En klinisk prövning som bedömer säkerhet, effekt och leverans av Olivoljebaserade tre kammar påsar för parenteral nutrition

Summary

Här presenterar vi ett protokoll för en studie som jämför effekt, säkerhet och leverans av olivolja-baserade 3CB och sojabönor-oljebaserade CoB formuleringar hos vuxna som kräver parenteral nutrition. Resultaten visade att olivolja-baserade 3CBs är icke-sämre och tolereras väl jämfört med sojabönor formuleringar.

Abstract

Det finns begränsade belägg för att exakt uppskatta effekt-och säkerhets skillnader mellan parenteral nutrition (PN) som bereds med hjälp av olivolja-baserade tre kammar påsar (3CBs) och sojabönor-oljebaserade påsar (CoBs) på inlagda vuxna patienter. Vi designade en multicenter, randomiserad, prospektiv, öppen, non inferiority protokoll för att jämföra effekt, säkerhet och distribution av olivolja-baserade 3CBs och sojabönor-oljebaserade CoB formuleringar hos vuxna kinesiska patienter som kräver PN under kirurgisk Ingripande. Försökspersonerna randomiserades till att få antingen en av studie behandlingarna med hjälp av ett interaktivt röst-eller webbaserat igenkänningssystem i enlighet med randomiserings koden. Randomisering stratifierades ytterligare baserat på studieplatsen och kirurgisk kategori. Båda behandlingsgrupperna fick liknande mängder kalorier och protein. Dessutom innehöll de två studie behandlingarna en liknande sammansättning av aminosyran-komponenten. Den enda skillnaden mellan de två PN formuleringar var lipidkonstitutionen. Varaktigheten av administrering av studie behandlingar var minst 5 dagar upp till maximalt 14 dagar efter det kirurgiska ingreppet. Det primära effektmåttet var serumprealbuminnivåer på dag 5 i studien. Noninferiority visades om anti-log av den nedre gränsen för 95% konfidensintervall (CI) av Behandlingsskillnaden var minst 0,80. Andra effektmått inkluderade behandlings förberedelsetid; varaktighet för att uppnå tolerabilitet av oral Nutrition; associerade infektiösa komplikationer; längd sjukhusvård; och laboratorie bedömning av markörer för nutrition, inflammation, metabolism och oxidativ stress. Sammanlagt 458 patienter inkluderades i studien. Resultaten visade att olivolja-baserade 3CBs var inte sämre än sojabönor-baserade CoBs, förutom att tolereras väl. Infektionsfrekvensen konstaterades vara signifikant lägre i den olivoljebaserade 3CB-gruppen. Således kan denna studie användas som referens för framtida forskning om lipidemulsion och 3CBs.

Introduction

Parenteral nutrition är en viktig del av den totala behandlingen för ett brett spektrum av indikationer, såsom större gastrointestinal kirurgi, övergående enteral intolerans, svåra brännskador, koma; eller för användning hos kritiskt sjuka patienter. Förbättringar i intravenös (IV) näringsmässiga formuleringar och kunskap avancemang om genomförandet av behandling möjliggör en säker och kliniskt effektiv administrering av IV nutrition. Dessa kännetecken är bestämt viktiga i en metaboliskt stressade tålmodig¹.

Parenteral nutrition administreras vanligen till patienter genom att blanda näringsämnen som förvärras på sjukhusets apotek. Förvärrar totala parenterala Nutrition lösningar från enskilda komponenter är en flera steg, tidskrävande process i samband med en större risk för mänskliga fel. Nyligen har Triple-Chamber Bag (3CB) system utvecklats där enskilda komponenter separeras av kortvarig ömtåliga tätningar. Innehållet i en 3CB inkluderar en glukoslösning, en aminosyra lösning, en lipid emulsion, med eller utan elektrolyter. Före administrering bryts tätningen mellan de olika komponenterna i 3CB, vilket gör det möjligt att blanda komponenterna i kamrarna. De fördelar som 3CB erbjuder omfattar ökad fysikalisk-kemisk hållbarhet för komponenterna, minskning av kontaminations graden under beredningen och nedsänkning av de steg som krävs vid beredningen av en PN-produkt².

Lipidemulsion är en viktig ingrediens i en PN-formel; Det kan producera olika kliniska effekter, beroende på den konstituerande fettsyror. Sojabönor-oljebaserade lipidemulsioner består främst av långkedjiga linolsyra (ω-6 fleromättade fettsyror [ω-6 PUFA]), som främst är proinflammatorisk. Experimentella data tyder på att ω-6 PUFA-rika lipidemulsioner kan förstärka det inflammatoriska svaret under stress och traumatiska förhållanden, samt öka infektionsfrekvensen³. Å andra sidan, olivolja-baserade lipidemulsioner, som består av långkedjiga oljesyra (ω-9 enkelomättade fettsyror, [ω-9 MUFAs]), har en neutral respons på immunförsvaret^3,4. Ersätta sojaböna-oljebaserade ω-6 pufas med olivolja-baserade ω-9 MUFAs kan göra PN säker och ytterligare bredda sin kliniska tillämpning^5,6. Det finns dock begränsade kliniska data i detta sammanhang.

Därför syftar den nuvarande studien till att utvärdera infektionsfrekvensen i två olika lipidemulsioner som varierade i innehållet av linolsyra, förutom att ha det primära målet att bedöma säkerhet och effekt för 3CBs jämfört med CoBs för att leverera Pn. Bedömningen utfördes på vuxna sjukhuspatienter som planeras genomgå kirurgi för vilka enteral näring antingen inte var möjlig, otillräcklig eller olämplig.

Protocol

För denna prospektiva, randomiserade, multicenter, aktivt kontrollerade, parallella grupp prövnings försök, godkände etikkommittéerna i Shanghai Sixth People ' s Hospital studieprotokollet.

