Summary
Denne protokol beskriver forberedelse af elementært lanthanider under inert atmosfære og deres anvendelse i en selektiv C-F aktiveringsproces, der involverer trifluoromethylated benzofulvenes.
Abstract
Selektiv aktivering af en carbon-fluor bond i fluorholdige aromatiske molekyler eller i trifluoromethyl-holdige substrater giver mulighed for at få adgang til unikke fluor-holdige molekyler, som er svære at få af andre syntetisk veje. Blandt forskellige metaller, som kan gennemgå C-F aktivering, er lanthanider (Ln) gode kandidater, som de danner stærk Ln-F obligationer. Lanthanide metaller er stærk reduktionsmiddel med en redox potentielle Ln3 +/Ln af ca-2.3 V, som er sammenlignelig med værdien af Mg2 +/Mg redox par. Derudover lanthanide metaller vise en lovende funktionsgruppe tolerance og deres reaktivitet kan varierer langs lanthanide-serien, hvilket gør dem egnede reagenser til finjustering reaktionsbetingelser i økologisk og metalorganiske transformationer. Men på grund af deres oxophilicity, Lanthanider reagerer let med ilt og vand og derfor kræve særlige betingelser for opbevaring, håndtering, forberedelse og aktivering. Disse faktorer har begrænset en mere udbredt anvendelse i organisk syntese. Vi præsenterer heri, hvordan dysprosium metal- og analogt alle lanthanide metaller - kan være frisklavet vandfrie betingelser ved hjælp af handskerum og Schlenk teknikker. Frisk gemt metal, i kombination med aluminium chlorid, indleder den selektive C-F aktivering i trifluoromethylated benzofulvenes. De resulterende reaktion mellemprodukter reagere med nitroalkenes at få en ny familie af difluoroalkenes.
Introduction
Lanthanide metaller har anvendt sporadisk i organisk syntese siden den sidst 1970s1. I første omgang var disse stærke reduktionsmiddel, med en redox potentielle Ln3 +/Ln af ca-2.3 V, beskæftiget primært i Birk-type reduktioner af aromatiske forbindelser og pinacol kobling reaktioner. En øget tilgængelighed og renheden af lanthanide metaller fra i 1980 ' erne på, samt udvikling af metoder og udstyr til at håndtere luft og fugt følsomme forbindelser førte til nye anvendelser af lanthanide metaller. Forberedelse af den udbredte SmI2 direkte fra Sm metal og diiodoethane eller jod var et gennembrud i lanthanide kemi2. I de seneste år, nye reaktivitet mønstre af lanthanide metaller er blevet beskrevet, eksempelvis Barbier-type reaktion af allylic halogenider med carbonyl forbindelser3, reduktiv kobling Reaktionerne involverer diaryl ketoner4 eller acyl klorider5, selektiv cyclopropanation reaktioner6, og kombinationen af lanthanide metaller med gruppe 4 metallocenes7,8. Disse undersøgelser viste at lanthanide metaller vise en lovende funktionsgruppe tolerance og at deres reaktivitet kan varierer langs lanthanide-serien, hvilket gør dem egnede reagenser til finjustering reaktionsbetingelser i økologisk transformationer.
Organolanthanide komplekser og uorganiske lanthanide salte er blevet undersøgt i C-F aktivering reaktioner med aromatiske og alifatiske carbon-fluor obligationer for over 40 år9,10,11. Den første rapport om C-F aktivering ved hjælp af elementært ytterbium metal medvirkede i 2014,12. Det viste regioselective reaktion Yb med pentafluorobenzene råd til p- tetrafluorobenzene og YbF2. For nylig, har vi vist, at forskellige lanthanide metaller kan reagere med trifluoromethylated benzofulvenes i tilstedeværelse af aluminiumklorid at opnå ε, ε-difluoropentadienylmetal komplekser, der reagerede selektivt med en bred vifte af aldehyder til nye difluoroalkenes (figur 1)13. Det viste sig, at kombinationen af dysprosium metal og aluminium chlorid gav det højeste udbytte og bedste selectivities. Heri præsenterer vi en forlængelse af dette arbejde ved hjælp af nitroalkenes som electrophiles14, fører regioselectively til en ny klasse af difluoroalkenes15.
