Summary
여기에서는 비경구 영양이 필요한 성인의 올리브 오일 기반 3CB 및 대두유 기반 CoB 제제의 효능, 안전성 및 전달을 비교하는 연구를 위한 프로토콜을 제시합니다. 그 결과 올리브 오일 기반 3CBs는 대두 제형에 비해 열등하지 않으며 잘 견딜 수 있는 것으로 나타났습니다.
Abstract
입원 한 성인 환자에서 올리브 오일 기반 3 챔버 백 (3CBs)과 대두 유 기반 복합 백 (CoBs)을 사용하여 제조 된 비경구 영양 (PN) 사이의 효능과 안전성 차이를 정확하게 추정하는 제한된 증거가 존재합니다. 우리는 수술 중 PN을 필요로하는 성인 중국 환자에서 올리브 오일 기반 3CBs 및 대두 유 기반 CoB 제제의 효능, 안전성 및 분포를 비교하기 위해 다중 센터, 무작위, 장래, 열등성 프로토콜을 설계했습니다. 개입. 대상자는 무작위화 코드에 따라 상호작용성 음성 또는 웹 기반 인식 시스템을 이용하여 연구 처리 중 하나를 수신하도록 무작위화되었다. 무작위화는 연구 부위 및 수술 범주에 기초하여 더 계층화되었다. 두 치료 그룹 모두 비슷한 양의 칼로리와 단백질을 받았다. 또한, 두 연구 치료는 아미노산 성분의 유사한 조성물을 함유하였다. 두 PN 제제 사이의 유일한 차이점은 지질 체제였다. 연구 치료의 투여 기간은 수술 후 최대 14 일까지 최소 5 일이었다. 1 차적인 효험 종점은 연구 결과의 5일째에 혈청 프리알부민 수준이었습니다. 미열도는 치료 차이의 95% 신뢰 구간(CI)의 하한의 하한에 대한 항로그가 0.80 이상이면 입증되었다. 다른 효능 측정 포함 치료 준비 시간; 구강 영양의 내성을 달성하기 위해 기간; 관련 전염성 합병증; 입원 기간; 영양의 마커의 실험실 평가, 염증, 신진 대사, 그리고 산화 스트레스. 총 458명의 환자가 이 연구에 등록되었습니다. 그 결과 올리브 오일 기반 3CBs는 잘 견디는 것 외에도 대두 기반 CoB보다 열등하지 않은 것으로 나타났습니다. 감염률은 올리브 오일 기반 3CB 군에서 현저히 낮은 것으로 나타났다. 따라서, 본 연구는 지질 에멀젼 및 3CBs에 대한 향후 연구를 위한 참고자료로서 사용될 수 있다.
Introduction
비경 구 영양은 주요 위장 수술, 일시적인 장 내편성, 심한 화상, 혼수 상태에 대한 광범위한 적응증에 대한 전반적인 치료의 필수 구성 요소입니다. 또는 중증 환자에서 사용하기 위해. 정맥 내 (IV) 영양 제제및 치료 구현에 관한 지식 발전의 개선은 IV 영양의 안전하고 임상적으로 효과적인 투여를 허용합니다. 이러한 특성은 대사적으로 스트레스를 받는 환자1에서특히 중요하다.
비경구 영양은 일반적으로 병원 약국에서 복합되는 양분을 혼합하여 환자에게 관리됩니다. 개별 구성 요소에서 총 비경 구 영양 솔루션을 배합하는 것은 인간의 실수의 더 큰 위험과 관련된 다단계, 시간 집약적 인 과정입니다. 최근에는 개별 부품을 비영구식 파손 씰로 분리하는 트리플 챔버 백(3CB) 시스템이 개발되었습니다. 3CB의 내용물은 포도당 용액, 아미노산 용액, 지질 에멀젼, 전해질 유무를 포함한다. 투여 에 앞서, 3CB의 다양한 성분을 분리하는 씰이 파손되어 챔버의 성분이 혼합될 수 있게 된다. 3CB가 제공하는 이점으로는 성분의 물리 화학적 유통 기한 증가, 준비 중 오염 정도 감소, PN 제품2의 제조에 필요한 단계 감소 등이 있습니다.
지질 에멀젼은 PN 포뮬러의 중요한 성분입니다. 그것은 다른 임상 효과 생산할 수 있습니다., 구성 된 지방산에 따라. 대두유 계 지질 에멀젼은 주로 장쇄 리놀레산(ω-6 불포화 지방산[ω-6 PUFA])으로 구성되며, 주로 염증성입니다. 실험 자료에 따르면 ω-6 PUFA가 풍부한 지질 에멀젼은 스트레스 및 외상 성 조건 동안 염증 반응을 증폭시킬 뿐만 아니라 감염률3을증가시킬 수 있음을 시사한다. 한편, 올리브-오일 계 지질 에멀젼은 긴 사슬 올레산(ω-9 단일 불포화 지방산, [ω-9 MUFAs])으로 구성되며, 면역 체계에 중성 반응을 가지는3,4. 대두유 기반 ω-6 PUFA를 올리브 오일 기반 ω-9 MUFA로 대체하면 PN을 안전하게 만들고 임상 응용 분야5,6을더욱 넓히수 있습니다. 그러나, 이 연결에 있는 한정된 임상 데이터가 있습니다.
따라서, 본 연구는 리놀레산의 함량이 다양한 두 개의 상이한 지질 에멀젼에서 감염률을 평가하는 것을 목표로 하며, 이를 전달하기 위한 CoBs에 비해 3CBs의 안전성과 효능을 평가하는 1차적인 목적을 갖는 것을 목표로 한다. Pn. 평가는 장내 영양이 가능하지 않거나, 부적당하거나, 바람직하지 않은 수술을 받을 예정인 성인 입원 환자에서 수행되었습니다.
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Protocol
이 장래, 무작위, 다중 센터, 적극적인 통제, 병렬 그룹 조사 예심을 위해, 상하이 제 6 인민 병원의 윤리 위원회는 연구 프로토콜을 승인했습니다.
1. 환자 모집 및 등록
- 프로토콜에 명시된 포함 기준에 따라 환자를 모집합니다. 환자의 동의를 구하고 예정된 수술 3일 전에 선별 평가를 수행합니다.