1. patient rekrytering och registrering

1. Rekrytera patienter enligt de inkluderingskriterier som anges i protokollet. Inhämta informerat samtycke från patienter och utföra screening bedömningar inte mer än 3 dagar före den schemalagda operationen.
2. Randomisera inskrivna försökspersoner till en av de två studie behandlingarna (olivolja-baserade 3CBsor sojabönor-oljebaserade CoBs), baserat på randomiserings schema.
   1. Randomisera försökspersoner som genomgick kirurgi och som inte var schemalagda för preoperativ PN efter ett kirurgiskt ingrepp (figur 1). Randomisera försökspersoner som genomgick kirurgi och som var planerade för preoperativ PN före operationen (figur 2). Randomisera försökspersoner som inte var planerade att genomgå kirurgi om de uppfyller registreringskriterierna (figur 3).
   2. Inte blinda dataledning personal, biostatistiker, och/eller personal vid det centrala laboratoriet för tilldelning av studiebehandling.
3. Unblind den utsedda farmaceut för beredning av studien behandling. Ange förblindade data i databasen. Avslöja behandling grupptilldelningar efter databasen låset.
   Anmärkning: för denna studie delegerades studiens behandlings uppdrag till webbplatsen farmaceut.
4. Utför tilldelningen av Patientnummer med hjälp av ett interaktivt röstigenkänningssystem/interaktivt webbaserat igenkänningssystem (IVRS/IWRS) enligt den randomiserings kod som finns i randomiseringslistan.
   1. Stratify randomisering av studieplats och kirurgisk kategori (ingen kirurgi, medium-komplexitet, och hög komplexitet, dvs varje typ av kirurgi kategoriseras baserat på komplexiteten och längden av kirurgi) inom varje studieplats. Ange dessutom blockstorleken i algoritmen för randomiseringskod.

2. studiepopulationen

1. Kriterier för inkludering
   1. Registrera ämnen i studien om alla följande kriterier uppfylls:
      1. Se till att ämnet är manliga eller kvinnliga i åldrarna 18 till 80 år.
      2. Se till att ämnet är sluten men på sjukhus i mindre än 14 dagar före inskrivning i studien.
      3. Se till att ämnet kräver PN eftersom enteral Nutrition inte var genomförbart, otillräcklig, eller olämpligt
      4. Se till att ämnet kan slutföra minst 5 dagars studiebehandling och har en funktionell synlig perifer ven för IV leverans av PN.
2. Uteslutningskriterier
   1. Utesluta försökspersoner från studien om något av följande kriterier uppfylls:
      1. Utesluta om patienten har en förväntad livslängd på mindre än 6 dagar från starten av studiebehandlingen, som bestäms av prövaren.
      2. Utesluta om patienten har fastställt överkänslighet mot de enskilda beståndsdelarna i någon av studie behandlingarna.
      3. Utesluta om patienten har använt förbjudna mediciner (t. ex. glukokortikosteroider eller kemoterapeutiska antitumörmedel) inom 30 dagar före inskrivning i studien.
      4. Utesluta patienter med ett bekräftat kliniskt relevant allvarligt tillstånd som förhindrar inkludering i studien (t. ex. hjärtsvikt med New York Heart associationsklass IV) eller gravt nedsatt njurfunktion utan adekvat kompensation (t. ex. hemofiltration, hemodialys eller peritonealdialys), etc. eller känd kronisk aktiv hepatit, alaninaminotransferas (ALAT) > 4x övre normalgränsen (ULN), aspartataminotransferas (ASAT) > 4x ULN; totalt serumbilirubin > 2x ULN; anamnes på infektion med humant immunbristvirus
      5. Utesluta patienter med bekräftade medfödda avvikelser relaterade till metabolismen av aminosyror (t. ex. fenylketonuri, lönnsirap urin sjukdom, homocystinuri, eller tyrosinemi, etc.), svår dyslipidemi med triglyceridnivå > 2x ULN eller > 4.52 mM ( > 400 mg/dL).
      6. Utesluta patienter med svår hyperglykemi; serumglukos nivåer > 20 mM (> 360 mg/dL); och med kliniskt relevanta avvikelser i plasma elektrolyter, såsom natrium (< 130 mM eller > 150 mM), kalium (< 3,0 mM eller > 5.5 mM), magnesium (< 0,70 mM eller > 1.10 mM), kalcium (< 2,0 mM eller > 3,0 mM), eller fosfor (< 0,96 mM eller > 1,62 mM ).
      7. Utesluta dräktiga och digivande patienter.
      8. Utesluta patienter som tidigare varit inskrivna i den aktuella studien, eller som deltagit i en studie av något prövningsläkemedel eller enhet samtidigt eller inom 30 dagar före inskrivning i denna studie.
      9. Utesluta av någon anledning, enligt prövarens yttrande, som gör motivet olämpligt för rättegången.
3. Avlägsnande av patienter från behandling eller bedömning
   1. Avbrytande av studiebehandling/tidig utsättning från studie
      1. Utesluta patienter som inte fortsätter att uppfylla inkluderingen och uteslutningskriterierna efter operationen (bedöms antingen i återhämtningsrummet eller strax efter överföring till Operations avdelningen).
      2. Utesluta och betrakta patienten avbrytas om någon registrerad patient som, fortsatte studien efter operationen, och för vilka studiebehandling avslutades i förtid (dvs. slutförandet av < 5 hela dagar efter operationen studiebehandling).
   2. Utträde ur studien
      1. Återkalla patienten om patienten inte fortsätter att uppfylla inkluderingen eller uteslutningskriterierna.
      2. Återkalla patienten om patienten upplevde en biverkning (AE) eller utvecklat en Inter-Current sjukdom, tillstånd, eller procedurmässig komplikation som skulle störa fortsatt deltagande
      3. Ta ut patienten om patienten frivilligt återtog samtycke/tillstånd för studien
      4. Återkalla patienten om patienten befanns vara i strid med protokollet och för vilken läkaren ansåg det i sina bästa medicinska intressen att avsluta inblandning i studien

