Summary
在这里，我们提出了一个协议，用于比较橄榄油基3CB和大豆油基CoB配方在需要肠外营养的成年人的功效、安全性和交付。结果表明，与大豆配方相比，以橄榄油为基础的3CB是非劣质的，耐受性好。
Abstract
在住院的成人患者中，使用橄榄油基三室袋 （3CB） 和大豆油基复合袋 （CoBs） 制备的肠外营养 （PN） 的疗效和安全差异存在有限的证据。我们设计了一种多中心、随机、前瞻性、开放标签、非劣质方案，以比较在手术期间需要PN的中国成年患者的橄榄油基3CB和大豆油基CoB配方的疗效、安全性和分布情况。干预。根据随机化代码，对受试者进行随机访问，使用交互式语音或基于网络的识别系统进行其中一种研究处理。根据研究地点和外科类别进一步分层。两个治疗组都收到了同样数量的卡路里和蛋白质。此外，两项研究处理含有类似的氨基酸成分成分。两种PN配方的唯一区别是脂质组成。研究治疗的持续时间至少为5天，手术后最多14天。主要疗效终点是研究的第5天血清前白蛋白水平。如果治疗差的95%置信区间（CI）的下限的反日志至少为0.80，则证明不自卑。其他疗效措施包括治疗准备时间;实现口服营养的耐久性;相关的感染并发症;住院时间;和实验室评估营养，炎症，代谢和氧化应激的标记。共有458名患者参加了这项研究。结果表明，橄榄油基3CB除了耐受性好外，还不如大豆棒。发现以橄榄油为基础的3CB组的感染率明显较低。因此，本研究可作为今后脂质乳液和3CB研究的参考。
Introduction
肠外营养是综合治疗广泛适应症的重要组成部分，如大胃肠道手术、暂时性肠不耐受、严重烧伤、昏迷;或用于危重病人。静脉注射（IV）营养配方的改进和关于实施治疗的知识进步使静脉营养安全且临床上有效。这些特征在代谢压力患者1中尤其重要。
父母营养通常通过混合医院药房中复合的营养成分给患者。从单个成分中复合总肠外营养解决方案是一个多步骤、耗时的过程，与更大的人为错误风险相关。最近，已经开发出三室袋 （3CB） 系统，其中单个部件由非永久性易碎密封件分离。3CB 的内容包括葡萄糖溶液、氨基酸溶液、脂质乳液，带或不带电解质。在进行管理之前，分离 3CB 各部件的密封件被打破，使腔室的部件得以混合。3CB 的优势包括提高组件的物理化学保质期，减少制备过程中的污染程度，以及减少制备 PN 产品2所需的步骤。
脂乳是PN配方中的重要成分;它可以产生不同的临床效果，取决于成分脂肪酸。大豆油基脂乳液主要由长链亚油酸（+-6多不饱和脂肪酸[+-6PUFA]）组成，主要是原发炎。实验数据表明，*-6富含PUFA的脂质乳液可能放大压力和创伤期间的炎症反应，并增加感染率3。另一方面，橄榄油基脂乳液，由长链油酸（+-9单不饱和脂肪酸，[+-9MUFAs]）组成，对免疫系统有中性反应3，4。用橄榄油基+-9MUFA替代大豆油基+-6PUFAs，可以使PN安全，并进一步拓宽其临床应用5，6。然而，这方面的临床数据有限。
因此，本研究旨在评估亚油酸含量不同的两种不同脂质乳液的感染率，以及评估 3CB 与 CoB 相比，在提供Pn。评估是在计划接受手术的成人住院病人身上进行的，这些病人肠内营养要么不可能，要么不足，要么不可取。