- 무작위화 일정에 따라 등록된 피험자가 두 가지 연구 치료법 중 하나인 올리브 오일 기반 3CBsor 대두유 기반 CoBs 중 하나에 무작위로 분류됩니다.
- 수술 후 수술 전 PN에 대한 예정되지 않은 수술을 받은 대상을 무작위로 지정합니다(그림1). 수술을 받고 수술 전 PN에 대한 예정된 대상을 무작위로 지정합니다(그림2). 등록 기준을 충족하는 경우 수술을 받을 예정이 없었던 피험자에게 무작위화합니다(그림3).
- 연구 치료의 할당을 위해 데이터 관리 인력, 생물 통계학자 및 / 또는 중앙 실험실의 직원을 눈멀게하지 마십시오.
- 연구 치료의 준비를 위해 지정된 약사를 맹검하지 않습니다. 블라인드 데이터를 데이터베이스에 입력합니다. 데이터베이스 잠금 후 처리 그룹 할당을 표시합니다.
참고: 이 연구를 위해, 연구 처리 할당은 사이트 약사에게 위임되었습니다. - 무작위화 목록에 포함된 무작위화 코드에 따라 대화형 음성 인식 시스템/대화형 웹 기반 인식 시스템(IVRS/IWRS)을 사용하여 환자 번호의 할당을 수행합니다.
- 연구 사이트 및 수술 범주(수술 없음, 중간 복잡성 및 고복잡성, 즉 각 수술 유형은 각 연구 사이트 내에서 복잡성과 수술 길이에 따라 분류됩니다)에 따라 무작위화됩니다. 또한 무작위 코드 알고리즘에서 블록 크기를 지정합니다.
2. 스터디 인구
- 포함 기준
- 다음 기준을 모두 충족하는 경우 과목을 연구에 등록하십시오.
- 피사체가 18세에서 80세 사이의 남성 또는 여성인지 확인하십시오.
- 피험자가 입원 중이지만 연구에 등록하기 14일 전에 입원한 지 확인하십시오.
- 장내 영양이 실현 가능하지 않거나 부적절하거나 바람직하지 않았기 때문에 피험자가 PN을 필요로 하는지 확인합니다.
- 피험체가 적어도 5일간의 연구 치료를 완료하고 PN의 IV 전달을 위한 기능적 가시적인 말초 정맥을 가질 수 있는지 확인한다.
- 다음 기준을 모두 충족하는 경우 과목을 연구에 등록하십시오.
- 제외 기준
- 다음 기준 중 어느 한 가지가 충족되면 연구에서 대상을 제외합니다.
- 환자가 연구 치료의 시작에서 6 일 미만의 평균 수명이있는 경우 제외, 조사자에 의해 결정.
- 환자가 연구 치료의 개별 성분에 과민반응을 확립한 경우 제외하십시오.
- 환자가 연구에 등록하기 30일 전에 금지된 약물(예: 글루코코르티코스테로이드 또는 항종양 화학치료제)을 사용한 경우제외합니다.
- 적절한 보상없이 연구 (예 : 뉴욕 심장 협회 클래스 IV와 혼잡 심부전) 또는 심한 신부전을 방지 확인 임상 적으로 관련된 심각한 상태를 가진 환자를 제외 (예를 들어, 혈우병, 혈액 투석, 또는 복막 투석 등, 또는 알려진 만성 활성 간염, 알라닌 아미노 트랜스퍼라제 (ALT) >4배 정상의 상한(ULN), 아스파타테 아미노트랜스퍼라제(AST) >4x ULN; 총 혈청 빌리루빈 >2x ULN; 인간 면역 결핍 바이러스 감염의 역사
- 아미노산의 대사와 관련된 선천적 이상이 확인된 환자(예: 페닐케톤뇨증, 메이플 시럽 소변 질환, 호모시스티뇨증, 또는 티로신혈증 등), 중성당혈증 및 2x ULN 또는 >4.52 mM( >400 mg/dL).
- 심한 고혈당증 환자를 제외; 혈청 포도당 수준 >20 mM (>360 mg/dL); 그리고 플라즈마 전해질의 임상적으로 관련된 이상, 나트륨(<130 mM 또는 >150 mM), 칼륨(<3.0 mM 또는 >5.5mM), 마그네슘(<0.70 mM) 또는 >1.10 mM), 칼슘 (<2.0 mM 또는 > 3.0 mM) 또는 인 (<0.96 mM 또는 >1.62 mM ).
- 임신 및 수유 환자를 제외하십시오.
- 현재 연구에 이전에 등록된 환자 또는 이 연구에 등록하기 30일 이내에 동시에 또는 연구 약물 또는 장치의 연구에 참여한 환자를 제외합니다.
- 재판대상을 재판에 부적합하게 만드는 조사관의 의견에 따라 어떤 이유로든 제외합니다.
- 다음 기준 중 어느 한 가지가 충족되면 연구에서 대상을 제외합니다.
- 치료 또는 평가에서 환자의 제거
- 연구 치료 중단/연구에서 조기 출시
- 수술 후 포함 및 배제 기준을 계속 충족하지 않는 환자를 제외하십시오 (회복실에서 또는 수술 병동으로 옮김 직후 평가).
- 어떤 등록 된 환자든지, 수술 후 연구를 계속하고, 누구를 위해 연구 치료가 조기에 종료된 경우 환자를 배제하고 고려하십시오 (즉, 수술 후 연구 치료의 5 일 의 완료).
- 연구에서 철수
- 환자가 포함 또는 배제 기준을 계속 충족시키지 못한 경우 환자를 철회하십시오.
- 환자가 부작용(AE)을 경험했거나 지속적인 참여를 방해하는 현재 질환, 상태 또는 절차적 합병증을 경험한 경우 환자를 철회하십시오.
- 환자가 자발적으로 연구에 대한 동의 /승인을 철회한 경우 환자를 철회하십시오.
- 환자가 프로토콜을 위반하는 것으로 판명되고 의사가 연구에 참여를 종료하기 위해 최선의 의료 이익에 있다고 판단한 경우 환자를 철회하십시오.
- 연구 치료 중단/연구에서 조기 출시
3. 방법 및 임상 매개 변수
- 효능 평가
- 5일째에 혈청 프리알부민 수준의 1차 효능 결과 측정값을 평가한다.
