13 C RMN (101 MHz, CDCl3) δ 191.2, 134.3 134.1, 129.0m, 128.6, 46.2.

Azidation (síntesis de 2-Azido-1-(4-fluorophenyl)ethan-1-one).
Azidation de 1-(4-fluorophenyl) vinilo) oxy) trimetilsilano (150 mg, 0.71 mmol) se realizó según el protocolo de azidation dar el producto13 (mg 98, 77%) como un sólido blanco. Los datos de caracterización para el compuesto fueron como sigue: Rf = 0,5 (1:20 v/v EtOAc/hexano); 1 H RMN (400 MHz, CDCl3) δ (m, 2 H), 8.01-7.88 7.23-7.12 (m, 2 H), 4.53 (s, 2 H); 13 C RMN (101 MHz, CDCl3) δ 192.9, 167.5 (d, J = 256,7 Hz), 132.1 (d, J = 3,1 Hz), 131.95 (d, J = Hz 9,5), 129,7 (d, J = Hz 106,6), 117.5 (d, J = 22,1 Hz), 56.0.

Además de azoles (Síntesis de 1-Phenyl-2-(1H-tetrazol-1-yl)ethan-1-one).
Trimetil ((1-phenylvinyl) oxy) silano (300 mg, 1.56 mmol) fue junto con 1 H-tetrazol (4,9 equiv, 17 mL, 0.45 M, 7.65 mmol) como se describe para la adición de tetrazoles para dar el producto (229 mg, 78%) como un sólido blanco. Los datos de caracterización para el compuesto fueron como sigue: Rf = 0,3 (1:1 v/v EtOAc/hexano); MP 122-124 ° C; FT-IR: Ѵmax 3141, 2936, 2869, 2115, 1695, 1596, 1449, 1351, 1228, 1173 cm-1; 1 H RMN (400 MHz, CDCl3): δ 8.86 (s, 1 H), 7.99 (dd, J = 8.5, 1,2 Hz, 2 H), 7,70 (tt, J = 7.5, 2,9 Hz, 1 H), 7.56 (t, J = 7,8 Hz, 2 H), 5.98 (s, 2 H); 13 C RMN (101 MHz, CDCl3): δ 189.0 144,2, 135.2, 133.5, 129,5, 128,3, 53,5; HRMS (ESI +): m/z importe anual calculado para C9H9N4O 189.0776 [M + H]+; encuentran 189.0745.

Allylation (síntesis de 3,3-dimethyl-1-phenylpent-4-en-1-one).
La Prenilación de 1-fenil-1-trimethylsiloxyethylene (99 mg, 0.517 mmol) se realizó según el protocolo para pagar el producto14 (73 mg, 75% rendimiento) como un aceite incoloro. Los datos de caracterización para el compuesto fueron como sigue: Rf = 0,3 (1:20 v/v EtOAc/hexano); 1 H RMN (400 MHz, CDCl3) 7.84 (d, J = 7.2, 2 H), 7.45 (t, J = 7.3, 1 H), 7.36 (t, J = 7.6, 2 H), 5.94 5.84 (m, J = 17.4, 10.7, 1 H), 4.92 4.81 (m, J = 14.1 11.6, 0.8, 2 H), 2.89 (s, 2 H), 1.10 (s, 6 H); 13 C RMN (101 MHz, CDCl3) 13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 199.48, 147.43 138.37 132.76, 128.47, 128.25, 110.57, 49.17, 36.73, 27.30.

Arilación (Síntesis de 4-Methoxyphenyl)-2-(2-methyl-1H-indol-3-yl)propan-1-one)
La síntesis se llevó a cabo como se describe para la arilación de 1-(4-methoxyphenyl)prop-1-en-1-yl)oxy)trimethylsilane (200 mg, 0.846 mmol) con 2-metil-1H-indol (1.5 equivalente) para dar el producto (205 mg, 83%) como un sólido descolorido. Los datos de caracterización para el compuesto fueron como sigue: Rf: 0.2 (1:5 v/v, éter EtOAc PET.); IR (cm-1): 3377, 2967, 1739, 1595, 1458, 1362, 1208, 837; 1 H NMR: (400 MHz, CDCl3) δ 7.91 (dt, J = 9.1, 2,8 Hz, 2 H), 7.80 (fr. s., 1 H), 7.64 (m, 1 H), 7.20 (m, 1 H), 7.09 (dt, J = 9.1, 4,1 Hz, 2 H), 6.74 (dt, J = 9.1, 2,8 Hz, 2 H), 4.76 (q, J = 6,9 Hz, 1 H), 3.73 (s 3 H), 2. 33GHz (s, 3 H), 1,54 (d, J = 6,9 Hz, 3 H). 13 C RMN: (101 MHz, CDCl3) δ 199.3 162.9, 135.1, 131.0, 130.5, 129.7, 127.3, 121.1, 119.6, 118.1, 111.6, 111.4, 110.3, 55.2, 38.7, 16.9, 12.0; HRMS (ESI +): m/z importe anual calculado para C19H202 294.1494 [M + H] +; encuentran 294.1490.