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Protocol
针对这一前瞻性、随机化、多中心化、主动控制化、平行组调查试验，上海市第六人民医院伦理委员会批准了该研究方案。
1. 患者招募和注册
- 根据协议中指定的包含标准招募患者。寻求患者的知情同意，并在预定手术前3天内进行筛查评估。
- 根据随机化时间表，对两种研究处理（基于橄榄油的3CBsor大豆油基CoBs）中的一个进行随机登记。
- 随机化接受手术的受试者，在手术后未安排术前PN（图1）。随机化接受手术的受试者，并在手术前安排进行术前PN（图2）。随机化那些未计划接受手术的受试者，如果他们符合入学条件（图3）。
- 不要使数据管理人员、生物统计人员和/或中央实验室的人员盲目，以分配研究处理。
- 不失明的指定药剂师准备研究治疗。在数据库中输入盲注数据。显示数据库锁定后的处理组分配。
注：在这项研究中，研究治疗任务委托给现场药剂师。 - 使用交互式语音识别系统/交互式基于 Web 的识别系统 （IVRS/IWRS） 根据随机化列表中包含的随机化代码执行患者号码的分配。
- 按研究地点和手术类别（无手术、中等复杂度和高复杂性，即每种类型的手术根据复杂性和手术长度进行分类）在每个研究地点进行分层。此外，在随机化代码算法中指定块大小。
2. 研究人口
- 包含标准
- 如果满足以下所有条件，将受试者注册到研究中：
- 确保受试者为18至80岁的男性或女性。
- 确保受试者住院，但在入学前住院少于14天。
- 确保受试者需要PN，因为肠道营养不可行、不足或不可取
- 确保受试者能够完成至少5天的学习治疗，并且具有静脉注射PN的功能可见外周静脉。
- 如果满足以下所有条件，将受试者注册到研究中：
- 排除标准
- 如果满足以下任何条件，则将受试者排除在研究之外：
- 不包括患者的预期寿命少于6天，从研究开始治疗，由调查员确定。
- 排除患者是否已对任何研究治疗的各个成分过敏。
- 如果患者在注册研究前 30 天内使用了违禁药物（例如，葡胶类固醇或抗肿瘤化疗剂），则排除。
- 排除经证实的临床相关严重疾病患者，这些严重疾病无法纳入研究（例如，纽约心脏协会 IV 类充血性心力衰竭）或严重肾功能不全，但得不到适当补偿（例如，血液过滤、血液透析或围膜透析）等或已知慢性活性肝炎，丙氨酸氨基转移酶（ALT）>4x正常（ULN）上限，阿斯巴酯氨基转移酶（AST）>4x ULN;血清胆红素总含量 >2 x ULN;人体免疫缺陷病毒感染史
- 排除与氨基酸代谢相关的确认与出生异常相关的患者（例如，苯丙酮尿症、枫糖浆尿病、同型青血尿或酪氨酸血症等），严重血脂异常，甘油三酯水平 >2x ULN 或 >4.52 mM （>400 毫克/分升）。
- 排除严重高血糖患者;血清葡萄糖水平 >20 mM （>360 mg/dL）;与血浆电解质的临床相关异常， 如钠（<130 mM 或 >150 mM）、钾（<3.0 mMM 或 >5.5 mM）、镁（<0.70 mMM 或 >1.10 mM）、钙（<2.0 mM 或 >3.0 mMM）或磷（<0.96 mMM 或 >1.62 mMM）).