참고: 이차 효능 매개 변수 포함:- 연구 치료의 준비를 위한 시간(표 1)
- 구강 영양의 내성을 달성하기 위한 지속 시간
- 전염성 합병증
- 입원 기간
- 영양 마커: 알부민 및 지방산 (리놀레산, 올레산, 아라키돈산, 에이코사펜타에노산 포함)
- 감염 및 염증 마커: 프로칼시톤, C 반응성 단백질, 인터류핀-6 및 세포간 접착 분자-1을 포함
- 산화 스트레스 마커: 말론디알데히드 및 F2-이소프로스탄 포함
- 신진 대사 마커: 신진 대사의 소변 마커를 포함 (요우로 질소, 오줌 3-메틸 히스티딘); 신진 대사의 호르몬 마커 (갑 상선 패널, 코 티 솔, 성장 호르몬, 인슐린 같은 성장 인자-1 [IGF-1], 그리고 남성 호르몬)
- 말초 정맥을 통해 정맥 혈액을 측두정맥을 측두정맥부에서 투여한 말초 IV 연구 치료 투여로부터 평가 일정에 표시된 시점에서 투여한다(표1).
- 효능 파라미터 분석을 위해 샘플을 중앙 실험실로 옮긴다. 혈액학 검사를 위해 EDTA 항응고제 튜브를 사용하십시오. 혈청 생화학 및 혈청 학적 검사를 위한 첨가제의 자유로운 일반적인 혈청 관을 사용하십시오.
- 샘플 당 혈액 2-3 mL을 수집합니다. 시험후 4시간 후에 검사를 수행한 경우, 혈액을 4°C 냉장고에 보관하였다.
- 평가 일정에 따라 6 시간 동안 소변을 수집합니다(표 1). 적용 가능한 치료일에 대해 소변의 수집된 부피를 기록하고 4°C 냉장고에 보관한다. 소변 수집에서 aliquot를 가지고 효능 매개 변수의 분석을 위해 중앙 실험실로 전송합니다.
- 5일째에 혈청 프리알부민 수준의 1차 효능 결과 측정값을 평가한다.
- 안전 평가
참고: 이 연구의 안전성 평가에는 다음이 포함되어 있습니다.- 부작용 및 SAEs
- 조사관에 의한 체중 및 주사 부위 등급을 포함한 생체 신호 평가 및 신체 검사 결과
- 임상 실험실 평가: 혈액학, 혈청 화학, 소변 검사 및 조사자가 요구하는 기타 필수 실험실 평가
4. 학습 치료
- 복용량 형태 및 관리
참고: 이 연구의 경우, 이 치료법은 910 kcal/1.5 L을 함유한 PN 혼화제를 사용하여 하루 킬로그램당 25킬로칼로리(kcal/kg/day)를 제공하도록 의도되었으며, 덱스트로스 대 지질 비율은 62:38 및 5.4그램(g) 질소/1.5L입니다. 연구 치료는 12~22시간 이상 전달되었다.- 올리브 오일 기반 3CBs를 포함하는 치료 A (테스트 치료)의 경우, 덱스트로스 (D-포도당) 용액 (최종 혼합 농도 80g / L)을 칼슘 (최종 혼합 농도 2 mmol / L)과 함께 사용하십시오. 나트륨 (최종 혼합 농도 21 mmol / L), 칼륨 (최종 혼합 농도 16 mmol / L), 마그네슘 (최종 혼합 농도 2.2)을 포함한 전해질과 함께 15 아미노산 (최종 혼합 농도 22g / L)의 용액을 포함하는 중간 챔버 mmol/L) 및 인산염(최종 혼합 농도 8.5 mmol/L); 및 80% 올리브 오일과 20% 대두유(최종 혼합 농도 20 g/L)를 포함하는 지질 에멀젼을 포함하는 더 작은 외부 챔버.
- 치료 B(대조군 처리)의 경우, 치료 A와 동일한 부피, 에너지, 질소 및 덱스트로스 대 지질 비를 가지는 복합 삼차 PN 혼화제를 사용한다. 약국에서 1.5-L 혼화제로서 대두유 계 CoBs, 화합물 아미노산 및 인트라리피드 화합물을 포함한다.
- 각 연구 사이트에 처방전의 일관성을 보장하기 위해 다른 가중치의 정확한 구성을 포함하는 테이블을 제공합니다. 전해질, 비타민, 미네랄 및 미량 원소는 상이한 환자의 임상 적 요구 사항에 따라 어느 치료 군에 추가로 처방될 수 있었다.
- 대조군 펌프를 통해 말초 IV 카테터를 통해 치료를 관리한다. 말초 정맥의 무결성으로 인해 말초 IV를 통해 주입이 불가능하거나 바람직하지 않은 경우, 말초 삽입 된 중앙 카테터 또는 중앙 IV 라인을 통해 연구 치료를 주입하십시오. 첫 번째 시간 동안 유량을 점진적으로 증가시입니다.
- 일일 부피 46.6 mL/h를 제공하고 12-22 시간 사이의 투여 기간을 제한합니다. 투여되는 용량, 일일 부피 섭취량 및 주입 기간을 고려하여 투여 속도를 조절한다. 150 mL/h 이상의 섭취 속도를 높이지 마십시오.
- 최소 5일에서 14일까지 트리트먼트를 관리하십시오. 1일에서 5일에, 연구 치료만 을 투여한다(즉, PN). 6일째와 연구 기간이 끝날 때까지, 계산된 일일 영양 요구 사항을 충족시키기 위해 연구 치료에 액체 경구 영양을 첨가할 수 있습니다.
- 피험자가 투여된 액체 경구 영양 또는 14일(day-14) 연구 치료의 완료에 의해 계산된 일일 영양 요구사항의 80% 이상을 받으면 연구 치료를 중단하십시오.
- 중단 또는 철수 기준을 충족 한 환자에 대 한 치료를 종료. 치료가 완료되거나 종료되면 피험자의 치료 종료 절차를 수행하십시오.
- 금기 약물 및 치료
- 임상 시험 중 추가 지질 또는 아미노산을 투여하지 마십시오 (연구 치료 기간의 스크리닝에서 포함, 포함), 연구 대상에. 등록 30일 전에는 글루코코르티코스테로이드를 사용하지 마십시오.
