Un essai clinique évaluant l'innocuité, l'efficacité et la livraison de sacs à trois chambres à base d'huile d'olive pour la nutrition parentérale

Summary

Ici, nous présentons un protocole pour une étude comparant l'efficacité, l'innocuité et la livraison des formulations 3CB à base d'huile d'olive et de CoB à base d'huile de soja chez les adultes nécessitant une nutrition parentérale. Les résultats ont révélé que les 3CB à base d'huile d'olive sont non inférieurs et bien tolérés par rapport aux formulations de soja.

Abstract

Il existe peu de preuves pour estimer avec précision les différences d'efficacité et d'innocuité entre la nutrition parentérale (PN) préparée à l'aide de sacs à trois chambres à base d'huile d'olive (3CB) et de sacs composés à base d'huile de soja (CoB) chez les patients adultes hospitalisés. Nous avons conçu un protocole multicentrique, randomisé, prospectif, ouvert, de non-infériorité pour comparer l'efficacité, l'innocuité et la distribution des 3CB à base d'huile d'olive et des formulations de CoB à base d'huile de soja chez les patients chinois adultes nécessitant une PN pendant la chirurgie intervention. Les sujets ont été randomisés pour recevoir l'un ou l'autre des traitements de l'étude à l'aide d'un système interactif de reconnaissance vocale ou sur le Web, conformément au code de randomisation. La randomisation a été stratifiée en fonction du site d'étude et de la catégorie chirurgicale. Les deux groupes de traitement ont reçu des quantités semblables de calories et de protéines. En outre, les deux traitements d'étude ont contenu une composition semblable du composant aminé-acide. La seule différence entre les deux formulations de PN était la constitution de lipide. La durée de l'administration des traitements d'étude était un minimum de 5 jours jusqu'à un maximum de 14 jours après l'intervention chirurgicale. Le principal point final de l'efficacité était les niveaux de préalbumine de sérum le jour 5 de l'étude. La non-infériorité a été prouvée si l'anti-log de la limite inférieure de l'intervalle de confiance de 95% (CI) de la différence de traitement était au moins 0.80. D'autres mesures d'efficacité comprenaient le temps de préparation du traitement; durée pour atteindre la tolérabilité de la nutrition orale; complications infectieuses associées; la durée de l'hospitalisation; et l'évaluation en laboratoire des marqueurs de la nutrition, de l'inflammation, du métabolisme, et du stress oxydatif. Un total de 458 patients ont été inscrits à l'étude. Les résultats ont montré que les 3CB à base d'huile d'olive n'étaient pas inférieurs aux CoB à base de soja, en plus d'être bien tolérés. Le taux d'infection s'est avéré sensiblement plus bas dans le groupe 3CB à base d'huile d'olive. Ainsi, cette étude peut être utilisée comme référence pour de futures recherches sur l'émulsion lipidique et les 3CB.

Introduction

La nutrition parentérale est une composante essentielle de la thérapie globale pour un large éventail d'indications, telles que la chirurgie gastro-intestinale majeure, l'intolérance entérale passagère, les brûlures graves, le coma ; ou pour une utilisation chez les patients gravement malades. Les améliorations dans les formulations nutritionnelles intraveineuses (IV) et l'avancement des connaissances en ce qui concerne la mise en œuvre de la thérapie permettent l'administration sûre et cliniquement efficace de la nutrition IV. Ces caractéristiques sont particulièrement importantes chez un patient métaboliquement stressé¹.

La nutrition parentérale est généralement administrée aux patients en mélangeant les éléments nutritifs qui sont composés dans la pharmacie d'hôpital. L'augmentation des solutions nutritionnelles totales à partir de composants individuels est un processus en plusieurs étapes et à long terme associé à un plus grand risque d'erreur humaine. Récemment, des systèmes de sacs à trois chambres (3CB) ont été mis au point dans lesquels des composants individuels sont séparés par des joints cassables non permanents. Le contenu d'un 3CB comprend une solution de glucose, une solution d'acides aminés, une émulsion lipidique, avec ou sans électrolytes. Avant l'administration, le joint séparant les différentes composantes de la 3CB est brisé, ce qui permet d'admixer les composants des chambres. Les avantages offerts par le 3CB comprennent l'augmentation de la durée de conservation physio-chimique des composants, la réduction de l'étendue de la contamination pendant la préparation, et la réduction des étapes requises dans la préparation d'un produit PN².