- 不包括孕妇和哺乳期患者。
- 不包括以前参加当前研究的患者，或同时或参加任何调查药物或设备研究的患者，或在注册本研究前 30 天内。
- 根据调查员的意见，排除使该主体不适合审判的任何理由。
- 如果满足以下任何条件，则将受试者排除在研究之外：
- 将患者从治疗或评估中除名
- 停止研究治疗/早期释放研究
- 不包括在手术后未继续符合包容和排除标准的患者（在恢复室或转院后评估）。
- 排除并考虑患者停止，如果任何注册患者，在手术后继续研究，并为其研究治疗过早终止（即完成<5整天的手术后研究治疗）。
- 退出学习
- 如果患者未继续满足包含或排除标准，则撤回患者。
- 如果患者经历不良事件 （AE） 或出现会干扰持续参与的电流间疾病、状况或程序并发症，则撤回患者
- 如果患者自愿撤回对研究的同意/授权，则撤回患者
- 如果发现患者违反协议，并且医生认为终止参与研究符合其最佳医疗利益，则撤回患者
- 停止研究治疗/早期释放研究
3. 方法和临床参数
- 效率评估
- 评估第5天血清前白蛋白水平的主要疗效结果测量。
注：二次功效参数包括：- 准备研究治疗的时间 （表1）
- 实现口服营养耐久的持续时间
- 传染性并发症
- 住院时间
- 营养标志物：白蛋白和脂肪酸（包括亚油酸、油酸、甲壳酸和甲苯甲酸）
- 感染和炎症标志物：包括钙素、C反应蛋白、白细胞素-6和细胞间粘附分子-1
- 氧化应激标记：包括苯甲醛和F2异丙烷
- 代谢标志物：包括尿标志物的代谢物（尿尿素氮，尿3-甲基甲氨酸）;代谢的激素标志物（甲状腺板、皮质醇、生长激素、胰岛素样生长因子-1[IGF-1]和睾丸激素）
- 在评估时间表（表1）中指明的时间点，从外周IV研究治疗管理处的反向附着件中，通过外周静脉抽取静脉血。
- 将样品转移到中央实验室，分析疗效参数。使用 EDTA 抗凝管进行血液学测试。使用不含添加剂的常见血清管进行血清生化和血清学测试。
- 每个样本收集2-3 mL的血液。如果在采集后 4 小时进行测试，将血液储存在 4°C 冰箱中。
- 根据评估时间表（表1），在6小时内收集尿液。记录相应治疗日的尿液收集量，并储存在4°C冰箱中。从尿液收集中获取等分，并将其转移到中央实验室，以分析疗效参数。
- 评估第5天血清前白蛋白水平的主要疗效结果测量。
- 安全评估
注：本研究中的安全评估包括：- 不良事件和 SAEs
- 生命体征评估和体格检查结果，包括体重和调查员的注射部位评级
- 临床实验室评估：血液学、血清化学、泌尿系统化以及调查员的其他必需实验室评估
4. 研究治疗
- 剂型和管理
注：在这项研究中，这些治疗的目的是使用含有910千卡/1.5升的PN混合物，每天提供25千卡/千克/天，脱氧核糖核基比为62：38和5.4克（克）氮/1.5升。研究治疗在12至22小时内进行。- 对于治疗A（测试治疗），包括橄榄油基3CB，使用葡萄糖（D-葡萄糖）溶液（最终混合浓度80克/升）与钙（最终混合浓度2 mmol/L）;含有15种氨基酸溶液（最终混合浓度22克/升）的中室，含电解质包括钠（最终混合浓度21 mmol/L）、钾（最终混合浓度16 mmol/L）、镁（最终混合浓度2.2mmol/L）和磷酸盐（最终混合浓度8.5毫摩尔/升）;和一个较小的外室，含有含有80%橄榄油和20%大豆油（最终混合浓度20克/升）的脂质乳液。
- 对于治疗B（控制治疗），使用与治疗A相同的体积、能量、氮和脱氧核脂比的复合三元PN混合物。它包括大豆油基CoBs、复合氨基酸和内脂化合物作为1.5-L的混合物在药房。
- 给每个研究站点一个包含不同重量的确切成分的表格，以确保处方的一致性。根据不同患者的临床需求，允许为任一治疗组添加电解质、维生素、矿物质和微量元素。
- 通过控制泵通过外围IV导管管理处理。如果由于外周静脉的完整性，通过外周 IV 输注是不可能的或不可取的，则通过外周插入的中央导管或中央 IV 管插入研究处理。在第一小时内逐渐增加流速。
- 提供每天46.6 mL/h的体积，并将管理持续时间限制在12-22小时之间。考虑到施用的剂量、每日体积摄入量和输注的持续时间，调整给药率。不要增加超过 150 mL/h 的摄入量。
- 至少5天至14天。在第1天到第5天，只进行研究治疗（即PN）。在第6天和直到研究期结束，允许添加液体口服营养到研究治疗，以满足计算出的每日营养需求。
- 一旦受试者接受经施用的液体口服营养或完成第14天学习治疗的计算出的每日营养需求的至少80%，以先到者为准，则停止研究治疗。
- 终止治疗符合停药或戒断标准的患者。完成或终止治疗后，对受试者执行治疗结束程序。
- 禁忌药物和疗法