- 임상 시험 중 글루코 코르티코 스테로이드를 투여하십시오 (등록부터 연구 치료 기간 의 완료까지, 포함) 의학적으로 필요한 경우에만. 마찬가지로, 항 종양 화학 요법 제의 사용을 허용하지 마십시오, 암의 치료 또는 다른 질병에 대한 여부, 내에서 30 등록 일.
- 임상 시험 중 항종양 화학 요법제를 투여하십시오 (등록부터 연구 치료 기간의 완료까지, 포함) 의학적으로 필요한 경우에만. 사례 보고서 양식(CRF)에 투여된 수반되는 약물을 기록합니다.
- 연구 치료가 중단 될 때까지 무작위화에서 유체 상태의 유지 보수를 위해 덱스트로오스 함유 IV 용액을 사용할 수 있습니다.
- 허용되는 약물 및 치료
- 식염수 기반 용액에서 IV 경로를 통해 전달되어야하는 약물을 희석하십시오. 그러나, 약물이 덱스트로오스 함유 IV 용액에서 희석되는 경우 약물 당 50 mL로 볼륨을 제한하십시오.
- 희석제로 사용되는 IV 용액의 종류에 대한 세부 사항을 포함하여 CRF에 이러한 약물을 기록하십시오. 저혈당 치료를 위한 덱스트로스 용액을 관리하고 CRF에 세부 사항을 기록하십시오.
- 이러한 치료법이 시판되는 경우 다른 수반되는 치료법(예: 약물, 혈액 및 혈장 수혈 제품, 알부민 및 기타 치료)의 사용을 제한하지 마십시오. 비타민, 전해질 및 미량 원소를 포함한 치료에 대한 자세한 기록(용량 및 기간 포함)을 유지합니다.
5. 통계 방법
참고: 이 비열등 시험에서 표본 크기 계산에 대한 가정은 실제 비율이 1이고 분산 계수가 0.5이고 열등 마진이 20%가 되도록 만들어졌습니다. 연구 치료 당 98 명의 환자의 샘플 크기는 모든 가정에서 나왔으며, 1 차 효능 종점 (즉, 5 일째에 프리 알부민 수준)에 대한 그룹 간의 열등성을 주장하는 90 %의 힘을 제공합니다.
- 총 400명의 과목을 달성하려면 1차 효능 평가에 필요한 약 500명의 과목을 무작위로 평가합니다. 무작위 피험자의 최대 20%가 5일 분석 전에 연구에서 탈락할 것이라는 가정하에 표본 크기를 결정합니다.
- 의도-투-치료(ITT) 인구는 인구 통계학적 특성 및 기타 기준 선 특성에 대한 기본 분석 집단이기 때문에 2개의 치료 그룹에 대한 통계적 추론을 그립니다.
- 분산(ANOVA) 분석을 사용하여 연속 데이터를 비교하고 카이스퀘어 테스트/피셔의 정확한 테스트를 사용하여 범주형 데이터를 비교합니다. 특정 변수에 대해 상당한 불균형이 발생하는 경우 공동 변량 조정 및 하위 그룹 분석을 사용하여 결과를 검토합니다.
- ANCOVA(공분산) 모델 분석을 사용하여 로그 변환된 1차 효능 종점을 분석합니다. 명시된 모델의 경우, 치료 및 연구 부위가 주요 효과였고, 기준선 혈청 프리알부민은 동변량이었다.
- 2가지 주요 효과 간의 상호 작용을 테스트하고 통계적으로 중요하지 않은 경우 모델에서 제거합니다. 올리브 오일 기반 3CBs대 대두유 기반 CoBs및 2면 95% CI에 대한 처리 차이의 최소 제곱 기하학적 평균 비율을 결정합니다.
참고: 1차 비교 가설은 올리브 오일 기반 3CBs가 혈청 프리알부민 수치를 증가또는 유지하기 위한 대두유 기반 CoB보다 열등하지 않았다는 것입니다. 치료차이의 95% CI의 하한의 항로그가 0.80 이상인 경우 비열후도가 확인되었다. - Kruskal-Wallis 테스트를 사용하여 치료 그룹 간의 차이를 분석하여 연구 치료의 준비 시간을 결정합니다(1일에서 5일).
- Kaplan-Meier 방법을 사용하여 구강 영양의 내성을 달성하는 데 필요한 시간을 요약하고, 로그 랭크 테스트를 사용하여 파라미터를 비교하였다. 지방산, 예: 리놀레산 및 올레산; 감염 및 염증 마커; 산화 스트레스의 마커; 영양의 마커; 및 신진대사의 마커는 1차 종점과 동일한 방식으로 분석되었다- 치료 및 연구 부위와 함께 ANCOVA 모델을 주요 효과로 사용하였다. 올리브유계 3CBs대 대두유기반 CoBs에 대한 처리차이의 최소 제곱 기하학적 평균 비율과 2면 95% CI가 결정되었다.
- 안전 변수의 경우 두 치료 그룹 간의 통계적 비교를 합니다. ANOVA 메서드를 사용하여 연속 데이터를 비교합니다. 카이 스퀘어 테스트/피셔의 정확한 테스트를 사용하여 범주형 데이터를 비교합니다. AE의 관계와 심각도를 비교하기 위해 수정된 ridit 점수와 함께 코크란-만텔-Haenszel 테스트를 사용합니다.
- 통계 분석 소프트웨어를 사용하여 전체 통계 분석. p-값 &0.05는 통계적으로 유의한 것으로 간주되었다.
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Representative Results
환자 처분
그들의 동의를 준 480명의 환자 중, 총 458명의 환자가 연구 결과에서 등록되고 무작위화되었습니다. ITT 인구는 모든 무작위 환자를 포함, 누구의 226 테스트 그룹을 구성 하고 232 대조군. 안전 인구는 총 453명의 환자를 포함했으며, 그 중 222명은 시험군에 속했으며 231명은 대조군에 속했다. 수정된 의도-치료(mITT) 인구는 총 443명의 환자로 구성되었으며, 그 중 219명은 시험군에, 224명은 대조군에있었다(그림 4).