3. metod och kliniska parametrar

1. Effektivitets bedömningar
   1. Bedöma det primära effektmåttet på serum prealbuminnivån på dag 5.
      Anmärkning: sekundära effektparametrar inkluderade:
      1. Tid för beredning av studiebehandlingen (tabell 1)
      2. Varaktighet för att uppnå tolerabilitet av oral Nutrition
      3. Infektiös komplikation
      4. Längd sjukhusvistelse
      5. Närings markörer: albumin och fettsyror (inklusive linolsyra, oljesyra, arakionisyra och eikosapentaensyra)
      6. Infektion och inflammatoriska markörer: inklusive prokalcitonin, C-reaktivt protein, interleukin-6, och intercellulära adhesionsmolekylen-1
      7. Oxidativ stress markörer: inklusive malondialdehyd och F2-isoprostane
      8. Metabolism markörer: inklusive urin markörer för metabolism (urinämne urea, urin 3-metylhistidin); hormonella markörer för metabolism (sköldkörtel panelen, kortisol, tillväxthormon, insulin-liknande tillväxtfaktor-1 [IGF-1], och testosteron)
   2. Dra venöst blod via en perifer ven i en kontralateral bihang från den perifera IV studiebehandling administration vid de tidpunkter som anges i tidsplanen för bedömning (tabell 1).
   3. Överför proverna till ett centralt laboratorium för analys av effektparametrar. Använd EDTA antikoagulantia rör för hematologisk test. Använd vanliga serum rör som är fria från tillsatser för serum biokemiska och serologiska tester.
   4. Samla 2-3 mL blod per prov. Om testet utfördes 4 timmar efter insamling, förvara blodet i 4 ° c kylskåpet.
   5. Samla upp urin under en 6-timmarsperiod enligt schema för bedömning (tabell 1). Anteckna den insamlade volymen av urinen för den tillämpliga behandlingsdagen och förvara i kylskåpet på 4 ° c. Ta en alikvot från urin insamling och överföra den till ett centralt laboratorium för analys av effektparametrar.
2. Säkerhetsbedömningar
   Anmärkning: säkerhetsbedömningarna i denna studie inkluderade:
   1. Biverkningar och SAEs
   2. Bedömning av vitala tecken och resultat av fysisk undersökning, inklusive kroppsvikt och klassificering vidinjektionsstället av prövaren
   3. Kliniska laboratoriebedömningar: hematologi, serum kemi, urinanalys och andra nödvändiga laboratoriebedömningar av prövaren

4. studie behandlingar

1. Doseringsformer och administrering
   Anmärkning: för denna studie var behandlingarna avsedda att ge 25 kilokalorier per kilogram per dag (kcal/kg/dag) med hjälp av en PN-blandning som innehöll 910 kcal/1,5 L, med en dextros-till-lipid förhållandet 62:38 och 5,4 gram (g) kväve/1.5 L. Studiebehandlingen levererades under 12 till 22 timmar.
   1. För behandling A (test behandling) som omfattar olivoljebaserade 3CBs, Använd dextros (D-glukos) lösning (slutlig blandad koncentration 80 g/L) med kalcium (slutlig blandad koncentration 2 mmol/L). en mellersta kammare som innehåller en lösning av 15 aminosyror (slutlig blandad koncentration 22 g/L), med elektrolyter inklusive natrium (slutlig blandad koncentration 21 mmol/L), kalium (slutlig blandad koncentration 16 mmol/L), magnesium (slutlig blandad koncentration 2,2 mmol/L) och fosfat (slutlig blandad koncentration 8,5 mmol/L). och en mindre yttre kammare som innehåller en lipid emulsion bestående av 80% olivolja och 20% sojabönor olja (slutlig blandad koncentration 20 g/L).
   2. För behandling B (kontroll behandling), Använd en blandad ternära PN inblandning som har samma volym, energi, kväve och dextros-till-lipid förhållande som behandling a. Den består av sojabönor-oljebaserade CoBs, sammansatta aminosyra, och Intralipid förvärras som en 1,5-L inblandning på apoteket.
   3. Ge varje forskningsplats en tabell som innehåller den exakta sammansättningen av olika vikter för att säkerställa konsistensen av recept. Elektrolyter, vitaminer, mineraler och spårämnen tilläts ordineras för tillägg till endera behandlingsgruppen enligt det kliniska kravet hos olika patienter.
   4. Administrera behandlingarna genom en perifer IV-kateter via en styr pump. Om infusionen inte är möjlig eller olämplig via perifer IV på grund av den perifera venens integritet, ingjuta studiebehandlingen via en perifert införd Central kateter eller en central IV-linje. Öka flödeshastigheten gradvis under den första timmen.
   5. Ge en daglig volym på 46,6 mL/h och begränsa administrera varaktighet mellan 12-22 h. gradvis öka flödet under den första timmen (50-100 mL/h vid den första timmen). Justera administreringshastigheten med tanke på den dos som administreras, det dagliga volym intaget och varaktigheten av infusionen. Öka inte intaget över 150 mL/h.
   6. Administrera behandlingarna i minst 5 dagar upp till 14 dagar. På dag 1 till 5, administrera endast studiebehandlingen (dvs. PN). På dag 6 och fram till slutet av studieperioden, tillåta tillsats av flytande oral Nutrition till studien behandling för att uppfylla de beräknade dagliga näringsbehov.
   7. Stoppa studiebehandlingen när ämnet får minst 80% av den beräknade dagliga näringsbehov av den administrerade vätskan oral Nutrition eller slutförandet av dag-14 studiebehandling, beroende på vilket som inträffar först.
   8. Avsluta behandlingen för patienter som uppfyllde kriterierna för utsättning eller abstinensbesvär. Efter avslutad eller avslutande av behandlingen, utföra de slutbehandling förfaranden för försökspersoner.
2. Kontraindicerat mediciner och terapier
   1. Administrera inte ytterligare lipider eller aminosyror under den kliniska prövningen (från screening genom avslutad studie behandlingsperiod, inkluderande), till försökspersonerna. Tillåt inte användning av glukokortikosteroider inom 30 dagar före inskrivning.
   2. Administrera glukokortikosteroider under den kliniska prövningen (från registrering genom avslutad studie behandlingsperiod, inkluderande) endast om medicinskt nödvändigt. På samma sätt, tillåter inte användning av antitumörkemoterapeutiska medel, vare sig för behandling av cancer eller för andra sjukdomar, inom 30 dagar före registrering.
   3. Administrera antitumörkemoterapeutiska medel under den kliniska prövningen (från inskrivning genom avslutad studie behandlingsperiod, inkluderande) endast om medicinskt nödvändigt. Registrera de administrerade samtidiga läkemedlen på fallrapport formulären (CRFs).
   4. Tillåta användning av dextros-innehållande IV-lösningar för underhåll av vätskestatus från randomisering tills studiebehandlingen avbryts.
3. Acceptabla mediciner och terapier
   1. Späd de mediciner som måste levereras via IV rutten i saltlösning-baserade lösningar; emellertid, begränsa volymen till 50 mL per medicinering om en medicinering späds i en dextros-innehållande IV lösning.
   2. Registrera dessa mediciner på CRFs, inklusive Detaljer om vilken typ av IV lösning som används som spädningsvätska. Administrera dextros lösningar för behandling av hypoglykemi, och registrera Detaljer om CRFs.
   3. Begränsa inte användningen av andra samtidiga behandlingar (t. ex. läkemedel, blod-och plasma transfusions produkter, albumin och andra behandlingar) om dessa behandlingar är kommersiellt tillgängliga. Upprätthålla en detaljerad post (inklusive dos och varaktighet) av medicinska behandlingar, inklusive vitaminer, elektrolyter, och spårämnen.