Subscription Required. Please recommend JoVE to your librarian.
Protocol
1. forberedelse af starter materiale uden for handskerum
- Forberede nødvendigt udstyr: ovn-tørrede Schlenk rør med en magnetisk røre bar, vakuum/inert gas linje (argon eller nitrogen) og magnetomrører.
- Forberede trifluoromethylated benzofulvene ifølge litteraturen13.
- Trifluoromethylated benzofulvene (177 mg, 0,65 mmol) Der afvejes og tilføje ind i en ovn-tørrede Schlenk rør udstyret med en magnetisk røre bar.
- Lukke Schlenk rør med en plastik skruelåg med PTFE liner og oprette forbindelse til vakuum linje.
- Start omrøring og anvende vakuum til tørre benzofulvene i 10 min. Derefter, frigive vakuum med argon/kvælstof og igen anvende vakuum. Gentag denne proces 3 gange. Endelig, udfylde Schlenk rør med argon/kvælstof og luk det stramt.
- Tage Schlenk røret under argon/kvælstof til handskerummet.
2. forberedelse af frisk gemt Dysprosium Metal inde i handskerum
- Forberede nødvendigt udstyr: handskerum under argon/kvælstof med vejning balance, metal file, tænger, aluminiumsfolie, pincet, spatel, reagensglas og 2 gummi septa.
- Forberede kemikalier: dysprosium metal og vandfri AlCl3
- Indsæt Schlenk tube med benzofulvene, et reagensglas og 2 gummi septa ind i handskerum ifølge din gruppe almen praksis for håndtering af handskerum, fx for et lille kammer anvender vakuum i 1 min og derefter udgivelse med argon/kvælstof tre gange.
- Satte et stykke alufolie på den vejning balance og en på en tallerken til arkivering i stueetagen handskerum.
- Tæt hold dysprosium metal ved hjælp af tænger og fjern dens øverste inaktive lag ved ansøgning med en metal fil til at opnå en skinnende metal overflade. Kassér dette gemt metal.
Bemærk: (1) bruge store metal stykker for arkivering og undgå kontakt mellem tangen og filen for ikke at forurene dysprosium metal med andre metaller. (2) Brug en anden metal fil for hver lanthanide metal til at undgå krydskontaminering. (3) kasserede metalpulver bør blive slukket separat udenfor handskerummet, ved hjælp af fortyndet aq. HCl løsning.
Forsigtig: Reaktionen fra dysprosium med aq. HCl er exoterm og producerer hydrogengas, derfor dæmpning dysprosium i en åben kolbe omgivet af is bad. - Forberede frisk gemt dysprosium metal (82 mg, 0,50 mmol), tilføje til Schlenk rør, og Luk røret med en gummi septum.
- Vejer vandfri AlCl3 (200 mg, 1.5 mmol) i et reagensglas og Luk røret med en gummi septum.
- Fjerne Schlenk rør og reagensglas fra handskerummet.
3. start C-F aktivering reaktion udenfor handskerum
- Forberede nødvendigt udstyr: vakuum/inert gas linje (argon eller nitrogen), magnetomrører, og tør 2 mL sprøjte med kanyle.
- Forberede kemikalier: frisk destilleret tør THF og jod.
- Klemme Schlenk rør i et stinkskab over en magnetomrører og oprette forbindelse til den vakuum linje. Udføre tre cyklusser af vakuum/inert gas før du åbner Schlenk røret under en positiv strøm af argon/kvælstof. Start magnetomrøreren.
- Klemme reagensglas med AlCl3 i et stinkskab og oprette forbindelse til linjen inaktiv gas via en nål under en positiv strøm af argon/kvælstof.
- Tilføje en katalytisk mængden af jod (10-12 mg) til Schlenk røret under en positiv argon/kvælstof flow.
- Rense en tør 2 mL sprøjte med kanyle under argon/kvælstof
- Tage 1,5 mL frisk destilleret tør THF bruger fjernet sprøjten og der tilsættes 0,5 mL til Schlenk røret at opnå en dyb brun løsning (farve af jod i THF).
- Tilføje de resterende 1,0 mL af THF dråbevis til reagensglas med AlCl3, hvilket vil føre til en lidt gul løsning.