총 373명의 환자가 프로토콜당(PP) 집단으로 구성되었으며, 그 중 183명은 시험군에, 190명은 대조군에 속했다. 두 그룹 모두에서 연구에서 중단 된 환자의 비교 비율. 추가적으로, 두 그룹 모두에 대해, 중단에 대한 두 가지 주요 이유는 환자에 의한 AEs 및 동의의 철회였다(그림 4).
인구 통계학적 및 기준선 임상 적 특성
두 치료 군(ITT 인구)에서 환자의 인구 통계학적 및 기준선 임상 적 특성은 비교할 수 있었다. 총 환자의 61%는 남성이었습니다. 환자의 대다수는 중국 한 (95%)로 확인되었습니다 평균 연령은 56세입니다. 총 62%의 환자가 3시간의 평균 기간의 고복잡성 수술을받았다(표 2).
끝점의 결과
연구의 1 차 적인 종점과 관련하여, 올리브 오일 기반 3CBs 증가 또는 mITT 인구 (p = 0.0002) 및 PP 인구 (p = 0.0006)에서 5 일째에 혈청 프리 알부민의 수준을 유지에 콩 오일 기반 의 CoBs에 열등한 것으로 나타났다 ).
연령, 성별, 수술 없음, 중간 복잡성의 수술 및 높은 복잡성의 수술에 대한 하위 군 분석이 두 군에 대해 수행되었을 때도 유사한 경향을 관찰하였다(도5).
대조군은 두 단백질의 감소 수준을 보였다 동안, 테스트 그룹에 대 한 pre알부민과 알부민의 증가 수준 관찰 되었다. 연구 5일째에 혈청 프리알부민 및 알부민 수치는 대조군에 비해 시험군에서 유의하게 높은 것으로 나타났다. 통계적으로 유의 한 차이 두 그룹 사이 하루에 혈 청 IGF-I 수준에서 관찰 되었다 5. 그러나, 하루에 14, 혈 청 IGF-I 수준 대조군에 비해 테스트 그룹에서 상당히 높은 것으로 나타났습니다. 6h 요우우질소 및 3-메틸히스티딘의 6시간 오줌 배설에 대한 그룹 간 분석 동안 통계적으로 유의한 차이는 관찰되지 않았다.
지질 끝점
혈청 올레산 수치의 현저한 증가는 두 그룹 모두에서 관찰되었다; 그러나, 올리브 오일 계 3CB 그룹에서 관찰된 증가는 더 컸다. 리놀레산, 아라키돈산 및 EPA의 혈청 수준에 대한 치료 군 간의 어떠한 시점에서관찰된 통계적으로 유의한 차이는 없었다.
염증, 산화 및 감염
두 치료 군 사이의 인터류핀(IL)-6의 혈청 수준에서 5일째에 작지만 통계적으로 유의한 차이가 관찰되었다. 두 그룹 모두에서 IL-6의 수준이 감소했습니다.
코티솔, 프로칼시토닌, C 반응성 단백질 또는 ICAM-1의 혈청 수준에서 두 치료 군 사이에 유의한 차이가 관찰되지 않았습니다. 추가적으로, 말론디알데히드 또는 F2-이소프로스탄의 혈청 수준에 대해, 두 치료 군 간의 연구 5일 또는 14일째에 유의한 차이가 관찰되지 않았다.
감염의 전반적인 부각 비율은 연구 결과에서 낮게 찾아냈습니다. 대조군에서의 환자는 시험군에 비해 상당히 높은 감염률을가졌다(표 3). 연구 결과에서 관찰된 일반적인 감염은 절개/상처 감염에 선행된 폐 감염이었습니다. 연구7에서 혈류 감염이 보고되지 않았습니다.
준비 시간
연구 처리를 위한 준비 시간은 모든 평가일에 대조군에 비해 시험군에 대해 현저하게 낮은 것으로나타났다(도 6).
a: 수술 전 연구 치료 기간은 피험체가 수술 전에 연구 치료를 받은 기간(최대 3일)을 말합니다. 피험자가 수술을 받지 않았거나 수술 전 연구 치료 없이 수술을 받은 경우, 이 기간이 적용되지 않았고 연구 치료의 개시시간은 0시간이었다.
b: 피험체가 수술을 받고 수술 전 연구를 시작한 경우, 수술 전 기간 동안의 연구 절차가 수행되었고 수술 후 첫 번째 연구 치료의 개시시간은 0시간이었다.
c: 프로토콜별 평가를 수행하기 전에 통보된 동의/승인을 받아야 합니다.
d: 체중은 스크리닝 및 EOT에서 측정및 기록되어야 합니다. 체중은 일상적인 치료 기준에 대해 측정하는 경우 각 치료 일및 특히 기준선 (시간 0)과 5 일째에 기록해야합니다.
e: 활력 징후: 체온, 호흡 속도, 맥박수, 수축기 및 확장기 혈압을 포함합니다. 체온은 액실라 온도로 측정되었고, 척추 또는 착석 위치에서 수득하였다; 호흡 속도, 맥박수, 수축기 및 확장기 혈압은 피험체가 최소 5분 동안 척추 위치에 있었던 후에 얻어졌다. 악화되는 임상 적 상태와 일치하는 활력 징후 측정에서 임상적으로 관련된 변화는 부작용 (AEs)으로 기록되었습니다.
f: 주요 신체 시스템을 평가하는 완전한 신체 검사.
g: 집중된 신체 검사.
h: 임의화 전에 포함/제외 기준이 확인되었습니다. 수술 비경 구영양(PN)없이 수술을 받은 환자의 경우, 포함/배제 기준 확인 및 무작위화는 수술 후 수행되었다.
i: 처방 주문당 일일 부피에 설정된 주입 펌프를 사용하여 투여. 각 연구 치료의 처방 및 투여 (실제) 볼륨 과 기간을 기록했다.
j: 액체 경구 또는 장내 영양에 의해 투여된 일일 영양 요구량의 비율을 계산하여 연구 기간의 나머지 기간 6일부터 매일 수행했습니다.
k: 임상 효능 평가포함: 연구 치료 준비를 위한 시간 (1일째부터 5일째까지, 약국 기록에 기록됨); 외과 절개 평가 (일째 1, 5 일, 연구의 끝 [EOT]; 정맥 (IV) 사이트 평가; 입원 기간, 기계 환기(해당되는 경우), 및 ICU(해당되는 경우); 수술 후 첫 번째 배변 날짜.