5. statistiska metoder

Anmärkning: antagandet för beräkningen av provstorleken i denna non inferiority-studie gjordes så att det verkliga förhållandet var 1, variationskoefficienten var 0,5, och non inferiority marginalen var 20%. En urvalsstorlek på 98 patienter per studiebehandling kom ut av alla antaganden, ger 90% makt att kräva non inferiority mellan grupper för det primära effektmåttet (dvs., prealbuminnivåer på dag 5).

1. För att uppnå totalt 400 försökspersoner, krävs för primär effektbedömning, randomize lines cirka 500 försökspersoner. Bestäm urvalsstorleken baserat på antagandet att upp till 20% av de randomiserade försökspersonerna skulle släppa ut av studien före dag-5-analys.
2. Eftersom avsikten att behandla (ITT) population är den primära analyspopulationen för demografiska och andra bas egenskaper, dra statistiska slutsatser för de 2 behandlingsgrupperna.
3. Använd analys av avvikelse (ANOVA) för att jämföra kontinuerliga data och Använd Chi-square test/Fishers exakta test för att jämföra kategoriska data. Vid betydande obalanser för vissa variabler, granska resultaten med hjälp av kovariat justeringar och subgruppsanalyser.
4. Använd modellen analys av kovarians (ANCOVA) för att analysera det log-omvandlade primära effektmåttet. För den angivna modellen, behandling och studieplats var de viktigaste effekterna och baseline serum prealbumin var kovariat.
5. Testa interaktionen mellan de två huvud effekterna och ta bort från modellen om den var statistiskt obetydlig. Bestäm det minst kvadratgeometriska medelvärdet av Behandlingsskillnaden för olivoljebaserade 3CBs till sojabönor-oljebaserade CoBs, samt 2-sidig 95% CI.
   Anmärkning: den primära jämförelsen hypotesen var att olivolja-baserade 3CBs var inte sämre än sojabönor-oljebaserade CoBs för att öka eller bibehålla serum prealbumin nivåer. Noninferiority har fastställts om anti-log av den nedre gränsen för 95% CI av Behandlingsskillnaden var minst 0,80.
6. Använd Kruskal-Wallis-testet för att analysera skillnader mellan behandlingsgrupperna för att bestämma förberedelsetiden för studiebehandlingen (dag 1 till 5).
7. Använd Kaplan-Meier-metoden för att sammanfatta den tid som krävs för att uppnå tolerabilitet av oral Nutrition, och parametern jämfördes med ett log-rank-test. Fettsyror, såsom linolsyra och oljesyra; infektion och inflammatoriska markörer; markörer för oxidativ stress; markörer för nutrition; och markörer för metabolism analyserades på samma sätt som det primära effektmåttet-med ANCOVA-modellen med behandlings-och studieplatsen som de viktigaste effekterna. Det minst kvadratgeometriska medelvärdet av behandlings skillnaderna för olivolja-baserade 3CBs till sojabönor-oljebaserade CoBs, liksom 2-sidig 95% CI, bestämdes.
8. För säkerhetvariablerna, gör statistiska jämförelser mellan de två behandlingsgrupperna. Använd ANOVA-metoden för att jämföra kontinuerliga data. Använd Chi-kvadrat test/Fisher ' s exakta test för att jämföra kategoriska data. Använd Cochran-Mantel-Haenszel test med modifierade ridit betyg för att jämföra relationen och svårighetsgraden av AEs.
9. Kompletta statistiska analyser med hjälp av statistisk analysprogramvara. Ett p-värde < 0,05 ansågs vara statistiskt signifikant.