L'émulsion lipidique est un ingrédient important dans une formule PN; il peut produire différents effets cliniques, selon les acides gras constituants. Les émulsions lipidiques à base d'huile de soja se composent principalement d'acide linoléique à longue chaîne (acide gras polyinsaturé de 6 ans, principalement pro-inflammatoire. Les données expérimentales suggèrent que les émulsions lipidiques riches en PUFA peuvent amplifier la réponse inflammatoire pendant le stress et les conditions traumatiques, ainsi que l'augmentation du taux d'infection³. D'autre part, les émulsions lipidiques à base d'huile d'olive, qui se composent d'acide oléique à longue chaîne (9 acides gras monoinsaturés, [-9 MUFA]), ont une réponse neutre sur le système immunitaire^3,4. Remplacer les PUFA à base d'huile de soja par des AMP à base d'huile d'olive et 9 MUFA peuvent rendre le PN sûr et élargir davantage son application clinique^5,6. Cependant, il y a peu de données cliniques à cet égard.

Par conséquent, la présente étude vise à évaluer le taux d'infections dans deux émulsions lipidiques différentes qui variaient dans la teneur en acide linoléique, en plus d'avoir l'objectif principal d'évaluer l'innocuité et l'efficacité des 3CB par rapport aux CoBs pour la prestation Pn. L'évaluation a été effectuée chez des patients hospitalisés adultes qui devaient subir une intervention chirurgicale pour lesquels la nutrition entérale n'était pas possible, soit inadéquate ou déconseillée.

Protocol

Pour cet essai d'investigation prospective, randomisé, multicentrique, à contrôle actif et en groupe parallèle, les comités d'éthique du Sixième Hôpital populaire de Shanghai ont approuvé le protocole d'étude.

1. Recrutement et inscription des patients

1. Recruter des patients selon les critères d'inclusion spécifiés dans le protocole. Demandez le consentement éclairé des patients et effectuez des évaluations de dépistage au plus de 3 jours avant la chirurgie prévue.
2. Randomiser les sujets inscrits à l'un des deux traitements de l'étude (3CBsor à base d'huile d'olive à base d'huile de soja), basé sur le calendrier de randomisation.
   1. Randomiser les sujets subissant une chirurgie qui n'étaient pas prévus pour pN préopératoire après une intervention chirurgicale (Figure 1). Randomiser les sujets subissant une intervention chirurgicale et qui devaient être préopératoires avant la chirurgie (figure 2). Randomiser les sujets qui n'étaient pas censés subir une intervention chirurgicale s'ils satisfont aux critères d'inscription (figure 3).
   2. N'aveuglez pas le personnel de gestion des données, le biostatisticien et/ou le personnel du laboratoire central pour l'affectation du traitement d'étude.
3. Aveuglelement le pharmacien désigné pour la préparation du traitement d'étude. Entrez les données aveuglées dans la base de données. Révélez les affectations du groupe de traitement après le verrouillage de la base de données.
   REMARQUE : Pour cette étude, l'affectation de traitement d'étude a été déléguée au pharmacien de site.
4. Effectuer l'attribution du nombre de patients à l'aide d'un système interactif de reconnaissance vocale/système interactif de reconnaissance Web (IVRS/IWRS) selon le code de randomisation contenu dans la liste de randomisation.
   1. Stratify randomisation par site d'étude et catégorie chirurgicale (pas de chirurgie, de complexité moyenne, et de haute complexité, c'est-à-pas chaque type de chirurgie est classé en fonction de la complexité et de la durée de la chirurgie) dans chaque site d'étude. En outre, spécifiez la taille du bloc dans l'algorithme de code de randomisation.

