En klinisk studie vurdere sikkerhet, effekt, og levering av olivenolje-baserte tre-kammer poser for parenteral ernæring

Summary

Her presenterer vi en protokoll for en studie som sammenligner effekt, sikkerhet og levering av oliven-olje-baserte 3CB og soyabønner-olje-baserte CoB formuleringer hos voksne som krever parenteral ernæring. Resultatene avslørte at oliven-olje-baserte 3CBs er ikke-mindreverdig og godt tolerert i forhold til soyabønner formuleringer.

Abstract

Begrenset bevis finnes for å nøyaktig anslå effekt og sikkerhet forskjeller mellom parenteral ernæring (PN) utarbeidet ved hjelp av olivenolje-baserte tre-kammer poser (3CBs) og soyaolje-baserte forverret poser (CoBs) i innlagt voksne pasienter. Vi utformet en multisenter, randomisert, potensiell, åpen etikett, Noninferiority protokoll for å sammenligne effekt, sikkerhet og distribusjon av olivenolje-baserte 3CBs og soyabønner-olje-baserte CoB formuleringer i voksen kinesiske pasienter som krever PN under kirurgisk Intervensjon. Forsøkspersonene var randomisert til å få enten en av studie behandlingene ved hjelp av en interaktiv stemme eller et webbasert anerkjennelses system i samsvar med den tilfeldige koden. Tilfeldiggjøring ble ytterligere lagdelt basert på studien området og kirurgisk kategori. Begge behandlingsgruppene fikk tilsvarende mengder kalorier og proteiner. I tillegg inneholdt de to studie behandlingene en lignende sammensetning av aminosyre-komponenten. Den eneste forskjellen mellom de to PN formuleringer var lipid grunnlov. Varigheten av administrering av studie behandlinger var minst 5 dager opp til maksimalt 14 dager etter kirurgisk inngrep. Det primære effektendepunktet var serum prealbumin nivåer på dag 5 av studien. Noninferiority ble bevist hvis anti-log av den nedre grense for 95% tillit intervall (CI) av behandlingen forskjellen var minst 0,80. Andre effektmål inkluderte behandlings forberedelser tid; varighet for å oppnå toleranse av oral ernæring; forbundet smittsomme komplikasjoner; lengden på sykehusinnleggelse; og laboratorie vurdering av markører for ernæring, betennelser, metabolisme og oksidativt stress. Totalt 458 pasienter ble innrullert i studien. Resultatene viste at oliven-olje-baserte 3CBs var ikke-dårligere enn soyabønner-baserte CoBs, foruten å være godt tolerert. Infeksjonen rate var grunnlegge å bli viktig lavere inne det Olive-olje-basert 3CB gruppe. Dermed kan denne studien brukes som en referanse for fremtidig forskning på lipid emulsjon og 3CBs.

Introduction

Parenteral ernæring er en viktig komponent i total terapi for et bredt spekter av indikasjoner, slik som store Gastrointestinal kirurgi, forbigående enteral intoleranse, alvorlige brannskader, koma; eller til bruk i kritisk syke pasienter. Forbedringer i intravenøse (IV) ernæringsmessige formuleringer og kunnskapsutvikling om gjennomføringen av behandlingen tillater trygg og klinisk effektiv administrering av IV-ernæring. Disse egenskapene er spesielt viktige i en metabolically stresset pasient¹.

Parenteral ernæring er vanligvis administreres til pasienter ved å blande næringsstoffer som er forsterket i sykehusapoteket. Compounding total parenteral ernæring løsninger fra individuelle komponenter er en multi-trinns, tidkrevende prosess forbundet med en større risiko for menneskelig feil. Nylig har trippel-kammer bag (3CB) systemer er utviklet der enkelte komponenter er adskilt av permanente knuselig sel. Innholdet i en 3CB inkluderer en glukoseoppløsning, en aminosyre løsning, en lipid emulsjon, med eller uten elektrolytter. Før administrasjon, forseglingen skille de ulike komponentene i 3CB er brutt, slik at komponentene i kamrene skal admixed. Fordelene som tilbys av 3CB inkluderer økt Physio holdbarhet av komponenter, redusere omfanget av forurensning under forberedelse, og kutte ned på trinnene som kreves i utarbeidelsen av et PN produkt².

Lipid emulsjon er en viktig ingrediens i en PN-formel; Det kan produsere ulike kliniske effekter, avhengig av konstituerende fettsyrer. Soyabønner-olje-baserte lipid emulsjoner primært består av lang-kjeden linolsyre acid (ω-6 flerumettede fatty acid [ω-6 PUFA]), som er hovedsakelig proinflammatoriske. Eksperimentelle data tyder på at ω-6 PUFA-rike lipid emulsjoner kan forsterke den inflammatoriske responsen under stress og traumatiske forhold, samt øke infeksjonen rate³. På den annen side, olivenolje-baserte lipid emulsjoner, som består av lang-kjeden oljesyre acid (ω-9 enumettet fettsyrer, [ω-9 MUFAs]), har en nøytral respons på immunsystemet^3,4. Erstatte soyabønner-olje-baserte ω-6 fuf med oliven-olje-baserte ω-9 MUFAs kan gjøre PN trygt og ytterligere utvide sin kliniske søknad^5,6. Det er imidlertid begrensede kliniske data i denne sammenhengen.

Derfor har den nåværende studien som mål å evaluere frekvensen av infeksjoner i to forskjellige lipid emulsjoner som varierte i innholdet av linolsyre syre, i tillegg til å ha det primære målet om å vurdere sikkerhet og effekt av 3CBs sammenlignet med CoBs for å levere Pn. Vurderingen ble gjennomført i voksen innlagte pasienter planlagt å gjennomgå kirurgi for hvem enteral ernæring var enten ikke mulig, utilstrekkelig, eller utilrådelig.

Protocol

For denne potensielle, randomiserte, multisenter, aktiv-kontrollerte, parallell-gruppen Investigational Trial, godkjente etikk komiteer i Shanghai Sixth People ' s Hospital studien protokollen.