Bemærk: Afhængig af kvaliteten af AlCl3, kan tilføjelse af THF være mere eller mindre eksoterme. - Mens stadig varm, overføre denne AlCl3 løsning fra reagensglasset til Schlenk røret ved hjælp af sprøjten.
- Tillad reaktion på rør indtil den fuld forbrug af benzofulvene. I første omgang, vil en dyb brun farve forsvinde for at give en gul løsning, som med tiden vil henvende sig til en mørk grøn grumset løsning.
- Kontrollere reaktion ved tyndtlagskromatografi (TLC) efter 1 time ved udtagning af en prøve af reaktionsblandingen med et kapillarrør under en positiv strøm af argon/kvælstof. Bruge petroleumsether som elueringsvæsken.
Bemærk: Den første benzofulvene er lyse gule på TLC-pladen og dens forsvinden kan observeres let.
4. tilføjelse af Nitroalkene
- Forbered 4-methoxyphenylnitroalkene ifølge litteraturen16.
- I et reagensglas afvejes 4-methoxyphenylnitroalkene (90 mg, 0,50 mmol), Luk røret med en gummiprop og tørre det på linjen vakuum via en nål forbindelse.
- Efter forsvinden af benzofulvene i reaktionsblandingen (bekræftet af TLC analyse), skal du tilføje tør nitroalkene til Schlenk rør under en positiv strøm af argon/kvælstof. Reaktionsblandingen vil ændre farve til gul-grøn.
- Overvåge reaktionen ved TLC analyse, indtil fuld forbrug af nitroalkene (som regel 1 time). Bruge råolie ether/ethylacetat 95/5 som elueringsvæsken.
5. workup og rensning
- Fortynd reaktionsblandingen med 20 mL dietylaeter og slukke den med 5 mL 1 m vandig oploesning af saltsyre i et åbent Schlenk rør.
Forsigtig: Reaktion af resterende dysprosium med aq. HCl er exoterm og producerer hydrogengas, som kan forårsage presset hober sig op i Schlenk. Derfor, slukke reaktion i åbne Schlenk under en god stinkskab. - Efter dæmper reaktionen, skal du overføre det til en skilletragt.
- Indsamle den organiske fase i en konisk kolbe. Vaske den vandige fase 2 gange med 10 mL dietylaeter og indsamle den organiske fase i den koniske kolbe.
- Tør den organiske fase over MgSO4, filter ind en pre tareret kolbe, og koncentrere sig under reduceret tryk på en rotationsfordamper til at få den rå vare som en orange-brun olie.
- Rense den rå vare af silicagel kolonne kromatografi starter med petroleumsether som elueringsvæsken at fjerne ikke-polære hydrolyseret produkt. Stigende polariteten op til giver 10/1 råolie ether/ethylacetat den nye nitro-holdige difluoroalkenes.
Bemærk: Når du udfører kolonne kromatografi på en lang kolonne og ved langsomt at øge polaritet, det er muligt at adskille diastereoisomers til analyseformål.
Subscription Required. Please recommend JoVE to your librarian.
Representative Results
Denne lanthanide-medieret C-F aktivisering fremgangsmåde følges ved reaktion med nitroalkenes giver let adgang til nye difluoroalkenes der indeholder en nitro gruppe. En plausibel reaktionsmekanisme er afbildet i figur 2. I modsætning til vores tidligere arbejde ved hjælp af aldehyder som electrophiles (figur 1)13, råd nitroalkenes 1,3-disubstituted indene produkter regioselectively. Dette kan forklares ved det større sterisk hovedparten af gruppen nitroalkene.
For at finde de bedste reaktionsbetingelser undersøgte vi en kombination af to forskellige lanthanide metaller (La, Dy) med AlCl3 i denne reaktion med nitroalkenes. Det viste sig, at i begge tilfælde, reaktionen fortsatte med sammenlignelige regioselektivitet og med de samme dårlige diastereoselectivity. I tilfælde af Dy, udbyttet var betydeligt højere end med La metal og vi fortsatte derfor vores undersøgelse med Dy/AlCl3 system, som i vores tidligere rapport med aldehyder13.