Figure 1
Figura 1: resultados representativos mostrando los rendimientos alcanzables mediante la cloración, azidation, aminación con azoles, allylation y cetonas protocolos. Haga clic aquí para ver una versión más grande de esta figura.

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Discussion

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La preparación exitosa de especies enolonium de TMS-enolatos depende de varios factores. La reacción de lado importantes en el paso de preparación es el acoplamiento homo del material de partida por la reacción de una molécula de enolonium formado especies con una molécula de TMS-enolate. Por lo tanto, la exigencia de las condiciones de reacción es evitar esta dimerización asegurando la rápida reacción de lo reactivo de yodo hipervalente activado ácido Lewis con TMS-enolate añadido en relación con la tasa de dimerización. Esto se logra en el protocolo activando y solubilizando el reactivo de Koser utilizando estequiométrica BF3. Muchos reactivos de yodo hipervalente incluyendo el reactivo de Koser tienen pobre solubilidad en solventes orgánicos estándar. El papel del trifluoruro de boro es así doble. En primer lugar, aumenta la reactividad de los reactivos de Koser por aumentar la capacidad de grupo saliendo de uno de sus ligandos, presumiblemente del tosyl grupo. Esto asegura la rápida reacción con la enolether TMS. En segundo lugar, el reactivo de Koser activado es altamente soluble, especialmente en relación con el reactivo de Koser sin activar. Es esencial verificar que todos los reactivos se han disuelto antes de añadir el TMS-enolether. Fin de reacción exitosa, se requiere un pequeño exceso de reactivo. El conocido protocolo utiliza 1,5 equivalentes de cada reactivo de Koser y trifluoruro de boro. Esta cantidad es preferible para los usuarios de primera vez. Sin embargo, la reacción puede llevarse a cabo igualmente con éxito con tan sólo 1,2 equivalentes de ácido de Lewis y el yodo hipervalente. Normalmente llevamos a cabo los protocolos descritos en 0.5 a 2 mmol escalas de Trimetilsililo enolate sin variación significativa en el rendimiento, como se tuvo cuidado en seguir exactamente el procedimiento.

Otro parámetro fundamental es la adición lenta de TMS-enolether a la reacción para garantizar una baja concentración de TMS-enolether, así como para evitar calentamiento local de la mezcla de reacción. Nivel destacado suma más de 2-10 minutos es suficiente; cinco minutos de tiempo agregado se utiliza en la escala de 1 mmol. Sin embargo, si se observa un acoplamiento de homo de la cetona enolate puede usarse este probable proviene de la adición demasiado rápida de la TMS-enolether para el activado Koser de reactivo y el tiempo de adición. Para una reacción a gran escala, es preferible usar una solución previamente enfriada de TMS-enolether. Para β-ceto ésteres, no es necesario utilizar un TMS-enolether, y no es necesario de la adición tomar precauciones de tiempo y temperatura como estas especies enolonium no par de homo. Además, la reacción de β-ceto éster es mucho más lenta y por lo tanto puede llevarse a cabo a temperatura ambiente. Enolatos de litio de β-ceto éster pueden utilizarse para aumentar la velocidad de reacción. La TMS-enolether de la acetona no es un buen substrato como homo-acoplamiento para este compuesto sin obstáculos es muy rápida.