- 在临床试验期间（从筛选到完成研究治疗期（包括）给研究对象服用额外的脂质或氨基酸。请勿在注册前 30 天内使用糖皮质激素。
- 仅在临床试验期间（从注册到完成研究治疗期（包括）在医学上需要时，才管理葡式葡体类固醇。同样，不允许在注册前30天内使用抗肿瘤化疗剂，无论是用于治疗癌症还是用于其他疾病。
- 仅在临床试验期间（从注册到完成研究治疗期（包括）期间，才在医学上需要时，才管理抗肿瘤化疗剂。在病例报告表 （CRF） 上记录施用的伴随药物。
- 允许使用含德克斯的IV溶液来维持从随机化到研究处理停止的流体状态。
- 可接受的药物和疗法
- 稀释需要通过基于盐水的解决方案的IV途径输送的药物;然而，如果药物在含德克斯罗的IV溶液中稀释，则限制每种药物的体积为50 mL。
- 在 CRF 上记录这些药物，包括用作稀释剂的 IV 溶液类型的详细信息。管理用于治疗低血糖的德克斯罗斯解决方案，并记录关于CRF的详细信息。
- 如果这些疗法在商业上可用，请勿限制使用其他伴随疗法（例如药物、血液和血浆输血产品、白蛋白和其他治疗）。保持详细的医疗记录（包括剂量和持续时间），包括维生素、电解质和微量元素。
5. 统计方法
注：本非低劣试验中样本大小计算的假设假设为真比1，方差系数为0.5，非低劣差值为20%。每个研究治疗98名患者的样本大小来自所有假设，为主要疗效终点（即第5天的预白蛋白水平）提供90%的声称群体之间非劣质的能力。
- 要达到400个科目，需要初级效能评估，随机约500个科目。根据在第5天分析之前多达20%的随机受试者将退出研究的假设，确定样本大小。
- 由于意向治疗（ITT）人群是人口和其他基线特征的主要分析人群，因此对2个治疗组进行统计推论。
- 使用方差分析 （ANOVA） 比较连续数据，并使用奇方测试/Fisher 的精确测试来比较分类数据。在某些变量存在严重不平衡的情况下，使用协变量调整和子组分析查看结果。
- 使用协方差 （ANCOVA） 模型分析对数转换的主要效率终点。对于所述模型，治疗和研究地点是主要效果，基线血清前白蛋白是协变量。
- 测试 2 种主要效果之间的交互，如果模型在统计上不重要，则从模型中删除。确定橄榄油基 3CB 与大豆油基 CoB 以及双面 95% CI 的处理差异的最小平方几何平均比率。
注：主要比较假设是，橄榄油基3CB在增加或维持血清前白蛋白水平方面，不低于大豆油基CoBs。如果治疗差异的 95% CI 的下限的反日志至少为 0.80，则确定不劣质。 - 使用 Kruskal-Wallis 测试分析治疗组之间的差异，以确定研究治疗的准备时间（第 1 天到 5 天）。
- 使用Kaplan-Meier方法总结实现口服营养耐久性所需的时间，并使用对数级测试对参数进行比较。脂肪酸，如亚油酸和油酸;感染和炎症标记物;氧化应激的标记物;营养标记;以治疗和研究部位为主要效果的ANCOVA模型，以与主要终点相同的方式对代谢标志物进行了分析。确定了橄榄油基3CB与大豆油基CoBs以及双面95%CI处理差异的最小平方几何平均比。
- 对于安全变量，在两个治疗组之间进行统计比较。使用 ANOVA 方法比较连续数据;使用奇方测试/费舍尔的精确测试来比较分类数据。使用 Cochran-Mantel-Hanszel 测试与修改的删除分数进行比较关系和严重性 AEs。
- 使用统计分析软件完成统计分析。p 值 <0.05 被认为具有统计显著性。
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Representative Results
患者处置
在480名同意的患者中，共有458名患者被登记并随机参与研究。ITT人群包括所有随机患者，其中226人构成测试组，232名对照组。安全人群包括453名患者，其中222人属于对照组，231人属于对照组。修改后的治疗意向组共有443名患者，其中219人属于对照组，224人属于对照组（图4）。
共有373名患者组成每协议（PP）人群，其中183例在测试组，190例在对照组。在这两组患者中，停学的患者比例相当。此外，对于这两组，终止手术的两个主要原因是AEs和患者撤回同意（图4）。
人口和基线临床特征
两个治疗组（ITT人群）患者的人口统计学和基线临床特征相当。61%的患者是男性。大多数患者被确定为汉人（95%）平均年龄为56岁共有62%的病人接受平均持续时间为3小时的高复杂手术（表2）。
端点结果
在研究的主要终点方面，发现基于橄榄油的3CB在mITT总体（p=0.0002）和PP种群（p=0.0006）中增加或维持第5天血清前白蛋白水平时，其含量不低于大豆油基CoB).