Under optimale betingelser, rå 19F NMR spektret af de nye difluoroalkene produkter i CDCl3 viser to sæt af to dubletter, den ene på-82.9 ppm og-86.7 ppm (J = 27 Hz) og den anden på-82.9 ppm og-86.8 ppm (J = 27 Hz) , svarende til difluoroalkene grupperne af de to produkter, diastereoisomeric. Som et overskud af begyndende benzofulvene bruges, vil man også iagttage et andet sæt af to dubletter på-83.5 og-87.7 ppm (J = 28.2 Hz) svarer til produktets hydrolyseret, i variable udbytte (figur 3).
I tilfælde af fugt trådte reaktionen, fxfra råvarer eller under opløsningsmiddel/reagens overførsler, eller hvis det andet skridt ikke gå til færdiggørelse, sæt af signaler til den hydrolyseret produkt ville stige. Hvis det første trin i reaktionen ikke gå til færdiggørelse, f.eks., hvis lanthanide metal ikke var reaktiv kan nok, nogle start benzofulvene stadig observeres på-56.3 ppm (figur 3). 1 H og 13C NMR spektroskopiske analyser var enig i denne beskrivelse (figur 4).
Analyse af det infrarøde spektrum af det endelige produkt viser også pænt indarbejdelse af gruppen nitro (1553 og 1375 cm-1) og omdannelsen af CF3 gruppe til CF2 Alken (1707 cm-1). Analyse af høj opløsning elektron-impact massespektrometri yderligere bekræftet identiteten af det produkt, viser den overordnede ion på m/z = 433.1479 (beregnede 433.1489).
Denne reaktion fungerer gnidningsløst med et udvalg af 2-arylnitroalkenes fører til den tilsvarende difluoroalkenes som 1:1 blandinger af diastereoisomers i gode udbytter (figur 5, tabel 1). Aryl-grupper kan indeholde en elektron-donere gruppe (-OMe) eller fratagelse af elektron grupper (-Cl, Br) i para-position. Reaktionen forløber også med phenyl - eller 1-naphthyl-holdige nitroalkenes. Vi har tidligere vist, at benzofulvenes erstattes med aryl grupper undtagen phenyl på det exocyclic carbon også har råd til en C-F aktivering reaktion13. Her har vi endnu et eksempel på 2-thienyl-erstatter benzofulvene, som efter C-F aktivering og reaktion med p-Cl-phenylnitroalkene giver den tilsvarende difluoroalkene (post 6). Det skal bemærkes, at ingen reaktion sker under disse betingelser13med gruppen elektron-rige p- dimethylaminophenyl på benzofulvene.
Figur 1: Lanthanide-medieret C-F aktivering i trifluoromethylated benzofulvenes. Venligst klik her for at se en større version af dette tal.
Figur 2: Plausible reaktionsmekanisme for dannelsen af nitro-gruppe indeholdende difluoroalkenes via C-F aktivering. Venligst klik her for at se en større version af dette tal.
Figur 3: sammenligning af rå 19F NMR spektre af to forskellige reaktioner. Nedenfor, red: reaktion fungerede godt (Indsæt viser en blanding af to diastereoisomers i forholdet 1:1). Ovenfor, blå: reaktion ikke fungerer godt, med betydelige beløb for at starte benzofulvene og hydrolyseret produkt tilstede. Venligst klik her for at se en større version af dette tal.
Figur 4: 1H NMR spektret (600 MHz, CDCl3) af en diastereoisomer af nitro-holdige difluoroalkene. Venligst klik her for at se en større version af dette tal.
Figur 5: anvendelsesområde reaktion med forskellige 2-arylnitroalkenes Venligst klik her for at se en større version af dette tal.
| Indrejse | R1 | R2 | Udbytte (dr) |
| 1 | phenyl | phenyl | 72% (1:1) |
| 2 | phenyl | 4-methoxyphenyl | 78% (1:1) |
| 3 | phenyl | 4-chlorphenyl | 65% (1:1) |
| 4 | phenyl | 4-bromophenyl | 75% (1:1) |
| 5 | phenyl | 1-naphthyl | 62% (1:1) |
| 6 | 2-thienyl | 4-chlorphenyl | 55% (1:1) |
Tabel 1: Anvendelsesområde reaktion med forskellige 2-arylnitroalkenes
Subscription Required. Please recommend JoVE to your librarian.