Representative Results

Patientens disposition
Av de 480 patienter som gav sitt samtycke inkluderades och randomiserades totalt 458 patienter i studien. ITT-populationen inkluderade alla randomiserade patienter, varav 226 utgjorde testgruppen och 232 kontrollgruppen. Säkerhetspopulationen omfattade sammanlagt 453 patienter, varav 222 tillhörde testgruppen och 231 till kontrollgruppen. Den modifierade avsikten att behandla (mITT) populationen omfattade sammanlagt 443 patienter, av vilka 219 var i testgruppen och 224 i kontrollgruppen (figur 4).

Sammanlagt 373 patienter bestod av per-protokollets (PP) population, av vilka 183 var i testgruppen och 190 i kontrollgruppen. En jämförbar procentandel av patienterna avbröt studien i båda grupperna. Dessutom var de två främsta orsakerna till utsättning för båda grupperna AEs och patientens återkallande av samtycke (figur 4).

Demografiska och kliniska karakteristika vid baseline
De demografiska och kliniska karakteristika vid baseline hos patienter i de två behandlingsgrupperna (ITT-populationen) var jämförbara. 61 procent av de totala patienterna var män. Majoriteten av patienterna identifierades som kinesiska han (95%) och hade en medelålder på 56 år. Totalt 62% av patienterna genomgick en hög komplexitets kirurgi med en genomsnittlig duration på 3 timmar (tabell 2).

Slutpunktens resultat
I förhållande till Studiens primära effektmått konstaterades att de olivodlingsbaserade 3CBs var icke-sämre än sojabönsbaserade CoBs för att öka eller bibehålla nivåerna av prealbumin i serum vid dag 5 i både mITT-populationen (p = 0.0002) och PP-populationen (p = 0.0006 ).

En liknande tendens observerades också när subgruppsanalyserna för ålder, kön, ingen kirurgi, kirurgi av medel komplexitet och kirurgi med hög komplexitet utfördes för de två grupperna (figur 5).

Förhöjda nivåer av prealbumin och albumin observerades för testgruppen, medan kontrollgruppen uppvisade sänkta nivåer av båda proteinerna. Serumprealbumin-och albuminnivåer på dag 5 i studien visade sig vara signifikant högre i testgruppen jämfört med kontrollgruppen. Ingen statistiskt signifikant skillnad observerades i serum IGF-I-nivåer vid dag 5 mellan båda grupperna. Emellertid, dag 14, serum IGF-I nivåer konstaterades vara signifikant högre i testgruppen jämfört med kontrollgruppen. Inga statistiskt signifikanta skillnader observerades under mellan-grupp analys för 6 h ureakväve i urin och 6 h urinutsöndring av 3-metylhistidin.

Lipidendpoints
En signifikant ökning av serumoljesyra nivåer observerades i båda grupperna; den observerade ökningen av den olivoljebaserade 3CB-gruppen var dock större. Det fanns inga statistiskt signifikanta skillnader observerades vid någon tidpunkt mellan behandlingsgrupperna för serumnivåer av linolsyra, arakionsyra och EPA.

Inflammation, oxidation och infektioner
En liten men statistiskt signifikant skillnad observerades på dag 5 i serumnivåer av interleukin (IL)-6 mellan de två behandlingsgrupperna. Det fanns en minskning i nivån av IL-6 i båda grupperna.

Inga signifikanta skillnader observerades i serumnivåer av kortisol, prokalcitonin, C-reaktivt protein eller ICAM-1 mellan de två behandlingsgrupperna. Dessutom observerades inga signifikanta skillnader för serumnivåerna av malondialdehyd eller F2-isoprostan på dag 5 eller dag 14 i studien mellan de två behandlingsgrupperna.

Den totala incidensen av infektioner konstaterades vara låg i studien. Patienterna i kontrollgruppen hade en signifikant högre infektionsfrekvens jämfört med testgruppen (tabell 3). De vanligaste infektionerna som observerades i studien var lunginfektioner, följt av incision/sårinfektioner. Inga blodinfektioner rapporterades i studien⁷.

Förberedelsetid
Förberedelsetiden för studiebehandling konstaterades vara signifikant lägre för testgruppen jämfört med kontrollgruppen för alla bedömnings dagar (figur 6).