当对两组进行年龄、性别、无手术、中等复杂度手术和高复杂度手术的子组分析时，也观察到了类似的趋势（图5）。
测试组观察到前白蛋白和白蛋白水平升高，而对照组显示两种蛋白质水平下降。在研究的第5天，发现在测试组中血清前白蛋白和白蛋白水平明显高于对照组。两组在第5天血清IGF-I水平未观察到统计学显著性差异。然而，在第14天，发现血清IGF-I水平在测试组中明显高于对照组。在6小时尿尿素氮和6小时尿排泄3-甲基血氨酸的组间分析中，未发现统计显著差异。
脂质端点
两组血清油酸水平均显著上升;然而，以橄榄油为基础的3CB组观察到的增幅较大。亚油酸、甲壳酸和EPA血清水平的治疗组在任意时间点均无统计学显著性差异。
炎症、氧化和感染
两个治疗组之间在白莱素（IL）-6血清水平的第5天观察到了小而统计显著性的差异。两组的IL-6水平均有所下降。
两个治疗组在血清水平皮质醇、钙素、C反应蛋白或ICAM-1中未观察到显著差异。此外，对于血清中马甲醛或F2异丙酮的血清水平，两个治疗组在研究的第5天或第14天没有观察到显著差异。
研究发现，整体感染率较低。对照组患者的感染率明显高于测试组（表3）。研究中观察到的最常见感染是肺部感染，其次是切口/伤口感染。研究7没有报告血液感染。
准备时间
研究发现，与所有评估日的对照组相比，测试组的研究治疗准备时间明显较低（图6）。
a：手术前研究治疗期是指受试者在手术前接受研究治疗的时间段（最多3天）。如果受试者没有接受手术，或者如果受试者没有进行术前研究治疗，这个时间段不适用，研究治疗的开始时间是小时0。
b：如果受试者接受手术并开始术前研究治疗，则在手术前期间进行研究程序，手术后第一次研究治疗开始为小时0小时。
c： 在执行任何针对协议的评估之前，必须获得知情同意/授权。
d： 体重必须在筛查和 EOT 中测量和记录。体重，如果测量为常规护理标准，应记录每个治疗日，特别是基线（小时0）和第5天。
e：生命体征：包括体温、呼吸速率、脉搏率、收缩压和舒张压。体温以斧工作温度测量，在上身或坐姿中测量;呼吸速率、脉搏率、收缩压和舒张压在受试者处于镇定状态至少5分钟后获得。与恶化的临床状态一致的生命体征测量的临床相关变化被记录为不良事件（AE）。
f：完成身体检查评估的主要身体系统。
g： 集中体检。
h： 列入/排除标准在随机化之前得到确认。对于没有经手术的肠外营养（PN）接受手术的患者，在手术后进行内含/排除标准确认和随机化。
i： 使用输液泵进行管理，每个处方订单的每日体积。记录每次研究治疗的处方和施用（实际）量和持续时间。
j：从第6天到研究期的剩余时间，每天计算由液体口服或肠道营养施用的每日营养需求的比例。
k：临床疗效评估包括：研究治疗准备时间（第1天到第5天，记录在药房记录中）;手术切口评估（第1天，第5天，和结束学习[EOT];静脉（IV）现场评估;住院时间、机械通气（如适用）和ICU（如适用）;手术后第一次排便的日期。
l：胰岛素：血液学：红血球（RBC）、血红蛋白、血红细胞、白血球（WBC），具有差异、血小板计数和前列腺素时间。血清化学：葡萄糖、血尿素氮（BUN）、肌氨酸、碳酸氢盐（总二氧化碳）、钠、钾、氯化物、磷、甘油三酯、总胆固醇、共聚胆红素、总胆红素、丙氨酸氨基转移酶（ALT）、阿斯巴酸氨基转移酶（AST）、碱性磷酸酶和伽马-谷氨基转移酶（GGT）。这些参数在当地临床实验室进行测量。调查人员应通过签署和约会实验室打印件（或其他媒体），实时审查实验室数据。与临床状况恶化一致的安全实验室价值的临床相关变化被记录为AE。
m： 在筛查期间和第0小时（在第1天开始研究治疗之前）和第5天和第14天开始研究治疗后3至4小时内（如适用）采集用于疗效评估的静脉血样。
n： 从研究治疗开始的第3天开始，在3到4小时内采集静脉血样，以测量激素。这些样品经过处理并送往中央实验室。