Discussion
Denne protokol omfatter arbejde med meget reaktive, luft og fugt følsomme lanthanide metaller. Derfor hele reaktion procedure skal foretages under tørre inaktiv gas, og alle råvarer, herunder opløsningsmidler, skal være meget rene og tørrede før brug.
Der er to fordele ved forberedelsen af frisk gemt metaller over køb af allerede gemt metaller: (i) køb af stykker eller stænger er betydeligt mere økonomiske og (ii) frisk gemt metal er mere reaktive på grund af mindre overflade passivation forårsaget ved opbevaring af arkiverede metal.
Den beskrevne procedure har to kritiske hovedtrin: (i) forberedelse af lanthanide metal ved at indgive en skinnende stykke metal og (ii) efter indledningen af C-F aktiveringsprocessen ved at tilføje en lille mængde af jod og udfører reaktion med små mængder af THF opløsningsmiddel.
Fordelen ved denne reaktion er, at det drejer sig om to karakteristiske farveændringer, som direkte angiver, om reaktionen klarer sig godt eller ej, og hvor man kan begynde at lede efter ændringer. Den første er forsvinden af dyb brun jod farve, fører langsomt til en mørke-grøn grumset løsning i slutningen af processen til aktivering af C-F. Andet er ændringen til gul-grønne efter tilsætning af nitroalkene. Hvis disse farveændringer ikke forekommer, kan der være et problem med udgangsmaterialer eller opløsningsmiddel.
Det er vigtigt at bemærke, at denne procedure beskriver, hvordan reaktionen kan udføres i "tørre" handskerum, dvs., hvor brugen af opløsningsmidler ikke er tilladt. En eventuel ændring for "våd" handskerum er at udføre opløsningsmiddel tilføjelse trin i handskerum, således at man undgår eventuelle forureninger med luft eller fugt under overførsel af AlCl3- THF løsning.
Blandt ulemperne ved arbejde med elementært Lanthanider, er det faktum, at reaktioner ofte kun arbejde i ethereal opløsningsmidler, primært THF. Andre opløsningsmidler kunne være interessant med hensyn til variation af selektivitet resultater. Derudover bør man bruge frisk gemt metal hurtigt for at undgå passivation ved reaktion med spor af luft, fugt eller visse opløsningsmidler/kemikalier til stede i handskerum.
Den beskrevne C-F aktivering proces er den første vedrørende CF3 grupper knyttet til Dien systemer, fører til hidtil uset difluoroalkene systemer. Det åbner op for mange forlængelser substrater og electrophiles. Så langt, det har været en succes med CF3 grupper på benzofulvenes, og arbejdet er i gang at udvide denne fremgangsmåde til andre CF3 indeholdende substrater.
Subscription Required. Please recommend JoVE to your librarian.
Disclosures
Forfatterne har ikke noget at oplyse.
Acknowledgments
Vi anerkender finansielle støtte fra ANR (ANR-15-CE29-0020-01, ACTIV-CF-LAN), CNRS, ICMR, Université de Reims Champagne Ardenne, ENSCM og ICGM. Vi takker Carine Machado og Anthony Robert for hjælp med EI-MS og NMR analyse.
Materials
| Name | Company | Catalog Number | Comments |
| Dysprosium ingot | Strem | 93-6637 | Store under nitrogen/argon |
| Anhydrous aluminum chloride | Alfa Aesar | 88488 | Store under nitrogen/argon |
| Iodine 99.5% for analysis | Across Organics | 212491000 | |
| THF GPR Rectapur | VWR Chemicals | 28552.324 | Dried and distilled over Na/benzophenone before use |
| Glovebox | MBraun | Under nitrogen atmosphere |
References
- Molander, G. A. Application of Lanthanide Reagents in Organic Synthesis. Chem. Rev. 92 (1), 29-68 (1992).
- Girard, P., Namy, J. L., Kagan, H. B. Divalent Lanthanide Derivatives in Organic Synthesis. 1. Mild Preparation of SmI2 and YbI2 and Their Use as Reducing or Coupling Agents. J. Am. Chem. Soc. 102 (8), 2693-2698 (1980).