El protocolo es éxito para una amplia variedad de cetonas aril-alquil sustituidos con retiro de electrones y electrones donación de sustitutos por igual. La reacción también funciona para las cetonas thioureas. En particular, enolatos que contienen enlaces dobles conjugados son éxito sustratos en la reacción. Sin embargo, α, α-disustituidos cetonas a menudo no en el paso posterior adición nucleofílica si el nucleófilo es sterically obstaculizado debido a la reacción de competencia por el anión del tosyl relativamente sin obstáculos. Las cetonas α-Tosyloxy se observan como subproductos menores en muchas reacciones.

La solución preparada de enolonium especie es estable durante al menos 30 minutos a 78 ° C. En el segundo paso del Protocolo se agrega un reactivo nucleófilo. Una variedad de nucleófilos son compatibles con las especies de enolonium como nucleófilos que habría reaccionado con el reactivo de Koser o el ácido de Lewis reactivo Koser. Así, ambos tradicionales nucleófilos como anión cloruro o azida pueden utilizarse como sustratos fácilmente oxidizable. En particular, alil-silanes trabajan con éxito en la reacción. Una segunda característica notable de la reacción con alílico-silanos sustituidos es la regioselectividad completa con la formación del enlace en la posición de la terminal del silano de alilo. Así, cuando se utiliza silano de Lucas, como en el protocolo descrito, forman centros cuaternarios. También pueden usarse sustratos aromáticos y heteroaromáticos. Notable, heteroaromáticos que contienen nitrógeno con más nitrógeno y con no hay sustituyentes en el nitrógeno reaccionan en el nitrógeno. Por el contrario, indoles y pirroles reaccionan exclusivamente en carbón. La posición de ataque es como la reactividad de estos substratos en Friedel-Crafts reacciones de tipo. Estas reacciones constituyen la reacción de funcionalización de C-H y obvian la necesidad de sustratos aromáticos halogenados como en el clásico metal de transición catalizado reacciones de acoplamiento. El alcance se limita a los compuestos aromáticos ricos en electrones: indoles, pirroles, furanos, tiofeno y bencenos ricos del electrón. Es notable que los compuestos aromáticos ricos en electrones tienden a sufrir oxidación por el yodo hipervalente, llevando a homo-acoplamiento y otras reacciones, pero no por especies de enolonium. En la mayoría de los casos, sólo 1,6 equivalente del sustrato es necesario para que pueden utilizarse materiales más preciosos en la reacción. El exceso sustrato aromático puede ser aislado. Sólo en el caso de pirroles sustituidos, tiofenos y furanos es el uso de 5 equivalentes recomendados.

Así, este protocolo reportado aquí en permite el uso de nucleófilos tradicionales, inertes así como nucleófilos incompatible con protocolos de reacción tradicional. La lista de nucleófilos adecuados sin duda continuará ampliando en el futuro.

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Disclosures

No tenemos nada que revelar.

Acknowledgments

Una subvención de puesta en marcha de la Universidad de Ariel y una beca de investigación Individual de ISF (1914/15) a AMS se agradece.

Materials

Name Company Catalog Number Comments
Chlorotrimethylsilane, 98+% Alfa Aesar A13651 TMS-Cl
Boron trifluoride diethyl etherate, 98+% Alfa Aesar A15275 BF3*Et2O
2-Methylindole, 98+% Alfa Aesar A10764 2-Me-indole
Hydroxy(tosyloxy) iodobenzene, 97% Alfa Aesar L15701 Koser's reagent
Acetophenone, >98% Merck 800028
n-Butyllithium solution 1.6M in hexanes Aldrich 186171 nBuLi
BIS(ISOPROPYL)AMINE Apollo OR1090 DIPA
Trimethylsilyl azide, 94% Alfa Aesar L00173 TMS-N3

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References

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Un protocolo de dos etapas para funcionalización de Umpolung de cetonas vía Enolonium especies
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Arava, S., Maksymenko, S., Parida, K. N., Pathe, G. K., More, A. M., Lipisa, Y. B., Szpilman, A. M. A Two-Step Protocol for Umpolung Functionalization of Ketones Via Enolonium Species. J. Vis. Exp. (138), e57916, doi:10.3791/57916 (2018).More

Arava, S., Maksymenko, S., Parida, K. N., Pathe, G. K., More, A. M., Lipisa, Y. B., Szpilman, A. M. A Two-Step Protocol for Umpolung Functionalization of Ketones Via Enolonium Species. J. Vis. Exp. (138), e57916, doi:10.3791/57916 (2018).

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