2. Population d'étude

1. Critères d'inclusion
   1. Inscrire les sujets à l'étude si tous les critères suivants sont remplis :
      1. Assurez-vous que le sujet est un homme ou une femme âgés de 18 à 80 ans.
      2. Assurez-vous que le sujet est hospitalisé mais hospitalisé pendant moins de 14 jours avant l'inscription à l'étude.
      3. Veiller à ce que le sujet ait besoin de PN parce que la nutrition entérale n'était pas faisable, inadéquate ou déconseillée
      4. Assurez-vous que le sujet est capable de terminer au moins 5 jours de traitement d'étude et d'avoir une veine périphérique visible fonctionnelle pour la livraison IV de PN.
2. Critères d'exclusion
   1. Exclure les sujets de l'étude si l'un des critères suivants est satisfait :
      1. Exclure si le patient a une espérance de vie de moins de 6 jours à partir du début du traitement d'étude, tel que déterminé par l'investigateur.
      2. Exclure si le patient a établi une hypersensibilité aux différents constituants de l'un des traitements de l'étude.
      3. Exclure si le patient a utilisé des médicaments interdits (p. ex. des glucocorticostéroïdes ou des agents chimiothérapeutiques antitumorals) dans les 30 jours précédant l'inscription à l'étude.
      4. Exclure les patients atteints d'une affection grave cliniquement pertinente confirmée qui empêche l'inclusion dans l'étude (p. ex., insuffisance cardiaque congestive avec la classe IV de la New York Heart Association) ou une insuffisance rénale grave sans compensation adéquate (p. ex., l'hémofiltration, l'hémodialyse, ou la dialyse péritonéale), etc. ou l'hépatite active chronique connue, l'aminotransferase d'alanine (ALT) -4x limite supérieure de la normale (ULN), aminotransferase d'aspartate (AST) -gt;4x ULN ; bilirubine sérique totale -2x ULN; antécédents d'infection par le virus de l'immunodéficience humaine
      5. Exclure les patients présentant des anomalies innées confirmées liées au métabolisme des acides aminés (p. ex., phénylketonuria, maladie urinaire du sirop d'érable, homocystinurie, ou tyrosinémie, etc.), dyslipidémie sévère avec triglycéride niveau -gt;2x ULN ou 4,52 mM ( 400 mg/dl).
      6. Exclure les patients atteints d'hyperglycémie sévère; niveaux de glucose sérique de 20 mm (360 mg/dl); et avec des anomalies cliniquement pertinentes des électrolytes plasmatiques, tels que le sodium (130 m/m) ou 150 mM), le potassium (3,0 m2 ou 5,5 mm), le magnésium (0,70 mM) ou 1,10 m2), calcium (2,0 m2 ou 3,0 mM), ou phosphore (0,96 mM ou 1,62 mM) ).
      7. Exclure les patientes enceintes et en vaillement.
      8. Exclure les patients précédemment inscrits à la présente étude, ou qui ont participé à une étude de tout médicament ou dispositif d'investigation en même temps ou dans les 30 jours précédant l'inscription à cette étude.
      9. Exclure pour quelque raison que ce soit, selon l'avis de l'enquêteur, que le sujet ne convient pas au procès.
3. Retrait des patients de la thérapie ou de l'évaluation
   1. Arrêt du traitement de l'étude/libération précoce de l'étude
      1. Exclure les patients qui ne respectent pas les critères d'inclusion et d'exclusion après la chirurgie (évalués soit dans la salle de réveil, soit juste après leur transfert au service chirurgical).
      2. Exclure et considérer le patient interrompu si un patient inscrit qui, a continué l'étude après la chirurgie, et pour qui le traitement d'étude a été prématurément terminé (c.-à-d., l'achèvement de 'lt;5 jours complets de traitement d'étude post-chirurgicale).
   2. Retrait de l'étude
      1. Retirez le patient si le patient n'a pas continué à remplir les critères d'inclusion ou d'exclusion.
      2. Retirez le patient si le patient a éprouvé un événement indésirable (AE) ou a développé une maladie, une condition, ou une complication procédurale inter-courants qui interfèrerait avec la participation continue
      3. Retirez le patient si le patient retire volontairement son consentement ou son autorisation pour l'étude
      4. Retirez le patient si le patient a été jugé en violation du protocole et pour qui le médecin a jugé qu'il était dans son meilleur intérêt médical de mettre fin à la participation à l'étude