1. pasient rekruttering og påmelding

1. Rekruttere pasienter i henhold til inkluderings kriteriene som er angitt i protokollen. Oppsøk informert samtykke fra pasienter og utføre screening vurderinger ikke mer enn 3 dager før den planlagte operasjonen.
2. Tilfeldig registrerte emner til en av de to studie behandlingene (olivenolje BAS ert 3CBsor soyabønneolje BAS ert CoBs), basert på den tilfeldige tidsplanen.
   1. Tilfeldig emner gjennomgår kirurgi som ikke var planlagt for preoperativ PN etter en kirurgisk prosedyre (figur 1). Tilfeldig gjennomgår kirurgi og som var planlagt for preoperativ PN før operasjonen (figur 2). Tilfeldig emner som ikke var planlagt å gjennomgå kirurgi hvis de oppfyller registrerings kriterier (Figur 3).
   2. Ikke blind data Management personell, biostatistician, og/eller personell på det sentrale laboratoriet for tildeling av studie behandling.
3. Unblind den utpekte farmasøyt for utarbeidelse av studien behandling. Skriv inn blindet data i databasen. Vis tildelingene for behandlingsgruppe etter database låsen.
   Merk: for denne studien, studien behandling oppdraget ble delegert til området apoteket.
4. Utføre tildeling av pasient numre ved hjelp av et interaktivt stemme gjenkjennings system/interaktivt webbasert anerkjennelses system (IVRS/IWRS) i henhold til den tilfeldige koden som finnes i den tilfeldige listen.
   1. Stratify tilfeldig ved å studere området og kirurgisk kategori (ingen kirurgi, medium-kompleksitet, og høy kompleksitet, det vil si hver type kirurgi er kategorisert basert på kompleksitet og lengden på kirurgi) innenfor hver studie området. I tillegg angir du blokkstørrelsen i algoritmen for tilfeldig kode.

2. studie befolkning

1. Kriterier for inkludering
   1. Registrer emner i studien hvis alle følgende kriterier er oppfylt:
      1. Sørg for at motivet er mann eller kvinne i alderen 18 til 80 år.
      2. Sørg for at motivet er i institusjon, men innlagt på sykehus i mindre enn 14 dager før påmelding i studien.
      3. Sørg for at motivet krever PN fordi enteral ernæring ikke var gjennomførbart, utilstrekkelig, eller utilrådelig
      4. Sørg for at motivet er i stand til å fullføre minst 5 dager med studie behandling og ha en funksjonell synlig perifere vene for IV levering av PN.
2. Kriterier for utelukkelse
   1. Ekskluder emner fra studien hvis noen av følgende kriterier er oppfylt:
      1. Ekskluder dersom pasienten har en forventet levealder på færre enn 6 dager fra starten av studiebehandlingen, som bestemmes av undersøkeren.
      2. Ekskluder dersom pasienten har etablert overfølsomhet overfor de enkelte bestanddelene av noen av studie behandlingene.
      3. Ekskluder dersom pasienten har brukt forbudte medikamenter (f. eks, glukokortikosteroider eller antitumor kjemoterapeutiske midler) innen 30 dager før påmelding i studien.
      4. Ekskluder pasienter med en bekreftet klinisk relevant alvorlig tilstand som hindrer inkludering i studien (f.eks. kongestiv hjertesvikt med New York hjerte forening klasse IV) eller alvorlig nedsatt nyrefunksjon uten tilstrekkelig kompensasjon (f.eks. hemofiltrasjon, hemodialyse, eller bukhulen dialyse), etc. eller kjent kronisk aktiv hepatitt, alanin alaninaminotransferase (ALT) > 4X øvre grense for normal (ULN), aspartate alaninaminotransferase (AST) > 4X ULN; Total serum bilirubin > 2x ULN; historie av humant immunsviktvirus infeksjon
      5. Ekskluder pasienter med bekreftet medfødte misdannelser knyttet til metabolismen av aminosyrer (f. eks, Fenylketonuri, lønnesirup urin sykdom, homocystinuria, eller tyrosinemi, etc.), alvorlig dyslipidemi med triglyserider nivå > 2x ULN eller > 4.52 mM ( > 400 mg/dL).
      6. Ekskluder pasienter med alvorlig hyperglykemi; serum glukose nivåer > 20 mM (> 360 mg/dL); og med klinisk relevant unormalt av plasma elektrolytter, som natrium (< 130 mM eller > 150 mM), kalium (< 3,0 mM eller > 5,5 mM), magnesium (< 0.70 mM eller > 1.10 mM), kalsium (< 2,0 mM eller > 3,0 mM), eller fosfor (< 0.96 mM eller > 1.62 mM ).
      7. Ekskluder gravide og ammende pasienter.
      8. Ekskluder pasienter som tidligere er registrert i den aktuelle studien, eller som deltok i en studie av et Investigational medikament eller enhet samtidig eller innen 30 dager før påmelding i denne studien.
      9. Ekskluder uansett grunn, som per etterforsker mening, som gjengir faget uegnet for rettssaken.
3. Fjerning av pasienter fra terapi eller vurdering
   1. Seponering av studie behandling/tidlig løslatelse fra studie
      1. Ekskluder pasienter som ikke fortsetter å oppfylle kriteriene for inkludering og ekskludering etter operasjonen (vurdert enten i postoperativ avdeling eller rett etter overføring til Operasjonsavdelingen).
      2. Ekskluder og vurdere pasienten avviklet dersom en registrert pasient som, fortsatte studien etter operasjonen, og for hvem studie behandling ble tidlig avsluttet (dvs. fullføring av < 5 hele dager etter kirurgi studie behandling).
   2. Tilbaketrekking fra studie
      1. Ta ut pasienten Hvis pasienten ikke fortsatte å oppfylle kriteriene for inkludering eller ekskludering.
      2. Ta ut pasienten Hvis pasienten opplevde en bivirkning (AE) eller utviklet en Inter-aktuell sykdom, tilstand, eller prosessuelle komplikasjon som ville forstyrre fortsatte deltakelse
      3. Ta ut pasienten Hvis pasienten frivillig trakk samtykke/autorisasjon for studien
      4. Ta ut pasienten Hvis pasienten ble funnet å være i strid med protokollen og for hvem legen anses det i sine beste medisinske interesser å avslutte engasjementet i studien