a: före operationen studie behandlingsperiod avser tidsperioden (upp till 3 dagar) när ämnet fick studiebehandling före operationen. Om försöks ämnet inte opererats, eller om försöks ämnet genomgick kirurgi utan preoperativ studiebehandling, var denna tidsperiod inte tillämplig och inledningen av studiebehandlingen var timme 0.
b: om ett ämne genomgick kirurgi och började studera behandling preoperativt, genomfördes studien under tiden före operationen och inledandet av den första studiebehandlingen efter operationen var timme 0.
c: informerat samtycke/auktorisering måste erhållas innan några Protokollspecifika bedömningar utförs.
d: kroppsvikt måste mätas och registreras vid screening och vid EOT. Kroppsvikt, om den mäts för rutinmässig vårdstandard, ska registreras för varje behandlingsdag och i synnerhet vid baseline (timme 0) och dag 5.
e: vitala tecken: inkludera kroppstemperatur, andningsfrekvens, puls, och systoliskt och diastoliskt blodtryck. Kroppstemperaturen mättes som en axillinstemperatur och erhölls i liggande eller sittande ställning. andningsfrekvens, puls, och systoliskt och diastoliskt blodtryck erhölls efter att motivet hade legat i ryggläge i minst 5 minuter. Kliniskt relevanta förändringar i vitala tecken mätningar överensstämmande med förvärrad klinisk status registrerades som biverkningar (AEs).
f: fullständig fysisk undersökning som bedömer de större kropps systemen.
g: fokuserad fysisk undersökning.
h: inkluderingen/uteslutningskriterierna bekräftades före randomisering. För en patient som genomgår kirurgi utan peroperativ parenteral nutrition (PN), inkluderingen/uteslutning kriterier bekräftelse och randomisering utfördes efter operationen.
i: administreras med hjälp av en infusionspump inställd på den dagliga volymen per förskrivnings order. De föreskrivna och administrerade (faktiska) volymerna och varaktigheten för varje studiebehandling registrerades.
j: beräkning av den andel av det dagliga näringsbehovet som administrerades genom flytande oral eller enteral Nutrition utfördes dagligen från dag 6 till resten av studieperioden.
k: kliniska effektivitets bedömningar inkluderar: tid för beredning av studiebehandling (dag 1 till dag 5, dokumenterad i apoteks register); kirurgisk snitt bedömning (dag 1, dag 5, och slutet av studien [EOT]); intravenös (IV) bedömning av platsen. inläggning på sjukhus, mekanisk ventilation (i förekommande fall) och IVA (om tillämpligt). datum för första tarmtömning efter operationen.
l: insulin: hematologi: röda blodkroppar (RBC), hemoglobin, hematokrit, vita blodkroppar (WBC) med differential, trombocytantal, och protrombintid. Serum kemi: glukos, ureakväve (BUN), kreatinin, bikarbonat (total koldioxid), natrium, kalium, klorid, fosfor, triglycerider, totalkolesterol, konjugerat bilirubin, totalt bilirubin, alaninaminotransferas (ALAT), aspartataminotransferas (ASAT), alkaliskt fosfatas och gamma-glutamyltransferas (GGT). Dessa parametrar mättes i det lokala kliniska laboratoriet. Prövaren förväntades granska laboratoriedata i realtid genom att underteckna och dejta laboratorie utskrifter (eller andra medier). Kliniskt relevanta förändringar i säkerhets laboratoriets värden överensstämmande med förvärrad klinisk status registrerades som AEs.
m: venösa blodprover för effektivitetsbedömning samlades in under screening och vid timme 0 (strax före initiering av studiebehandling dag 1) och inom 3 till 4 timmar från initiering av studiebehandling dag 5 och dag 14 (om tillämpligt).
n: venösa blodprov samlades in inom 3 till 4 timmar från inledandet av studiebehandling på dag 3, för mätning av hormoner. Dessa prover bearbetades och skickades till Centrallaboratoriet.
p: venösa blodprov samlades in minst 1 timme efter den senaste studiebehandlingen. Dessa prover bearbetades och skickades till Centrallaboratoriet. Prover för att bedöma prealbumin i serum drogs för alla försökspersoner vid EOT. För alla andra mätningar av effekt laboratoriet drogs venösa blodprov endast från försökspersoner som fick sin slutliga studiebehandling dag 9 och senare. En urinprov samling erhölls före initiering av studiebehandling, dag 5 och dag 14 (om tillämpligt), eller EOT. Dag 5 och dag 14 (om tillämpligt) påbörjades insamlingen minst 1 timme från initiering av studiebehandling och pågick i 6 timmar. För försökspersoner som fick sin slutliga studiebehandling dag 9 till och med dag 13 började EOT urin insamling minst 1 timme från slutet av den senaste studiebehandlingen och fortsatte i 6 timmar. Volymen av urin samlingen registrerades, och sedan en alikvot från urin samling togs. Dessa prover bearbetades och skickades till Centrallaboratoriet.
fråga: allvarliga biverkningar samlades in från tidpunkten för undertecknandet av informerat samtycke/tillstånd till EOT. AEs samlades in från inledandet av studiebehandling till EOT. Biverkningar som inträffade efter inledningen av studiebehandlingen ansågs vara behandlingsrelaterade.
r: varje dag från dag 6 till dag 13 var den sista behandlingsdagen om försöks ämnet fick minst 80% av sitt dagliga energibehov från flytande oral eller enteral nutrition. Vid slutförandet av den slutliga behandlingen utfördes EOT-procedurer.
o: dag-14-procedurer utfördes för försökspersoner som fortfarande krävde minst 20% av sina dagliga energibehov från studiebehandlingen dag 14.

Tabell 1: schema för bedömning – behandlingsperiod före studieperioden (dag 1 till dag 14) och behandlingens Vänligen klicka här för att ladda ner denna fil.

Variabel	OLIVE 3CBs (n = 226)	SOJABÖNA CoBs (n = 232)	p-värde
Kön, n (%)			0,482
Manliga	134 (59,3)	145 (62,5)
Kvinna	92 (40,7)	87 (37,5)
Race, n (%)			0,673
Kinesiska han	216 (95,6)	220 (94,8)
Kinesiska (annan minoritet)	8 (3,5)	11 (4,7)
Andra	2 (0,9)	1 (0,4)
Genomgick kirurgi, n (%)	195 (86,3)	202 (87,1)	0,805
Komplexiteten av kirurgi, n (%)			0,859
Medium komplexitet	49 (21,7)	48 (20,7)
Hög komplexitet	140 (61,9)	143 (61,6)
Saknas	37 (16,4)	41 (17,7)
Ålder, år, medelvärde ± SD	55,8 ± 13,1	56,3 ± 11,7	0,656
BMI, kg/m2, medelvärde ± SD	21,7 ± 3,9 a	21,8 ± 3,9 b	0,667
Varaktighet av kirurgi, (timmar) medelvärde ± SD	2,9 ± 1,3	3,0 ± 1,4	0,645
BMI: body mass index; kg/m2: kilogram per kvadratmeter; SD: standard avvikelse, p-värde < 0,05 ansågs statistiskt signifikant
a = (n = 217); b = (n = 226); * Information om komplexiteten i operationen saknades