- Wu, S., Li, Y., Zhang, S. α-Regioselective Barbier Reaction of Carbonyl Compounds and Allyl Halides Mediated by Praseodymium. J. Org. Chem. 81 (17), 8070-8076 (2016).
- Umeda, R., Ninomiya, M., Nishino, T., Kishida, M., Toiya, S., Saito, T., Nishiyama, Y., Sonoda, N. A Novel Lanthanum Metal-assisted Reaction of Diaryl Ketones and Electrophiles. Tetrahedron. 71 (8), 1287-1291 (2015).
- Chen, W., Li, K., Hu, Z., Wang, L., Lai, G., Li, Z. Utility of Dysprosium as a Reductant in Coupling Reactions of Acyl Chlorides: The Synthesis of Amides and Diaryl-Substituted Acetylenes. Organometallics. 30 (7), 2026-2030 (2011).
- Concellón, J. M., Rodríguez-Solla, H., Concellón, C., del Amo, V. Stereospecific and Highly Stereoselective Cyclopropanation Reactions Promoted by Samarium. Chem. Soc. Rev. 39 (11), 4103-4113 (2010).
- Bousrez, G., Dechamps, I., Vasse, J. -L., Jaroschik, F. Reduction of Titanocene Dichloride with Dysprosium: Access to a Stable Titanocene(II) Equivalent for Phosphite-free Takeda Carbonyl Olefination. Dalton. Trans. 44 (20), 9359-9362 (2015).
- Bousrez, G., Jaroschik, F., Martinez, A., Harakat, D., Nicolas, E., Le Goff, X. F., Szymoniak, J. Reactivity Differences Between 2,4- and 2,5-Disubstituted Zirconacyclopentadienes: A Highly Selective and General Approach to 2,4-Disubstituted Phospholes. Dalton. Trans. 42 (30), 10997-11004 (2013).
- Klahn, M., Rosenthal, U. An Update on Recent Stoichiometric and Catalytic C-F Bond Cleavage Reactions by Lanthanide and Group 4 Transition-Metal Complexes. Organometallics. 31 (4), 1235-1244 (2012).
- Deacon, G. B., Junk, P. C., Kelly, R. P., Wang, J. Exploring the Effect of the Ln(III)/Ln(II) Redox Potential on C-F Activation and on Oxidation of Some Lanthanoid Organoamides. Dalton Trans. 45 (4), 1422-1435 (2016).
- Träff, A. M., Janjetovic, M., Ta, L., Hilmersson, G. Selective C-F Bond Activation: Substitution of Unactivated Alkyl Fluorides using YbI3. Angew. Chem. Int. Ed. 52 (46), 12073-12076 (2013).
- Deacon, G. B., Jaroschik, F., Junk, P. C., Kelly, R. P. A Divalent Heteroleptic Lanthanoid Fluoride Complex Stabilised by the Tetraphenylcyclopentadienyl Ligand, Arising From C-F Activation of Pentafluorobenzene. Chem. Commun. 50 (73), 10655-10657 (2014).
- Kumar, T., Massicot, F., Harakat, D., Chevreux, S., Martinez, A., Bordolinska, K., Preethanuj, P., Kokkuvayil Vasu, R., Behr, J. -B., Vasse, J. -L., Jaroschik, F. Generation of ε,ε-Difluorinated Metal-Pentadienyl Species through Lanthanide-Mediated C-F Activation. Chem. Eur. J. 23 (65), 16460-16465 (2017).
- Philips, F., Maria, A. Organocatalytic Asymmetric Nitro-Michael Reactions. Curr. Org. Synth. 13 (5), 687-725 (2016).
- Zhang, X., Cao, S. Recent Advances in the Synthesis and CF Functionalization of Gem-difluoroalkenes. Tetrahedron Lett. 58 (5), 375-392 (2017).
- Kodukulla, R. P. K., Trivedi, G. K., Vora, J. D., Mathur, H. H. Synthesis, Chemical Transformation and Antimicrobial Activity of a Novel Class of Nitroolefins: 1,3-Diaryl-2-nitroprop-1-enes. Synth. Commun. 24 (6), 819-832 (1994).