p：在上次研究治疗后至少1小时采集静脉血样。这些样品经过处理并送往中央实验室。为EOT的所有受试者绘制了评估血清前白蛋白的样本。对于所有其他疗效实验室测量，静脉血样本只从第9天及以后接受最终研究治疗的受试者中抽取。在开始研究治疗之前，第5天和第14天（如适用）或EOT，获得尿样采集。在第5天和第14天（如适用），收集从开始研究治疗开始至少1小时，并持续6小时。对于在9日到13日接受最终研究治疗的受试者，EOT尿液收集从上次研究治疗结束至少1小时开始，并持续6小时。尿收集量被记录，然后从尿液收集中取一个等分。这些样品经过处理并送往中央实验室。
q： 从签署 EOT 的知情同意/授权时起，就收集了严重不良事件 （SAE）。AE是从开始研究治疗到EOT收集的。研究治疗开始后发生的AEs被认为是治疗紧急的。
r：从第6天到第13天的任何一天是最后的治疗日，如果受试者从液体口服或肠道营养中至少获得80%的日常能量需求。在完成最终治疗后，进行了 EOT 程序。
o：第14天为在第14天学习治疗中仍需要至少20%每日能量需求的受试者进行了第14天的手术。
表1：评估时间表——研究治疗期（第1天至第14天）和治疗结束期的学前治疗期请点击此处下载此文件。
| 变量 | OLIVE 3CB （n=226） |
大豆球 （n=232） |
p 值 |
| 性别， n （%） | 0.482 | ||
| 男性 | 134 (59.3) | 145 (62.5) | |
| 女性 | 92 (40.7) | 87 (37.5) | |
| 种族， n （%） | 0.673 | ||
| 汉语 | 216 (95.6) | 220 (94.8) | |
| 中文（其他少数民族） | 8 (3.5) | 11 (4.7) | |
| 其他 | 2 (0.9) | 1 (0.4) | |
| 接受手术， n （%） | 195 (86.3) | 202 (87.1) | 0.805 |
| 手术的复杂性，n（%） | 0.859 | ||
| 中等复杂性 | 49 (21.7) | 48 (20.7) | |
| 高复杂性 | 140 (61.9) | 143 (61.6) | |
| 失踪 | 37 (16.4) | 41 (17.7) | |
| 年龄、年数、平均值 = SD | 55.8 × 13.1 | 56.3 × 11.7 | 0.656 |
| BMI，千克/米2，均值 = SD | 21.7 × 3.9a | 21.8 × 3.9 b | 0.667 |
| 手术持续时间（小时）均值 = SD | 2.9 × 1.3 | 3.0 × 1.4 | 0.645 |
| BMI：体重指数：体重指数;公斤/平方米：公斤/平方米;SD：标准差;p值 <0.05 被认为具有统计显著性 | |||
| a = （n = 217）;b= （n = 226）;• 缺少手术复杂性信息 | |||
表2：患者人口统计和基线特征（治疗意向[ITT]人群）
| 感染 | OLIVE 3CB （n=222）(%) |
大豆球 （n=231）(%) |
| 感染总数 | 8 | 26* |
| 感染患者总数 | 8 (3.60) | 24*(10.4) |
| 肺部感染 | 2 (0.09) | 13 (5.62) |
| 切口/伤口部位感染 | 5 (2.25) | 3 (1.29) |
| 尿路感染 | 1 (0.04) | 2 (0.086) |
| 腹部/胃肠道感染 | 0 (0) | 2 (0.086) |
| 性囊性感染 | 0 (0) | 1 (0.043) |
| 未指定感染（系统感染，未识别部位） | 0 (0) | 5 (2.16) |
| *P <0.01 |
表3：治疗-突发性不良事件感染在安全人口