3. metode og kliniske parametre

1. Effekt vurderinger
   1. Vurder det primære effekt utfalls målet for serum prealbumin nivået på dag 5.
      Merk: sekundære effektparametre er inkludert:
      1. Tid for utarbeidelse av studiebehandlingen (tabell 1)
      2. Varighet for å oppnå toleranse av oral ernæring
      3. Smittsomme komplikasjoner
      4. Lengde på sykehusinnleggelse
      5. Ernæring markører: albumin og fettsyrer (inkludert linolsyre, oljesyre syre, arachidonic syre, og eikosapentaensyre acid)
      6. Infeksjon og inflammatoriske markører: inkludert procalcitonin, C-reaktiv protein, interleukin-6, og intercellulære vedheft molekyl-1
      7. Oksidativt stress markører: inkludert malondialdehyde og F2-isoprostane
      8. Metabolisme markører: inkludert urin markører for metabolisme (urin urea nitrogen, urin 3-methylhistidine); hormonelle markører for metabolisme (thyroid panel, kortisol, veksthormon, insulin-lignende vekstfaktor-1 [IGF-1], og testosteron)
   2. Tegn venøs blod via en perifer vene i en kontralateral vedheng fra den perifere IV studie behandling administrasjonen på den tiden punktene angitt i planen for vurderingen (tabell 1).
   3. Overfør prøvene til et sentralt laboratorium for analyse av effektparametre. Bruk EDTA antikoagulerende rør for hematologi test. Bruk vanlige serum rør som er fri for tilsetningsstoffer til serum biokjemiske og serologisk tester.
   4. Samle 2-3 mL blod per prøve. Hvis testen ble utført 4 timer etter oppsamling, Oppbevar blodet i kjøleskapet på 4 ° c.
   5. Samle urin over en 6-timers periode, i henhold til planen for vurderingen (tabell 1). Ta opp det innsamlede volumet av urinen for den aktuelle behandlingsdagen og oppbevar i 4 ° c kjøleskapet. Ta en alikvot fra urin Oppsamling og overfør den til et sentralt laboratorium for analyse av effektparametre.
2. Sikkerhetsvurderinger
   Merk: sikkerhets vurderingene i denne studien inkluderte:
   1. Uønskede hendelser og SAEs
   2. Vital Sign vurdering og fysiske eksamen funn, inkludert kroppsvekt og injeksjon-området vurdering av etterforsker
   3. Kliniske laboratorieanalyser: hematologi, serum kjemi, urinalysis og andre nødvendige laboratorie vurderinger fra etterforsker

4. studie behandlinger

1. Dosering skjemaer og administrasjon
   Merk: for denne studien, behandlingene var ment å gi 25 kilokalorier per kilo per dag (kcal/kg/dag) ved hjelp av en PN blanding som inneholdt 910 kcal/1.5 L, med en druesukker til lipid ratio på 62:38 og 5,4 gram (g) nitrogen/1.5 L. Studiebehandlingen ble levert i løpet av 12 til 22 timer.
   1. For behandling A (Test behandling) som omfatter olivenolje BAS ert 3CBs, bruk druesukker (D-glukose) oppløsning (endelig blandet konsentrasjon 80 g/L) med kalsium (endelig blandet konsentrasjon 2 mmol/L); et middel kammer som inneholder en løsning av 15 aminosyrer (endelig blandet konsentrasjon 22 g/L), med elektrolytter inkludert natrium (endelig blandet konsentrasjon 21 mmol/L), kalium (siste blandet konsentrasjon 16 mmol/L), magnesium (siste blandet konsentrasjon 2,2 mmol/L), og fosfat (endelig blandet konsentrasjon 8,5 mmol/L); og en mindre ytre kammer som inneholder en lipid emulsjon bestående av 80% olivenolje og 20% soyaolje (endelig blandet konsentrasjon 20 g/L).
   2. For behandling B (kontroll behandling), bruk en sammensatt trefoldig PN-blanding som har samme volum, energi, nitrogen og druesukker-til-lipid-forhold som behandling A. Den består av soyabønner-olje basert CoBs, sammensatte aminosyre, og intralipid forverret som en 1,5-L blanding på apoteket.
   3. Gi hver forskning området en tabell som inneholder den eksakte sammensetningen av ulike vekter for å sikre konsistensen av resepter. Elektrolytter, vitaminer, mineraler, og sporstoffer fikk lov til å være foreskrevet for tillegg til enten behandling gruppe i henhold til klinisk behov for ulike pasienter.
   4. Administrer behandlingene gjennom et perifert IV-kateter via en kontroll pumpe. Hvis infusjonen ikke er mulig eller utilrådelig via perifere IV på grunn av integriteten til den perifere venen, sette mot studiebehandlingen via en perifert innsatt sentralt kateter eller en sentral IV linje. Øk strømningshastigheten gradvis i løpet av den første timen.
   5. Gi et daglig volum på 46,6 mL/h og Begrens administrere varigheten mellom 12-22 h. Øk strømningshastigheten gradvis i løpet av den første timen (50-100 mL/h ved den første timen). Juster administrasjons raten med tanke på dosen som administreres, daglig inntak av volumet og varigheten av infusjonen. Ikke Øk frekvensen av inntak over 150 mL/h.
   6. Administrere behandlinger i minst 5 dager opp til 14 dager. På dag 1 til 5, administrere bare studien behandling (dvs. PN). På dag 6 og frem til slutten av studieperioden, la tilsetning av flytende oral ernæring til studien behandling for å møte de beregnede daglige ernæring krav.
   7. Stopp studiebehandlingen når faget mottar minst 80% av de beregnede daglige ernærings kravene ved administrert flytende oral ernæring eller fullføring av dag-14 studie behandling, avhengig av hva som kommer først.
   8. Avslutt behandling for pasienter som oppfylte vilkårene for seponering eller tilbaketrekking. Når behandlingen er fullført eller avsluttet, utfører du behandlings prosedyrene for emner.
2. Kontra medisiner og terapier
   1. Ikke Administrer ekstra lipider eller aminosyrer under klinisk utprøving (fra screening gjennom fullføring av studie behandlingsperioden, inkluderende), til studie fagene. Ikke Tillat bruk av glukokortikosteroider innen 30 dager før påmelding.
   2. Administrere glukokortikosteroider under klinisk utprøving (fra påmelding til ferdigstillelse av studie behandlingsperioden, inkluderende) bare hvis medisinsk nødvendig. På samme måte, ikke tillate bruk av antitumor kjemoterapeutiske midler, enten for behandling av kreft eller for andre sykdommer, innen 30 dager før påmelding.
   3. Administrere antitumor kjemoterapeutiske midler under klinisk utprøving (fra påmelding til ferdigstillelse av studie behandlingsperioden, inkluderende) bare hvis medisinsk nødvendig. Ta opp de administrerte samtidig medikamentene på saks rapport skjemaene (CRFs).
   4. Tillat bruk av druesukker som inneholder IV-løsninger for vedlikehold av væske status fra tilfeldig til studiebehandlingen avbrytes.
3. Akseptable medisiner og terapier
   1. Fortynne medisiner som må leveres via IV ruten i salt-baserte løsninger; Begrens imidlertid volumet til 50 mL per medisinering hvis et medikament fortynnes i en druesukker inneholdende IV-løsning.
   2. Ta opp disse medikamentene på CRFs, inkludert detaljer om hvilken type IV løsning som brukes som fortynningsmiddel. Administrere druesukker løsninger for behandling av hypoglykemi, og registrere detaljer på CRFs.
   3. Ikke Begrens bruken av andre samtidig behandling (f. eks, narkotika, blod og plasma overføring produkter, albumin, og andre behandlinger) hvis disse behandlingene er kommersielt tilgjengelig. Opprettholde en detaljert post (inkludert dose og varighet) av medisinske behandlinger, inkludert vitaminer, elektrolytter, og sporstoffer.