3. Méthode et paramètres cliniques

1. Évaluations de l'efficacité
   1. Évaluer la mesure des résultats d'efficacité primaire du niveau de préalbumine de sérum le jour 5.
      REMARQUE : Paramètres d'efficacité secondaires inclus :
      1. Temps de préparation du traitement de l'étude (tableau 1)
      2. Durée pour atteindre la tolérabilité de la nutrition orale
      3. Complication infectieuse
      4. Durée de l'hospitalisation
      5. Marqueurs nutritionnels : Albumine et acides gras (y compris linoléique, acide oléique, acide arachidonique et acide eicosapentaénoïque)
      6. Infection et marqueurs inflammatoires : Y compris la procalcitine, la protéine C-réactive, l'interleukine-6, et la molécule intercellulaire d'adhérence-1
      7. Marqueurs de stress oxydatifs : Y compris le malondialdéhyde et l'isoprostane F2
      8. Marqueurs du métabolisme : Y compris les marqueurs d'urine du métabolisme (azote urinaire d'urée, 3-méthylhistidine urinaire); marqueurs hormonaux du métabolisme (panel thyroïdien, cortisol, hormone de croissance, facteur de croissance insulino-like-1 [IGF-1], et testostérone)
   2. Prélever du sang veineux par l'intermédiaire d'une veine périphérique dans un appendice contralatéral de l'administration périphérique du traitement de l'étude IV aux moments indiqués dans le calendrier d'évaluation (tableau 1).
   3. Transférer les échantillons à un laboratoire central pour l'analyse des paramètres d'efficacité. Utilisez des tubes d'anticoagulant EDTA pour le test d'hématologie. Utilisez des tubes sériques courants exempts d'additifs pour les tests biochimiques et sérologiques du sérum.
   4. Recueillir 2-3 ml de sang par échantillon. Si le test a été effectué 4 heures après la collecte, entreposez le sang dans le réfrigérateur à 4 oC.
   5. Recueillir l'urine sur une période de 6 heures, selon le calendrier d'évaluation (tableau 1). Enregistrez le volume collecté de l'urine pour la journée de traitement applicable et entreposez-le dans le réfrigérateur de 4 oC. Prenez un aliquot de la collecte d'urine et transférez-le à un laboratoire central pour l'analyse des paramètres d'efficacité.
2. Évaluations de sécurité
   REMARQUE : Les évaluations de l'innocuité de cette étude comprenaient :
   1. Événements indésirables et SAE
   2. Évaluation des signes vitaux et résultats de l'examen physique, y compris le poids corporel et l'évaluation du site d'injection par l'enquêteur
   3. Évaluations cliniques en laboratoire : hématologie, chimie du sérum, analyse d'urine et autres évaluations de laboratoire requises par l'investigateur