图 1：无术前肠外营养（PN）的手术受试者的代表示意图。（治疗A（测试处理）是以橄榄油为基础的3CB;治疗B（控制处理）：大豆油基CoBs请点击这里查看这个数字的较大版本。
图 2：手术前肠外营养（PN）手术的受试者的代表示意图（治疗A（测试处理）是以橄榄油为基础的3CB;治疗B（控制处理）：大豆油基CoBs请点击这里查看这个数字的较大版本。
图 3：未接受手术的受试者的代表示意图。（治疗A（测试处理）是以橄榄油为基础的3CB;治疗B（控制处理）：大豆油基CoBs请点击这里查看这个数字的较大版本。
图 4：研究中患者处置的流程图。（治疗A（测试处理）是以橄榄油为基础的3CB;治疗B（控制处理）：大豆油基CoBs请点击这里查看这个数字的较大版本。
图 5：在经修改的治疗意向（mITT）人群和预先指定的患者子组中，橄榄油的功效分析表示。（LSGM 比率是 （日志 （GM） = 1.96SE 的反面日志;p<0.05 缩写：CI 置信区间、LSGM 最小平方几何平均值、mITT 修改意图处理、PN 肠外营养、SD 标准偏差、SE 标准误差）请点击此处查看此图的较大版本。
图 6： 橄榄油基 3CB （Clinomel N4） 和大豆油基 CoB （PN 混合剂） 的准备时间（第 1 天到第 5 天）。（Kruskal-Wallis 的_p_lt;0.05 被认为具有统计显著性。误差柱表示标准偏差。请点击此处查看此图的较大版本。
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Discussion
随机临床试验方案是一种多用途文档。它不仅为调查人员进行审判提供指导，而且使道德委员会和机构审查委员会了解为保护参与者的安全和利益而采取的适当措施。正确的设计对于临床试验的成功至关重要。人们经常注意到，一个试验的设计与其成功/失败8有关。
此外，选择干预和控制组是协议设计的关键步骤。复合PN是目前对无法从饮食或肠道营养中获得足够营养摄入的患者进行PN管理的标准。安慰剂并不代表需要静脉营养来预防或治疗营养不良的患者的道德治疗。因此，本研究中，活性治疗（复合PN混合物）被用作对照，而不是安慰剂，以保持受试者所需的护理标准。选择复合PN混合物的另一个原因是所述的研究目标。这使得向两组提供类似数量的卡路里（主要来自德克斯和脂质）和蛋白质成为可能。此外，两项研究处理含有类似的氨基酸成分。PN配方中唯一有意的差异是脂源。
双盲设计更适用于临床试验。在这项研究中，致盲并不不切实际，因为根据基本的临床实践，临床医生或护士确保PN制剂中组合成分的完整性在整个输注过程中保持。虽然这是一项开放标签研究，但通过对数据管理人员、生物统计学家和中央实验室的研究人员实施致盲，将报告治疗效果的偏见降至最低。
在所有临床试验中固有的是关系共同创始人的问题。随机化是必要的，以平均分配已知和未知的共同创始人到研究和对照组;这可以减少偏置9。在这项研究中，主办方使用IVRS/IWRS系统将患者登记/随机化到不同的治疗臂。它为每个患者生成了唯一的注册/随机编号。这个可配置和可自定义的系统可以从世界任何地方通过电话或 Web 进行访问。它授权主办方主动管理其临床试验的关键方面，包括注册/随机化、配药/药物分配、临床用品和取消约束等。此外，它还通过自动随机化、分配和取消绑定消除了站点存在偏差的风险。此外，该系统还有可能减轻科研人员的工作负担。分层随机化包括基于各种变量（如年龄组、种族或实践）构建地层，以及这些发达地层内的随机化。在这项研究中，随机化通过研究点进行分层，以保持每个研究地点随机到每个研究治疗的患者比例大致相等。每个研究地点的随机性按外科类别进一步分层。这种方法减少了研究地点之间业务差异对统计比较的影响。分层随机化可确保以平衡的方式实现重要的预定义 conconconconconconconconconconconconconconconconconconconconconconconconconconconconconconconconconconconconconconconconconconconconconconconconconconconconconins 变量的随机化。它进一步帮助使研究人员分析各种子组11。