5. statistiske metoder

Merk: forutsetningen for utvalgsstørrelsen beregning i denne Noninferiority rettssaken ble gjort slik at den sanne forholdet var 1, koeffisienten for varians var 0,5, og Noninferiority margin var 20%. En utvalgsstørrelse på 98 pasienter per studie behandling kom ut av alle forutsetningene, noe som gir 90% kraft til å kreve Noninferiority mellom grupper for det primære effektendepunktet (dvs. prealbumin nivåer på dag 5).

1. For å oppnå totalt 400 forsøkspersoner, som kreves for primær effekt vurdering, bør du ha ca. 500 forsøkspersoner. Bestem utvalgsstørrelsen basert på antagelsen om at opptil 20% av de randomiserte fagene vil droppe ut av studien før den dag-5 analyse.
2. Som intensjon-å-behandle (ITT) befolkningen er den primære analysen befolkningen for demografiske og andre Baseline egenskaper, trekke statistiske slutninger for 2 behandling grupper.
3. Bruk analyse av varians (ANOVA) for å sammenligne kontinuerlige data, og bruk testen av chi-kvadrat test/Fisher eksakt for å sammenligne kategorisk data. Hvis det oppstår betydelige ubalanser for visse variabler, kan du se gjennom resultatene ved hjelp av kovariat justeringer og undergruppeanalyser.
4. Bruk analyse av kovariansen (ANCOVA)-modellen til å analysere det primære effektendepunktet for log-transformert. For den oppgitte modellen, behandling og studiestedet var de viktigste effektene og Baseline serum prealbumin var kovariat.
5. Test samspillet mellom de 2 viktigste effektene og fjerne fra modellen hvis det var statistisk ubetydelig. Bestem det minst kvadrerte geometriske gjennomsnittet ratio av behandlings forskjellen for oliven-olje-baserte 3CBs til soyabønner-olje-baserte CoBs, samt 2-sidig 95% CI.
   Merk: den primære sammenligning hypotesen var at oliven-olje-baserte 3CBs var ikke-dårligere enn soyabønner-olje-baserte CoBs for å øke eller opprettholde serum prealbumin nivåer. Noninferiority ble konstatert om anti-log av den nedre grensen på 95% CI av behandlings forskjellen var minst 0,80.
6. Bruk Kruskal-Wallis-testen til å analysere forskjellene mellom behandlingsgruppene for å bestemme Forberedelsestiden for studiebehandlingen (dag 1 til 5).
7. Bruk Kaplan-Meier-metoden til å oppsummere tiden som kreves for å oppnå toleranse for oral ernæring, og parameteren ble sammenlignet ved hjelp av en logg rangerings test. Fettsyrer, slik som linolsyre og oljesyre syrer; infeksjon og inflammatoriske markører; markører for oksidativt stress; markører for ernæring; og markører for metabolisme ble analysert på samme måte som det primære endepunktet-ved hjelp av ANCOVA modell med behandling og studere området som de viktigste effektene. Det minst kvadrerte geometriske gjennomsnittet ratio av behandlingen forskjellene for oliven-olje-baserte 3CBs til soyabønner-olje-baserte CoBs, samt 2-sidig 95% CI, ble bestemt.
8. For sikkerhets variablene, foreta statistiske sammenligninger mellom de to behandlingsgruppene. Bruk ANOVA-metoden til å sammenligne kontinuerlige data. bruke chi-kvadrat test/Fisher nøyaktige test for å sammenligne kategorisk data. Bruk Cochran-mantel-Haenszelestimat-testen med modifiserte ridit-resultater for å sammenligne forholdet og alvorlighetsgraden til AEs.
9. Fullfør statistiske analyser ved hjelp av statistisk analyseprogramvare. En p-verdi < 0,05 ble ansett for å være statistisk signifikant.