l: 인슐린: 혈액학: 적혈구 (RBC), 헤모글로빈, 헤마토크릿, 백혈구 (WBC) 차동, 혈소판 수, 및 프로트롬빈 시간. 혈청 화학: 포도당, 혈액 요소 질소 (BUN), 크레아티닌, 중탄산염 (총 이산화탄소), 나트륨, 칼륨, 염화물, 인, 트리글리세라이드, 총 콜레스테롤, 컨쥬게이트 빌리루빈, 총 빌리루빈, 알라닌 아미노 트랜스퍼래아제 (ALT), 아스파타테 아미노트랜스퍼라제(AST), 알칼리성 인산염, 감마-글루타밀 트랜스퍼라제(GGT). 이들 파라미터는 국부적인 임상 실험실에서 측정되었다. 조사관은 실험실 인쇄물(또는 기타 미디어)에 서명하고 데이트하여 실험실 데이터를 실시간으로 검토할 것으로 예상되었습니다. 악화되는 임상 적 상태와 일치하는 안전 실험실 값의 임상 관련 변화는 AEs로 기록되었습니다.
m: 효능 평가를 위한 정맥 혈액 샘플은 선별 시 및 시간 0(1일째 에 연구 치료 개시 직전) 및 5일째 및 14일째(해당하는 경우) 연구 치료 개시로부터 3~4시간 이내에 수집하였다.
n: 정맥 혈액 샘플은 호르몬 측정을 위해 3일째에 연구 치료를 개시한 후 3~4시간 이내에 수집하였다. 이 견본은 가공되고 중앙 실험실로 보내졌습니다.
p: 정맥 혈액 샘플은 마지막 연구 치료 후 적어도 1시간 후에 수집하였다. 이 견본은 가공되고 중앙 실험실로 보내졌습니다. 혈청 프리알부민을 평가하기 위한 샘플을 EOT의 모든 피험자에게 그려졌다. 다른 모든 효능 실험실 측정에 대 한, 정 맥 혈액 샘플은 하루에 그들의 최종 연구 치료를 받은 과목에서 만 그려진 9 그리고 나중에. 소변 샘플 수집은 연구 치료의 개시 전에, 5일째및 14일째(해당되는 경우) 또는 EOT에 수득되었다. 5일째와 14일째(해당되는 경우) 컬렉션은 연구 치료 개시로부터 최소 1시간 동안 시작하여 6시간 동안 계속되었습니다. 9일째부터 13일째에 최종 연구 치료를 받은 대상자의 경우, EOT 소변 수집은 마지막 연구 치료가 끝난 후 최소 1시간 동안 시작하여 6시간 동안 계속되었습니다. 소변 수집의 부피가 기록되고, 그 후 소변 수집에서 aliquot를 취했습니다. 이 견본은 가공되고 중앙 실험실로 보내졌습니다.
q: EOT에 통보된 동의/승인에 서명할 때부터 심각한 부작용(SAE)이 수집되었습니다. AEs는 EOT에 대한 연구 치료의 개시로부터 수집되었다. 연구 치료의 개시 후에 발생하는 AEs는 치료-출현으로 간주되었다.
r: 6일째부터 13일째까지 는 피험자가 액체 경구 또는 장내 영양섭취로부터 일일 에너지 요구량의 80% 이상을 받은 경우 최종 치료일이었습니다. 최종 치료가 완료되면 EOT 절차가 수행되었습니다.
o: 14일째 에 연구 치료에서 일일 에너지 요구량의 20% 이상을 여전히 필요로 하는 과목에 대해 14일차 절차가 수행되었습니다.
표 1: 평가 일정 —연구 치료 기간(1일째부터 14일째까지)과 치료 종료를 통한 사전 연구 치료 기간 이 파일을 다운로드하려면 여기를 클릭하십시오.
| 변수 | 올리브 3CBs (n=226) |
대두 Cobs (n=232) |
p 값 |
| 성별, n (%) | 0.482 | ||
| 남성 | 134 (59.3) | 145 (62.5) | |
| 여성 | 92 (40.7) | 87 (37.5) | |
| 레이스, n (%) | 0.673 | ||
| 한중한 | 216 (95.6) | 220 (94.8) | |
| 중국어(기타 소수민족) | 8 (3.5) | 11 (4.7) | |
| 다른 | 2 (0.9) | 1 (0.4) | |
| 수술을 받은, n (%) | 195 (86.3) | 202 (87.1) | 0.805 |
| 수술의 복잡성, n (%) | 0.859 | ||
| 중간 복잡성 | 49 (21.7) | 48 (20.7) | |
| 높은 복잡성 | 140 (61.9) | 143 (61.6) | |
| 누락 된 | 37 (16.4) | 41 (17.7) | |
| 나이, 년, 평균 ± SD | 55.8 ± 13.1 | 56.3 ± 11.7 | 0.656 |
| BMI,kg/m2,평균 ± SD | 21.7 ± 3.9a | 21.8 ± 3.9 b | 0.667 |
| 수술 기간, (시간) 평균 ± SD | 2.9 ± 1.3 | 3.0 ± 1.4 | 0.645 |
| BMI: 체질량 지수;kg/m2: 평방 미터 당 킬로그램; SD: 표준 편차;p 값 & 0.05는 통계적으로 유의한 것으로 간주되었습니다. | |||
| a= (n = 217) ;b= (n = 226); * 수술의 복잡성에 대한 정보가 누락되었습니다. | |||
표 2: 환자 인구 통계 및 기준 특성(의사 대 치료 [ITT] 인구)
| 감염 | 올리브 3CBs (n=222) (%) |
대두 Cobs (n=231) (%) |
| 총 감염 | 8 | 26* |
| 감염된 총 환자 | 8 (3.60) | 24*(10.4) |
| 폐 감염 | 2 (0.09) | 13 (5.62) |
| 절개/상처 부위 감염 | 5 (2.25) | 3 (1.29) |
| 요로 감염 | 1 (0.04) | 2 (0.086) |
| 복부/위장 감염 | 0 (0) | 2 (0.086) |
| 음낭 감염 | 0 (0) | 1 (0.043) |
| 지정되지 않은 감염(전신 감염, 확인되지 않은 사이트) | 0 (0) | 5 (2.16) |
| * P <0.01 |
표 3: 치료-응급 부작용 감염 안전 인구
그림 1 : 수술 전 비경구 영양(PN)없이 수술을 받은 피험자의 대표 적인 회로도. (치료 A(시험 처리)는 올리브 오일계 3CBs; 처리 B (대조군 처리): 대두 유 기반 CoBs) 이 그림의 더 큰 버전을 보려면 여기를 클릭하십시오.