块随机化将随机参与者划分在不同的子组中，称为"块"，以确保参与者向每个组分配相等。块随机化方法的局限性是参与者的可预测分布，导致未遮蔽的研究组中存在选择偏差。通过确保随机块大小和使调查者对块12的大小致盲，可以减少块随机化方法中的选择偏差。在本研究中的随机化代码算法中指定了块大小。
临床试验协议的资格标准应确保参加试验的参加者在最大程度上一致，并且从中获得的结果也适用于一般人群以及9。在这项研究中，我们选择了无法通过肠道或口服途径获得所需营养的外科患者，当肠道营养不可行、不足或富有挑战性时，可能受益于PN治疗的人口。我们还招收了非手术患者，旨在使结果也适用于非手术人群。排除标准的目的是减少噪音和确保审判的安全。为了实现这些目标，我们排除了重病和垂死病人、PN禁忌症患者或对PN成分过敏的患者，以及有干扰新陈代谢的病史患者。
主要研究终点必须直接与调查研究产品相关，临床一致，在临床试验中便于评估。端点通常是生物标志物或患者特定的结构或功能终点13。在这项研究中，经过各种专家的讨论，选择前白蛋白水平作为主要终点。血清前白蛋白水平是常用的营养终点之一，是氨基酸供应、蛋白质合成程度、炎症和催化的复合指针。但是，几个混淆变量会影响此端点，包括合成和退化状态和炎症级别。因此，对于次要端点，选择白蛋白和IGF-1水平来评估代谢;氮和3-甲基血氨酸的排泄有助于评估代谢。氧化、脂质分布、葡萄糖水平、胰岛素和电解质水平有助于评估代谢状态;临床结果根据感染、住院、疾病、死亡率和准备时间进行评估。除了确定3CB和脂质在支持索赔的功效外，试验还应证明安全概况，包括评估实验室参数、生命体征和注射部位反应。
越来越多的临床试验正在进行，以评估新的治疗是否像标准治疗一样有效。这种新疗法具有安全性好、管理方便、经济性好等优点，在疗效参数上建立非劣质具有丰硕的功效。非劣质试验提供了统计意义只有1尾的优势，因为没有假设分析解决治疗是否更好。在设计非低劣试验14时，对主要结果度量的非低劣幅度进行预先界定是最重要的。在这项研究中，非低等人的边际定义为-20%。如果治疗差值下限的抗日志 95% CI 至少为 0.80，则试验中的非劣质是合理的。
在大多数住院患者中，通过胃肠道途径吸收营养的能力将在引起喂养中断的医疗/手术事件后 1 到 2 周内恢复到正常水平。因此，将橄榄油基3CB与CoB（大豆油基）进行比较是可行的，因为治疗过程足够长，足以评估比较有效性和安全性的信号，但并不延迟口服或肠道喂养的重新给药。规定后续行动的持续时间，以取得有意义的结果，始终是一个关键的决定。相对较短的随访时间，即最多14天，可视为本研究的主要限制。尽管随访时间短，但PN的持续时间较长，治疗组之间可能发现其他差异。
综上所述，试验设计的几个方面被适当选择，以确保该研究的价值被适当考虑这个涉及脂质乳液和3CB的标准协议。这项研究可以作为今后研究的参考。
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Disclosures
作者没有什么可透露的。
Acknowledgments
这项研究由百特医疗公司赞助和资助，该公司是OliClinomel N4的制造商/许可方。ProScribe 的使用符合良好出版实践的全球准则。
Materials
| Name | Company | Catalog Number | Comments |
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