Representative Results

Fjerning av pasient
Av de 480 pasientene som gav sitt samtykke, ble totalt 458 pasienter innrullert og randomisert i studien. Den ITT befolkningen inkluderte alle randomiserte pasienter, hvorav 226 utgjorde testgruppen og 232 kontrollgruppen. Sikkerhetspopulasjonen omfattet totalt 453 pasienter, hvorav 222 tilhørte testgruppen og 231 til kontrollgruppen. Den modifiserte intensjon å behandle (mITT) befolkning besto av totalt 443 pasienter, hvorav 219 var i testgruppen og 224 i kontrollgruppen (Figur 4).

Totalt 373 pasienter bestod av per-protokoll (PP), hvorav 183 var i testgruppen og 190 i kontrollgruppen. En sammenlignbar prosentandel av pasientene avviklet fra studien i begge gruppene. I tillegg, for begge gruppene, var de to viktigste årsakene til seponering AEs og tilbaketrekking av samtykke fra pasienten (Figur 4).

Demografiske og Baseline kliniske karakteristika
Den demografiske og Baseline kliniske karakteristika for pasientene i de to behandlingsgruppene (ITT befolkning) var sammenlignbare. 61 prosent av de totale pasientene var mannlige. Flertallet av pasientene ble identifisert som kinesisk han (95%) og hadde en gjennomsnittlig alder på 56 år. Totalt 62% av pasientene gjennomgikk en høy kompleksitet kirurgi av en gjennomsnittlig varighet på 3 timer (tabell 2).

Endepunkt resultat
I forhold til den primære endepunktet av studien, oliven-olje-baserte 3CBs ble funnet å være ikke-dårligere enn soyabønner-olje-baserte CoBs i å øke eller vedlikeholde nivåene av serum prealbumin på dag 5 i både mITT befolkningen (p = 0.0002) og PP befolkningen (p = 0.0006 ).

En lignende trend ble også observert når undergruppe analysene for alder, kjønn, ingen operasjon, kirurgi av middels kompleksitet, og kirurgi av høy kompleksitet ble utført for de to gruppene (figur 5).

Det ble observert økte nivåer av prealbumin og albumin for testgruppen, mens kontrollgruppen viste reduserte nivåer av begge proteinene. Serum prealbumin-og albumin-nivåer på dag 5 av studien ble funnet å være betydelig høyere i testgruppen sammenlignet med kontrollgruppen. Ingen statistisk signifikant forskjell ble observert i serum IGF-jeg nivåer på dag 5 mellom begge gruppene. Men, på dag 14, serum IGF-jeg nivåer ble funnet å være betydelig høyere i testgruppen i forhold til kontrollgruppen. Ingen statistisk signifikante forskjeller ble observert i mellom-gruppe analyse for 6 h urin urea nitrogen og 6 h urin utskillelse av 3-methylhistidine.

Lipid endepunkter
En signifikant økning i serum oljesyre yre nivåer ble observert i begge gruppene; den observerte økningen i olivenolje BAS ert 3CB-gruppen var imidlertid større. Det var ingen statistisk signifikante forskjeller observert til enhver tid mellom behandlingsgruppene for serum nivåer av linolsyre syre, arachidonic syre og EPA.

Inflammasjon, oksidasjon og infeksjoner
En liten, men statistisk signifikant forskjell ble observert på dag 5 i serum nivåer av interleukin (IL)-6 mellom de to behandlingsgruppene. Det var en nedgang i nivået på IL-6 i begge gruppene.

Det ble ikke observert signifikante forskjeller i serum nivåer av kortisol, procalcitonin, C-reaktiv protein eller ICAM-1 mellom de to behandlingsgruppene. I tillegg, for serumnivåene av malondialdehyde eller F2-isoprostane, ble det ikke observert signifikante forskjeller på dag 5 eller dag 14 av studien mellom de to behandlingsgruppene.

Den samlede forekomst raten av infeksjoner ble funnet å være lav i studien. Pasientene i kontrollgruppen hadde en signifikant høyere infeksjons hastighet sammenlignet med testgruppen (tabell 3). De vanligste infeksjonene observert i studien var lunge infeksjoner, etterfulgt av snitt/sårinfeksjoner. Ingen blodomløpet infeksjoner ble rapportert i studien⁷.

Tilberedningstid
Forberedelsestiden for studie behandling ble funnet å være betydelig lavere for testgruppen sammenlignet med kontrollgruppen på alle vurderings dager (figur 6).