Tabell 2: patientdemografi och baslinjeegenskaper (intention-to-treat [ITT]-populationen)

Infektion	OLIVE 3CBs (n = 222) (%)	SOJABÖNA CoBs (n = 231) (%)
Totalt antal infektioner	8	26
Totalt antal infekterade patienter	8 (3,60)	24 * (10,4)
Lung infektioner	2 (0,09)	13 (5,62)
Incision/sår plats infektioner	5 (2,25)	3 (1,29)
Urinvägsinfektioner	1 (0,04)	2 (0,086)
Buk-/gastrointestinala infektioner	0 (0)	2 (0,086)
Scrotal infektioner	0 (0)	1 (0,043)
Icke-specificerade infektioner (systemisk infektion, plats ej identifierad)	0 (0)	5 (2,16)
* P < 0,01

Tabell 3: behandlingsrelaterade biverkningar vid infektioner i säkerhetspopulationen

Figur 1 : Representativ Schematisk för försökspersoner som genomgår kirurgi utan preoperativ parenteral nutrition (PN). (Behandling A (test behandling) är olivoljebaserade 3CBs; Behandling B (kontroll behandling): sojabönor-oljebaserade CoBs) vänligen klicka här för att se en större version av denna siffra.

Figur 2 : Representativ Schematisk för försökspersoner som genomgår kirurgi med preoperativ parenteral nutrition (PN) (Behandling A (test behandling) är olivoljebaserade 3CBs; Behandling B (kontroll behandling): sojabönor-oljebaserade CoBs) vänligen klicka här för att se en större version av denna siffra.

Figur 3 : Representativ Schematisk för försökspersoner som inte genomgår kirurgi. (Behandling A (test behandling) är olivoljebaserade 3CBs; Behandling B (kontroll behandling): sojabönor-oljebaserade CoBs) vänligen klicka här för att se en större version av denna siffra.

Figur 4 : Flödesschema för patientens disposition i studien. (Behandling A (test behandling) är olivoljebaserade 3CBs; Behandling B (kontroll behandling): sojabönor-oljebaserade CoBs) vänligen klicka här för att se en större version av denna siffra.

Figur 5 : Framställning av effektanalyser av olivolja i den modifierade "intention-to-treat"-populationen (mitt) och förspecificerade patientundergrupper. (LSGM förhållandet är antilog av (log (GM) ± 1,96 SE); p < 0,05 förkortningar: CI konfidensintervall, LSGM minst kvadratiska geometriska medel, mITT modifierade avsikt-att-behandla, PN parenteral nutrition, SD standardavvikelse, SE standardfel) Vänligen klicka här för att se en större version av denna siffra.

Figur 6 : Förberedelsetid för Olivoljebaserade 3CBs (Clinomel N4) och sojaböna-oljebaserade CoBs (PN-blandning) (dag 1 till dag 5). (* p < 0,05 av Kruskal-Wallis ansågs vara statistiskt signifikant. Felstaplar indikerar standardavvikelser.) Vänligen klicka här för att se en större version av denna siffra.

Discussion

Den randomiserade kliniska prövningsprotokollet är en multi-purpose dokument. Det ger inte bara vägledning till utredarna, utan det gör också att etikkommittéerna och de institutionella gransknings nämnderna är medvetna om lämpliga åtgärder som vidtagits för att skydda deltagarnas säkerhet och intressen. En ordentlig design är avgörande för framgången för en klinisk prövning. Det noteras ofta att utformningen av en rättegång är ansluten med sina framgångar/misslyckanden⁸.

Dessutom är urvalet av interventions-och kontrollgrupperna ett centralt steg i protokollets utformning. Förvärras PN är den nuvarande standarden för administrering av PN till patienter som inte kan få adekvat näring intag från diet eller enteral nutrition. En placebo skulle inte representera etisk behandling för patienter som behöver IV näring för förebyggande eller behandling av undernäring. Därför, aktiv behandling (förvärras PN adblandning) användes som en kontroll i stället för placebo i denna studie, att bibehålla den standard av vård som försökspersoner som krävs. En annan orsak till att den sammansatta PN-blandningen valdes är det uttalade forsknings målet. Detta gjorde det möjligt att leverera både liknande mängder kalorier (främst från dextros och lipider) och protein till båda grupperna. Dessutom innehöll de två studie behandlingarna en liknande aminosyra komponent. Den enda avsiktliga skillnaden i PN-formeln var lipidkällan.

Den dubbelblinda designen är att föredra för en klinisk prövning. För denna studie var bländande inte opraktiskt eftersom, enligt den grundläggande kliniska praktiken, klinikern eller sjuksköterskan ser till att integriteten hos de kombinerade komponenterna i PN formuleringen upprätthölls under hela infusionen. Även om det var en öppen studie, var bias i rapporteringen av behandlingseffekter minimeras genom att införa bländande för dataledning personal, biostatistiker, och forskare vid Central Laboratory.

Inneboende i alla kliniska prövningar är frågan om kon-grundare av relationen. Randomisering är nödvändigt att lika fördela både kända och okända kon-grundare till studie-och kontrollgrupper; Detta kan minska bias⁹. I denna studie, en IVRS/IWRS system användes av sponsorn att registrera/randomize patienter till olika behandlingar armar. Det genererade ett unikt registrerings-/randomiseringsnummer för varje patient. Detta konfigurerbara och anpassningsbara system var tillgängligt via telefon eller webben från var som helst i världen. Det bemyndigade sponsorn att proaktivt hantera viktiga aspekter av deras kliniska prövningar, inklusive registrering/randomisering, dosering/Drug dispens, kliniska leveranser, och Unbinding, etc. Dessutom har det eliminerat risken för bias på platser genom automatisk randomisering, dispens, och Unbinding. Dessutom har systemet också potential att minska arbetsbördan för forskningspersonal¹⁰. Stratifierad randomisering omfattar konstruktion av Strata baserade på olika variabler, såsom åldersgrupper, ras, eller praktik och randomisering inom dessa utvecklade strata. I denna studie stratifierades randomisering genom studieplats för att bibehålla ungefär lika proportioner av patienter randomiserade till varje studiebehandling vid varje studie ställe. Randomisering inom varje studieplats stratifierades ytterligare av den kirurgiska kategorin. Detta tillvägagångssätt minskade effekterna av operativa skillnader mellan studieplatser på statistiska jämförelser. Stratifierad randomisering säkerställer att randomisering uppnås på ett balanserat sätt för de viktiga fördefinierade olika variablerna. Det ytterligare hjälper till att låta forskarna att analysera olika undergrupper¹¹.