그림 2 : 수술 전 비경구 영양(PN)으로 수술을 받은 피험자 대표 체형 (치료 A(시험 처리)는 올리브 오일계 3CBs; 처리 B (대조군 처리): 대두 유 기반 CoBs) 이 그림의 더 큰 버전을 보려면 여기를 클릭하십시오.
그림 3 : 수술을 받지 않은 피험자대표를 위한 대표적인 도식. (치료 A(시험 처리)는 올리브 오일계 3CBs; 처리 B (대조군 처리): 대두 유 기반 CoBs) 이 그림의 더 큰 버전을 보려면 여기를 클릭하십시오.
그림 4 : 연구에서 환자 처분을 위한 순서도. (치료 A(시험 처리)는 올리브 오일계 3CBs; 처리 B (대조군 처리): 대두 유 기반 CoBs) 이 그림의 더 큰 버전을 보려면 여기를 클릭하십시오.
그림 5 : 수정된 의도-치료(mITT) 집단 및 미리 지정된 환자 소그룹에서 올리브 오일의 효능 분석 표현. (LSGM 비율은 (로그 (GM) ± 1.96SE); p&0.05 약어: CI 신뢰 구간, LSGM 최소 정사각형 기하학적 수단, mITT 수정 의도-치료, PN 비경구 영양, SD 표준 편차, SE 표준 오차) 이 그림의 더 큰 버전을 보려면 여기를 클릭하십시오.
그림 6 : 올리브오일기반 3CBs(클리노멜 N4)와 대두유 기반 CoBs(PN 혼화제)의 준비 시간(1일째부터 5일째까지). (*p&0.05 바이 크루스칼-월리스는 통계적으로 유의한 것으로 간주되었다. 오류 막대는 표준 편차를 나타냅니다.) 이 그림의 더 큰 버전을 보려면 여기를 클릭하십시오.
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Discussion
무작위 임상 시험 프로토콜은 다목적 문서입니다. 조사관에게 재판 실시에 대한 지침을 제공 할뿐만 아니라 윤리위원회와 기관 검토 위원회가 참가자의 안전과 이익을 보호하기 위해 채택 된 적절한 조치를 인식하게합니다. 적절한 설계는 임상 시험의 성공을 위해 매우 중요합니다. 시험의 설계는 성공/실패8과연결되어 있음을 종종 주목합니다.
또한 개입 및 제어 그룹의 선택은 프로토콜 설계의 핵심 단계입니다. 복합 된 PN은 식이 요법 또는 장 영양에서 적절 한 영양 섭취를 얻을 수 없는 환자에 게 PN의 관리에 대 한 현재 표준. 위약 예방 또는 영양 실 조의 치료에 대 한 IV 영양을 필요로 하는 환자에 대 한 윤리적인 치료를 대표 하지 않을 것 이다. 따라서, 활성 치료(복합PN 혼화제)는 본 연구에서 위약 대신대조군으로서 사용되었고, 피험자가 필요로 하는 치료 의 기준을 유지하였다. 복합 된 PN 혼화제가 선택된 또 다른 이유는 명시된 연구 목적이다. 이 칼로리의 비슷한 금액을 제공 하는 것이 가능 하 게 (주로 덱 스트로스와 지질에서) 그리고 단백질 두 그룹에. 더욱이, 2개의 연구 처리는 유사한 아미노산 분대를 포함했습니다. PN 포뮬러의 유일한 의도적인 차이는 지질 공급원이었습니다.
이중 맹검 설계는 임상 시험에 바람직합니다. 본 연구에서는, 블라인드링은 비현실적이지 않았으며, 이는 기본적인 임상 관행에 따라, 임상의 또는 간호사가 PN 제형의 결합된 성분의 무결성이 주입의 길이 전반에 걸쳐 유지되도록 했기 때문이다. 오픈 라벨 연구였지만, 중앙 실험실의 데이터 관리 인력, 생물 통계학자 및 연구원을 위한 블라인드를 구현하여 치료 효과 보고에 대한 편견을 최소화했습니다.
모든 임상 시험에 내재 된 관계의 공동 설립자의 문제입니다. 무작위화는 연구 및 대조군에 알려진 및 알려지지 않은 con-founders 를 동등하게 분배하는 데 필요하다; 이렇게 하면 바이어스9를줄일 수 있습니다. 이 연구에서는, IVRS/IWRS 시스템은 다른 처리 무기에 환자를 등록하고 무작위화하기 위하여 후원자에 의해 이용되었습니다. 그것은 각 환자에 대한 고유 한 등록 / 무작위 번호를 생성. 이 구성 및 사용자 지정 가능한 시스템은 전 세계 어디에서나 전화 나 웹을 통해 액세스 할 수 있었습니다. 스폰서는 등록/무작위화, 투여/약물 분배, 임상 공급 및 구속력이 없는 등 임상 시험의 주요 측면을 사전에 관리할 수 있는 권한을 부여했습니다. 또한 자동 무작위화, 경륜 및 구속력 없는 방식으로 사이트에서 편향의 위험을 제거했습니다. 또한, 이 시스템은 또한 연구인력(10)의업무 부담을 줄일 수 있는 잠재력을 가지고 있다. 계층화된 무작위화에는 연령그룹, 인종 또는 연습과 같은 다양한 변수에 기초한 지층의 건설과 이러한 개발된 지층 내에서의 무작위화가 포함됩니다. 이 연구에서, 무작위화는 각 연구 사이트에서 각 연구 치료에 무작위화 된 환자의 대략 동등한 비율을 유지하기 위해 연구 사이트에 의해 계층화되었다. 각 연구 사이트 내의 무작위화는 외과 적 범주에 의해 더 계층화되었다. 이 방법은 통계 적 비교에 연구 사이트 사이의 운영 상의 차이의 영향을 감소. 계층화된 무작위화는 미리 정의된 중요한 confounder 변수에 대해 균형 잡힌 방식으로 무작위화가 달성되도록 합니다. 또한 연구자들이 다양한 하위 군을 분석할 수 있도록돕는다 11.