a: behandlingsperioden før operasjonen refererer til tidsperioden (opp til 3 dager) da faget fikk studie behandling før kirurgi. Hvis motivet ikke gjennomgår kirurgi, eller hvis faget gjennomgikk kirurgi uten preoperativ studie behandling, denne tidsperioden ikke gjelder, og initiering av studien behandlingen var time 0.
b: Hvis et emne gjennomgikk kirurgi og begynte å studere behandlings preoperativt, ble studie prosedyrene under den pre-kirurgiske perioden utført og initiering av den første studiebehandlingen etter operasjonen var time 0.
c: informert samtykke/autorisasjon må innhentes før du utfører noen protokollspesifikke vurderinger.
d: kroppsvekt må måles og registreres ved screening og på EOT. Kroppsvekt, hvis målt for rutinemessig standard omsorg, bør registreres for hver behandling dag og, i særdeleshet, ved Baseline (time 0) og på dag 5.
e: vitale tegn: Inkluder kroppstemperatur, respirasjonsfrekvens, pulsfrekvens og systolisk og diastolisk blodtrykk. Kroppstemperaturen ble målt som en axilla temperatur og ble oppnådd i liggende eller sittende stilling; respirasjonsfrekvens, pulsfrekvens og systolisk og diastolisk blodtrykk ble oppnådd etter at motivet hadde vært i liggende posisjon i minst 5 minutter. Klinisk relevante endringer i viktige tegn målinger i samsvar med forverring av klinisk status ble registrert som uønskede hendelser (AEs).
f: komplett fysisk undersøkelse vurdere de store kroppens systemer.
g: fokusert fysisk undersøkelse.
h: kriteriene for inkludering/ekskludering ble bekreftet før tilfeldig. For en pasient gjennomgår kirurgi uten peroperative parenteral ernæring (PN), inkludering/utelukkelse kriterier bekreftelse og tilfeldig ble utført etter operasjonen.
i: administreres ved hjelp av en infusjons pumpe satt til det daglige volumet per forskrivning bestillinger. De foreskrevne og administrerte (faktiske) volumene og varigheten av hver studie behandling ble registrert.
j: beregning av andelen av daglig ernæring kravet som ble administrert av flytende oral eller enteral ernæring ble utført daglig fra dag 6 gjennom resten av studien perioden.
k: kliniske effekt vurderinger inkluderer: tid for studie behandling (dag 1 til og med dag 5, dokumentert i apotek posten); kirurgisk snitt vurdering (dag 1, dag 5, og slutten av studien [EOT]); intravenøs (IV) nettsteds vurdering; lengden på sykehusinnleggelse, mekanisk ventilasjon (hvis aktuelt), og ICU (hvis aktuelt); dato for første tarm bevegelse etter operasjonen.
l: insulin: hematologi: røde blodlegemer (RBC), hemoglobin, hematokrit, hvite blodlegemer (WBC) med differensial, antall blodplater, og internasjonalt normalisert ratio. Serum kjemi: glukose, blod urea nitrogen (BUN), kreatinin, bikarbonat (total karbondioksid), natrium, kalium, klorid, fosfor, triglyserider, total kolesterol, bøyd bilirubin, total bilirubin, alanin alaninaminotransferase (ALT), aspartate alaninaminotransferase (AST), alkalisk fosfatase, og gamma-glutamyltransferase glutamyltransferase (GGT). Disse parametrene ble målt i det lokale kliniske laboratoriet. Undersøkeren var ventet å gjennomgå laboratoriedata i sanntid, ved signering og dating laboratorie utskrifter (eller andre medier). Klinisk relevante endringer i sikkerhets laboratorieverdier i samsvar med forverring av klinisk status ble registrert som AEs.
m: venøs blodprøver for effekt vurdering ble samlet under screening og ved time 0 (rett før oppstart av studie behandling på dag 1) og innen 3 til 4 timer fra initiering av studiebehandlingen på dag 5 og dag 14 (hvis aktuelt).
n: venøs blodprøver ble samlet inn i løpet av 3 til 4 timer fra oppstart av studie behandling på dag 3, for måling av hormoner. Disse prøvene ble behandlet og sendt til det sentrale laboratoriet.
p: venøs blodprøver ble samlet inn minst 1 time etter siste studie behandling. Disse prøvene ble behandlet og sendt til det sentrale laboratoriet. Prøver å vurdere serum prealbumin ble trukket for alle på EOT. For alle andre effekt laboratoriet målinger, venøs blodprøver ble trukket bare fra personer som fikk sin endelige studien behandling på dag 9 og senere. En urinprøve samling ble innhentet før oppstart av studie behandling, på dag 5 og på dag 14 (hvis aktuelt), eller EOT. På dag 5 og dag 14 (hvis aktuelt), begynte samlingen minst 1 time fra initiering av studie behandling og fortsatte i 6 timer. For personer som fikk sin endelige studie behandling på dag 9 gjennom dag 13, den EOT urin samlingen begynte minst 1 time fra slutten av siste studie behandling og fortsatte i 6 timer. Volumet av urin samlingen ble registrert, og deretter ble en alikvot fra urin samlingen tatt. Disse prøvene ble behandlet og sendt til det sentrale laboratoriet.
q: alvorlige bivirkninger (SAEs) ble innhentet fra tidspunktet for signering av informerte samtykke/autorisasjon til EOT. AEs ble samlet inn fra initiering av studie behandling til EOT. AEs oppstår etter initiering av studien behandling ble vurdert behandling-emergent.
r: enhver dag fra dag 6 til og med dag 13 var den siste behandlingsdagen dersom subjektet fikk minst 80% av sitt daglige energibehov fra flytende oral eller enteral ernæring. Ved fullføring av den endelige behandlingen ble EOT prosedyrer utført.
o: Day-14 prosedyrene ble utført for personer som fortsatt krevde minst 20% av deres daglige energibehov fra studiebehandlingen på dag 14.

Tabell 1: tidsplan for vurdering – behandlingsperiode før studier gjennom studie behandlingsperioden (dag 1 til og med dag 14) og slutt på behandling Vennligst klikk her for å laste ned denne filen.

Variabel	OLIVE 3CBs (n = 226)	SOYABØNNER CoBs (n = 232)	p-verdi
Sex, n (%)			0,482
Mannlige	134 (59,3)	145 (62,5)
Kvinnelige	92 (40,7)	87 (37,5)
Løp, n (%)			0,673
Kinesisk han	216 (95,6)	220 (94,8)
Kinesisk (annet mindretall)	8 (3,5)	11 (4,7)
Andre	2 (0,9)	1 (0,4)
Gjennomgikk kirurgi, n (%)	195 (86,3)	202 (87,1)	0,805
Kompleksiteten i kirurgi, n (%)			0,859
Middels kompleksitet	49 (21,7)	48 (20,7)
Høy kompleksitet	140 (61,9)	143 (61,6)
Mangler	37 (16,4)	41 (17,7)
Alder, år, gjennomsnitt ± SD	55,8 ± 13,1	56,3 ± 11,7	0,656
BMI, kg/m2, gjennomsnittlig ± SD	21,7 ± 3.9 a	21,8 ± 3,9 b	0,667
Varighet av kirurgi, (timer) bety ± SD	2,9 ± 1,3	3,0 ± 1,4	0,645
BMI: Body Mass Index; kg/m2: kilo per kvadratmeter; SD: standard avvik; p verdi < 0,05 ble betraktet som statistisk signifikant
a = (n = 217); b = (n = 226); * Informasjon om kompleksiteten av operasjonen manglet