Block randomisering dividerar randomiserade deltagare inom olika undergrupper, betecknas som "block" för att säkerställa lika fördelning av deltagarna till varje grupp. Begränsningen av blockrandomiseringsmetoden är en förutsägbar fördelning av deltagarna, vilket leder till ett urval bias i omaskerade studiegrupper. Valet bias i blocket randomisering tillvägagångssätt kan minskas genom att säkerställa slumpmässiga blockstorlekar och genom att blinta prövaren med avseende på storleken på blocket¹². Blockstorleken angavs i algoritmen för randomiseringskod i den här studien.

Urvalskriterierna för ett prövningsprotokoll bör säkerställa att de inskrivna deltagarna i rättegången är likadana i största möjliga utsträckning och att de resultat som erhålls från dem är tillämpliga på de allmänna populationerna samt⁹. I denna studie valde vi kirurgiska patienter oförmögna att ta emot den nödvändiga näring via enteral eller oral väg, som representerar en population som kan dra nytta av PN-behandling när enteral näring inte är genomförbart, otillräcklig, eller utmanande. Vi inskrivna även icke-kirurgi patienter, som syftar till att göra resultaten gäller för icke-kirurgisk population också. Syftet med uteslutningskriterierna var att minska bullret och garantera prövningens säkerhet. För att uppfylla dessa, exkluderade vi svårt sjuka och döende patienter, patienter med kontraindikation till PN eller allergisk mot PN-komponenter, och patienter med en sjukdomshistoria som skulle störa metabolismen.

Den primära studieslut punkten måste korrelera direkt till prövningsläkemedlet, bör vara kliniskt accordant, och bedömas bekvämt i en klinisk prövning. Endpoints är vanligtvis en biomarkör eller en patientspecifik strukturell eller funktionell Endpoint¹³. I denna studie valdes prealbuminnivån som primär endpoint, efter en diskussion med olika experter. Serum prealbuminnivå, en av de vanligaste näringsmässiga endpoints, fungerar som en sammansatt pekare för aminosyran försörjning, protein-syntetisera omfattning, inflammation, och katabolism. Emellertid, flera confounding variabler påverkar denna endpoint, inklusive syntes och nedbrytnings status och inflammations nivå. Således, för de sekundära effektmåtten, albumin och IGF-1 nivåer valdes för att bedöma anabolism; utsöndring av kväve och 3-metylhistidin hjälpte till att bedöma katabolism. Oxidation, lipidprofilen, glukosnivåer, insulin, och elektrolyter nivåer bidragit till att bedöma metabolisk status; kliniska utfall bedöms utifrån infektioner, sjukhusvistelse, morbidities, dödlighet och förberedelsetid. Förutom att fastställa effekten av 3CBs och lipider att stödja påståendet, bör prövningen också bevisa säkerhetsprofilen, vilket inkluderar bedömning av Lab parametrar, vitala tecken, och reaktioner på injektionsstället.

Fler och fler kliniska prövningar genomförs för att utvärdera om den nya behandlingen är lika effektiv som standardbehandling. Den nya behandlingen besitter olika fördelar såsom en god säkerhetsprofil, enkel administration, och är ekonomiskt, vilket gör det fruktbart att etablera non inferiority med avseende på effektparametern. Non-inferiority-prövningen ger fördelen av statistisk signifikans att vara endast 1 tailed, eftersom det inte finns något antagande att analysen tar upp om behandlingen är bättre. Den predefinierande av en non inferiority marginal för det primära resultatet åtgärden är av största vikt samtidigt utforma en non inferiority rättegång¹⁴. I denna studie definierades non-inferiority-marginalen som-20%. Den non inferiority i rättegången var motiverad om anti-log av den nedre gränsen för Behandlingsskillnaden 95% CI var minst 0,80.

I majoriteten av inlagda patienter, förmågan att absorbera näringsämnen via den gastrointestinala rutten kommer att återgå till normala nivåer inom 1 till 2 veckor av den medicinska/kirurgiska händelsen som orsakade en störning i utfodring. Det är därför praktiskt att jämföra olivolja-baserade 3CB till en CoB (sojabönor-oljebaserade) för en kur som är tillräckligt lång för att utvärdera en signal om den jämförande effekt och säkerhet, men inte fördröja återinadministrering av oral eller enteral utfodring. Det är alltid ett kritiskt beslut att specificera varaktigheten av uppföljningen, för att komma till ett meningsfullt resultat. Den relativt korta uppföljningstiden, det vill säga högst 14 dagar, kan anses vara den huvudsakliga begränsningen i denna studie. Trots den korta uppföljningstiden är det möjligt att ytterligare skillnader kan ha noterats mellan behandlingsgrupperna med en längre giltighetstid för PN.

Sammanfattningsvis är flera aspekter av försöks utformningen lämpligt utvalda för att säkerställa att värdet av studien vederbörligen beaktas för detta standardprotokoll med lipidemulsion och 3CBs. Denna studie kan användas som referens för framtida forskning.

Materials

Name	Company	Catalog Number	Comments