블록 무작위화는 각 그룹에 참가자의 균등 한 분포를 보장하기 위해 '블록'으로 불리는 다른 하위 그룹 내에서 무작위 참가자를 나눕니다. 블록 무작위화 접근법의 한계는 참가자의 예측 가능한 분포이며, 가면을 쓴 연구 그룹에서 선택 편향으로 이어진다. 블록 무작위화 접근법에서선택 바이어스는 임의의 블록 크기를 보장하고블록(12)의크기에 대하여 조사자의 눈을 멀게 함으로써 감소될 수 있다. 블록 크기는 본 연구에서 무작위화 코드 알고리즘에 지정되었습니다.
임상 시험 프로토콜의 자격 기준은 임상 시험에 등록 된 참가자가 최대 범위까지 모두 와 그들로부터 얻은 결과가 일반 인구뿐만 아니라 일반 인구에 적용 할 수 있는지 확인해야합니다9. 이 연구에서, 우리는 장내 영양이 가능하지 않거나, 부족하거나, 도전적이지 않을 때 PN 치료에서 혜택을 받을 수 있는 인구를 나타내는 장내 또는 경구 경로를 통해 필요한 영양을 수신할 수 없는 외과 환자를 선택했습니다. 우리는 또한 비 수술 인구에 적용 할 수있는 결과를 목표로, 비 수술 환자를 등록. 배제 기준의 목적은 소음을 줄이고 재판의 안전을 보장하는 것이었습니다. 이를 충족시키기 위해, 우리는 심각하게 아프고 죽어가는 환자, PN에 금기 또는 PN 성분에 알레르기가있는 환자, 신진 대사를 방해 할 병력이있는 환자를 제외했습니다.
1 차적인 연구 끝점은 임상 시험 연구 제품과 직접 상관관계가 있어야 합니다, 임상적으로 일치해야 하고, 임상 시험에서 편리하게 평가할 수 있어야 합니다. 엔드포인트는 일반적으로 바이오마커 또는 환자별 구조적 또는 기능적종점(13)이다. 이 연구에서는 다양한 전문가가 참여한 토론에 따라 프리알부민 수준이 기본 종점으로 선정되었습니다. 일반적으로 사용되는 영양 종점 중 하나인 혈청 프리알부민 수준은 아미노산 공급, 단백질 합성 범위, 염증 및 이화 작용에 대한 복합 포인터 역할을 합니다. 그러나 합성 및 분해 상태 및 염증 수준을 포함하여 여러 가지 혼란스러운 변수가 이 종점에 영향을 미칩니다. 따라서, 보조 종점에 대 한, 알부민 및 IGF-1 레벨 anabolism를 평가 하기 위해 선택 되었다; 질소와 3-메틸히스티딘의 배설은 이화작용을 평가하는 데 도움이 되었습니다. 산화, 지질 프로필, 포도 당 수준, 인슐린, 그리고 전해질 수준 신진 대사 상태를 평가 하는 데 도움이; 임상 결과는 감염, 입원, 이환, 사망률 및 준비 시간에 따라 평가됩니다. 주장을 지원하는 3CBs 및 지질의 효험을 확립하는 것 이외에, 예심은 또한 실험실 매개변수, 활력 징후 및 주사 사이트 반응의 평가를 포함하는 안전 성 단면도를 증명해야 합니다.
새로운 치료가 표준 치료만큼 효과적인지 여부를 평가하기 위해 점점 더 많은 임상 시험이 수행되고 있습니다. 새로운 치료법은 좋은 안전성 프로파일, 투여용이성, 경제적인 등 다양한 장점을 지니고 있어 효능 파라미터와 관련하여 열등성을 확립하는 데 유익하다. 비열등 예심은 분석이 처리가 더 나은지 여부를 다룬다는 가정이 없기 때문에 단지 1 꼬리가 되는 통계적 유의성의 이점을 제공합니다. 1차 결과 측정에 대한 열등률 마진의 사전 정의는 비열등 시험14를설계하는 동안 매우 중요합니다. 본 연구에서, 비열등 마진은 -20%로 정의되었다. 시험에서 의 열등감은 치료 차이 95% CI의 하한의 항로그가 0.80 이상인 경우 정당화되었다.
입원 환자의 대다수에서, 위장 경로를 통해 영양분을 흡수하는 능력은 수유에 있는 중단을 일으키는 원인이 된 의료/외과 사건의 1 2 주 안에 정상 수준으로 돌아올 것입니다. 따라서, 올리브오일계 3CB를 비교효능 및 안전성의 신호를 평가하기에 충분히 긴 치료 과정에 대해 CoB(대두유계)와 비교하는 것이 실용적이지만, 경구 또는 장수 공급의 재투여를 지연시키지는 않는다. 의미 있는 결과를 위해 후속 조치를 지정하는 것은 항상 중요한 결정입니다. 후속의 상대적으로 짧은 기간, 즉 최대 14 일, 본 연구의 주요 제한으로 간주 될 수 있습니다. 후속의 짧은 기간에도 불구 하 고, PN의 긴 기간으로 가능 하다, 추가 차이 치료 그룹 사이 지적 되었을 수 있습니다.
요약하자면, 임상시험 설계의 몇몇 측면들은 지질 에멀젼 및 3CBs를 수반하는 이 표준 프로토콜에 대해 연구의 가치가 정당하게 고려되도록 적절히 선택된다. 이 연구는 향후 연구를 위한 참고 자료로 사용할 수 있습니다.
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Disclosures
저자는 공개 할 것이 없다.
Acknowledgments
이 연구는 올리클리노멜 N4의 제조업체/라이선시인 박스터 헬스케어(Baxter Healthcare)의 후원과 후원을 받았습니다. ProScribe는 좋은 출판 관행에 대한 글로벌 가이드 라인을 준수하는 데 사용되었다.
Materials
| Name | Company | Catalog Number | Comments |
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