Tabell 2: pasientdemografi og Baseline egenskaper (intensjon-å-behandle [ITT] befolkning)

Infeksjon	OLIVE 3CBs (n = 222) (%)	SOYABØNNER CoBs (n = 231) (%)
Totalt antall infeksjoner	8	26
Total pasient infisert	8 (3,60)	24 * (10.4)
Lunge infeksjoner	2 (0,09)	13 (5,62)
Snitt/sår nettsted infeksjoner	5 (2,25)	3 (1,29)
Urinveisinfeksjoner	1 (0,04)	2 (0,086)
Abdominal/Gastrointestinal infeksjoner	0 (0)	2 (0,086)
Scrotal infeksjoner	0 (0)	1 (0,043)
Ikke-spesifiserte infeksjoner (systemisk infeksjon, området er ikke identifisert)	0 (0)	5 (2,16)
* P < 0.01

Tabell 3: behandlings-emergent bivirkning infeksjoner i sikkerhet befolkning

Figur 1 : Representative skjematisk for emner som gjennomgår kirurgi uten preoperativ parenteral ernæring (PN). (Behandling A (Test behandling) er olivenolje-basert 3CBs; Behandling B (kontroll behandling): soyabønner-olje basert CoBs) Vennligst klikk her for å se en større versjon av dette tallet.

Figur 2 : Representative skjematisk for emner som gjennomgår kirurgi med preoperativ parenteral ernæring (PN) (Behandling A (Test behandling) er olivenolje-basert 3CBs; Behandling B (kontroll behandling): soyabønner-olje basert CoBs) Vennligst klikk her for å se en større versjon av dette tallet.

Figur 3 : Representative skjematisk for forsøkspersoner som ikke gjennomgår kirurgi. (Behandling A (Test behandling) er olivenolje-basert 3CBs; Behandling B (kontroll behandling): soyabønner-olje basert CoBs) Vennligst klikk her for å se en større versjon av dette tallet.

Figur 4 : Flytdiagram for pasientens disposisjon i studien. (Behandling A (Test behandling) er olivenolje-basert 3CBs; Behandling B (kontroll behandling): soyabønner-olje basert CoBs) Vennligst klikk her for å se en større versjon av dette tallet.

Figur 5 : Representasjon av effekt analyser av olivenolje i den modifiserte intensjon-å-behandle (mITT) befolkning og forhåndsdefinerte pasient undergrupper. (LSGM ratio er antilog av (log (GM) ± 1.96 SE); p < 0,05 forkortelser: CI tillit intervall, LSGM minst kvadrat geometriske midler, mITT modifisert intensjon-å-behandle, PN parenteral ernæring, SD standardavvik, SE standard feil) Vennligst klikk her for å se en større versjon av dette tallet.

Figur 6 : Forberedelsestid av olivenolje-baserte 3CBs (Clinomel N4) og soyabønner-olje basert CoBs (PN blanding) (dag 1 gjennom dag 5). (* p < 0,05 av Kruskal-Wallis ble betraktet som statistisk signifikant. Feilfelt angir standardavvik.) Vennligst klikk her for å se en større versjon av dette tallet.

Discussion

Den randomiserte klinisk utprøving protokollen er et multi-purpose dokument. Det gir ikke bare veiledning for gjennomføring av rettssaken til etterforskerne, men det gjør også etikk komiteer og institusjonelle gjennomgang styrene klar over hensiktsmessige tiltak vedtatt for å beskytte deltakernes sikkerhet og interesser. En riktig design er avgjørende for suksessen til en klinisk studie. Det er ofte bemerket at utformingen av en rettssak er forbundet med sine suksesser/feil⁸.

Valg av intervensjon og kontroll grupper er i tillegg et viktig trinn i protokoll utforming. Forverret PN er den nåværende standarden for administrasjon av PN til pasienter som ikke kan få tilstrekkelig ernæring inntak fra kosthold eller enteral ernæring. En placebo vil ikke representere etisk behandling for pasienter som krever IV ernæring for forebygging eller behandling av underernæring. Derfor aktiv behandling (forverret PN blanding) ble brukt som en kontroll i stedet for en placebo i denne studien, for å opprettholde standarden på omsorg som fagene nødvendig. En annen grunn som den sammensatte PN-blanding ble valgt, er det oppgitte forsknings målet. Dette gjorde det mulig å levere både lignende mengder kalorier (hovedsakelig fra druesukker og lipider) og protein til begge gruppene. Videre inneholdt de to studie behandlingene en lignende aminosyre-komponent. Den eneste tilsiktet forskjell i PN formelen var lipid kilde.

Den doble blind design er å foretrekke for en klinisk studie. For denne studien, blendende var ikke upraktisk fordi, i henhold til grunnleggende klinisk praksis, terapeut eller sykepleier sørget for at integriteten til de kombinerte komponentene i PN formuleringen ble opprettholdt i hele lengden av infusjonen. Selv om det var en åpen-Label studie, skjevhet i rapporteringen av behandlingseffekter ble minimert ved å gjennomføre blendende for data Management personell, biostatisticians, og forskere ved det sentrale laboratoriet.

Iboende i alle kliniske studier er spørsmålet om con-grunnlegger av forholdet. Tilfeldiggjøring er nødvendig for å like distribuere både kjente og ukjente kon-grunnleggerne til studiet og kontroll grupper; Dette kan redusere bias⁹. I denne studien, en IVRS/IWRS systemet ble brukt av sponsor for å registrere/tilfeldig pasienter til ulike behandlinger armer. Det genererte en unik påmelding/tilfeldig nummer for hver pasient. Dette konfigurerbare og tilpassbare systemet var tilgjengelig via telefon eller Internett fra hvor som helst i verden. Det bemyndiget sponsoren til proaktivt å håndtere viktige aspekter ved deres kliniske studier, inkludert påmelding/tilfeldiggjøring, dosering/legemiddel evangelieutdeling, kliniske forsyninger, og unbinding, etc. I tillegg har det eliminert risikoen for bias på områder ved automatisert tilfeldiggjøring, dispensasjon, og unbinding. Videre har systemet også potensial til å redusere arbeidsbyrden av forskning ansatte¹⁰. Lagdelt tilfeldig omfatter bygging av lag basert på ulike variabler, for eksempel aldersgrupper, rase, eller praksis og randomizing innenfor disse utviklede lag. I denne studien, tilfeldig ble lagdelt av studien området for å opprettholde omtrent like proporsjoner av pasienter randomisert til hver studie behandling på hver studiestedet. Tilfeldiggjøring innenfor hver studiestedet ble ytterligere lagdelt av den kirurgiske kategorien. Denne tilnærmingen reduserte påvirkningen av operative forskjeller mellom studiesteder om statistiske sammenligninger. Lagdelt tilfeldig sikrer at tilfeldig oppnås på en balansert måte for de viktige forhåndsdefinerte confounder variabler. Det hjelper videre i å la forskere til å analysere ulike undergrupper¹¹.

Block tilfeldig skiller randomiserte deltakere i ulike undergrupper, betegnet som "blokker", for å sikre lik fordeling av deltakerne til hver gruppe. Begrensningen av blokken tilfeldig tilnærming er forutsigbar fordeling av deltakerne, som fører til et utvalg bias i avslørt studiegrupper. Utvalg skjevhet i blokken tilfeldig tilnærming kan reduseres ved å sikre tilfeldige blokkstørrelser og ved å blendende etterforsker med hensyn til størrelsen på blokken¹². Blokkstørrelsen ble angitt i den tilfeldige kode algoritmen i denne studien.

Kvalifikasjons kriteriene for en klinisk test protokoll bør sørge for at de registrerte deltakerne i rettssaken er like langt, og at resultatene fra dem gjelder for befolkningen generelt i tillegg⁹. I denne studien valgte vi kirurgiske pasienter ute av stand til å motta den nødvendige ernæring via enteral eller muntlig rute, som representerer en befolkning som kan ha nytte av PN-behandling når enteral ernæring ikke er gjennomførbart, utilstrekkelig eller utfordrende. Vi har også registrert ikke-kirurgi pasienter, med formål å gjøre resultatene som gjelder for nonsurgical befolkningen også. Formålet med ekskluderings kriteriene var å redusere støy og ivareta sikkerheten til rettssaken. For å oppfylle disse, utelukket vi alvorlig syke og døende pasienter, pasienter med kontraindikasjon til PN eller allergisk til PN komponenter, og pasienter med en medisinsk historie som ville forstyrre metabolismen.

Det primære studie endepunktet må samsvare direkte med Investigational studie produkt, bør være klinisk accordant og assessable beleilig i en klinisk studie. Endepunkter er vanligvis en biomarkør eller en pasient spesifikk strukturell eller funksjonell endepunkt¹³. I denne studien ble prealbumin nivå valgt som det primære endepunktet, etter en diskusjon som involverte ulike eksperter. Serum prealbumin nivå, en av de mest brukte ernæringsmessige endepunktene, fungerer som en sammensatt peker for aminosyre forsyning, protein-syntetisere omfang, betennelser, og katabolisme. Men flere forvirrende variabler påvirker dette endepunktet, inkludert syntese og nedbrytning status og betennelse nivå. Således, for de sekundære endepunkter, albumin og IGF-1 nivåene ble valgt for å vurdere anabolism; utskillelse av nitrogen og 3-methylhistidine bidro til å vurdere katabolisme. Oksidasjon, lipid profil, glukose nivåer, insulin, og elektrolytter nivåer bidratt i vurderingen av metabolsk status; kliniske utfall vurderes basert på infeksjoner, sykehusopphold, morbidities, dødelighet og Forberedelsestid. I tillegg til å etablere effekten av 3CBs og lipider i å støtte kravet, bør rettssaken også bevise sikkerhetsprofilen, som omfatter vurdering av laboratoriet parametere, vitale tegn, og injeksjon-site reaksjoner.

Flere og flere kliniske studier blir foretatt for å vurdere om den nye behandlingen er like effektiv som standard behandling. Den nye behandlingen besitter ulike fordeler, for eksempel en god sikkerhetsprofil, enkel administrasjon, og er økonomisk, noe som gjør det fruktbart å etablere Noninferiority med hensyn til effekt parameteren. Den Noninferiority rettssaken gir fordelen av statistisk betydning å være bare 1 hale, så det er ingen forutsetning at analysen adresser om behandlingen er bedre. Predefining av en Noninferiority margin for det primære utfallet tiltaket er av største viktighet mens utforme en Noninferiority rettssak¹⁴. I denne studien ble Noninferiority margin definert som-20%. Noninferiority i rettssaken var berettiget hvis anti-log av den nedre grensen av behandlingen forskjellen 95% CI var minst 0,80.

I de fleste av innlagte pasienter, evnen til å absorbere næringsstoffer via Gastrointestinal rute vil gå tilbake til normale nivåer innen 1 til 2 uker av medisinsk/kirurgisk hendelse som forårsaket en forstyrrelse i fôring. Det er derfor praktisk å sammenligne olivenolje-baserte 3CB til en CoB (soyabønner-olje-basert) for et kurs i terapi som er lang nok til å evaluere et signal om sammenlignende effekt og sikkerhet, men ikke forsinke re-administrering av oral eller enteral fôring. Det er alltid en kritisk beslutning å spesifisere varigheten av oppfølgingen, for å komme til et meningsfylt resultat. Den relativt korte varigheten av oppfølgingen, det vil si maksimalt 14 dager, kan betraktes som den viktigste begrensningen i denne studien. Til tross for den korte varigheten av oppfølging, er det mulig at med en lengre varighet av PN, flere forskjeller kan ha vært notert mellom behandlingsgrupper.

For å oppsummere, flere aspekter av rettssaken design er hensiktsmessig valgt for å sikre verdien av studien er behørig vurdert for denne standard protokoll som involverer lipid emulsjon og 3CBs. Denne studien kan brukes som en referanse for fremtidig forskning.

Materials

Name	Company	Catalog Number	Comments