4. Étudier les traitements

1. Formulaires de dosage et administration
   REMARQUE : Pour cette étude, les traitements étaient destinés à fournir 25 kilocalories par kilogramme par jour (kcal/kg/jour) à l'aide d'un mélange PN contenant 910 kcal/1,5 L, avec un rapport dextrose-lipide de 62:38 et 5,4 grammes (g) d'azote/1,5 L. Le traitement de l'étude a été administré sur une période de 12 à 22 heures.
   1. Pour le traitement A (traitement d'essai) qui comprend 3CB à base d'huile d'olive, utiliser la solution de dextrose (D-glucose) (concentration mixte finale 80 g/L) avec du calcium (concentration mixte finale 2 mmol/L); une chambre moyenne qui contient une solution de 15 acides aminés (concentration mixte finale 22 g/L), avec électrolytes comprenant le sodium (concentration mixte finale 21 mmol/L), le potassium (concentration mixte finale 16 mmol/L), le magnésium (concentration mixte finale 2.2 mmol/L) et phosphate (concentration mixte finale 8,5 mmol/L); et une chambre extérieure plus petite qui contient une émulsion lipidique comprenant 80 % d'huile d'olive et 20 % d'huile de soja (concentration mixte finale de 20 g/L).
   2. Pour le traitement B (traitement de contrôle), utilisez un mélange pN ternaire composé qui a le même volume, l'énergie, l'azote et le rapport dextrose-lipide que le traitement A. Il comprend des CoB à base d'huile de soja, de l'acide aminé composé et de l'intralipide composé comme un mélange de 1,5 L en pharmacie.
   3. Donnez à chaque site de recherche un tableau contenant la composition exacte des différents poids afin d'assurer la cohérence des ordonnances. Des électrolytes, des vitamines, des minerais, et des oligo-éléments ont été autorisés à être prescrits pour l'addition à l'un ou l'autre groupe de traitement selon l'exigence clinique de différents patients.
   4. Administrer les traitements par un cathéter IV périphérique via une pompe de commande. Si l'infusion n'est pas possible ou déconseillée par l'intermédiaire de la iv périphérique en raison de l'intégrité de la veine périphérique, infuser le traitement d'étude par l'intermédiaire d'un cathéter central inséré périphériquement ou d'une ligne IV centrale. Augmentez graduellement le débit pendant la première heure.
   5. Fournir un volume quotidien de 46,6 ml/h et limiter la durée de l'administration entre 12 et 22 h. Augmenter graduellement le débit pendant la première heure (50-100 mL/h à la première heure). Ajuster le taux d'administration en tenant compte de la dose administrée, de l'apport quotidien en volume et de la durée de l'infusion. N'augmentez pas le taux d'apport de plus de 150 ml/h.
   6. Administrer les traitements pendant un minimum de 5 jours jusqu'à 14 jours. Les jours 1 à 5, n'administrer que le traitement de l'étude (c.-à-d. PN). Le jour 6 et jusqu'à la fin de la période d'étude, permettre l'ajout de nutrition orale liquide au traitement de l'étude afin de répondre aux besoins nutritionnels quotidiens calculés.
   7. Arrêter le traitement d'étude une fois que le sujet reçoit au moins 80% des besoins nutritionnels quotidiens calculés par la nutrition orale liquide administrée ou l'achèvement du traitement d'étude de jour-14, selon le premier.
   8. Mettre fin au traitement pour les patients qui satisfaisaient aux critères d'abandon ou de sevrage. À la fin ou à l'arrêt du traitement, effectuez les procédures de fin de traitement pour des sujets.
2. Médicaments et thérapies contre-indiqués
   1. N'administrez pas de lipides ou d'acides aminés supplémentaires pendant l'essai clinique (du dépistage jusqu'à la fin de la période de traitement de l'étude, inclusivement), aux sujets de l'étude. Ne pas permettre l'utilisation de glucocorticostéroïdes dans les 30 jours avant l'inscription.
   2. Administrer des glucocorticostéroïdes pendant l'essai clinique (de l'inscription à la fin de la période de traitement de l'étude, inclusivement) seulement si médicalement nécessaire. De même, ne permettez pas l'utilisation d'agents chimiothérapeutiques antitumorals, que ce soit pour le traitement du cancer ou pour d'autres maladies, dans les 30 jours précédant l'inscription.
   3. Administrer des agents chimiothérapeutiques antitumorales pendant l'essai clinique (de l'inscription à l'achèvement de la période de traitement de l'étude, inclusivement) seulement si médicalement nécessaire. Enregistrez les médicaments concomitants administrés sur les formulaires de rapport de cas (CRFs).
   4. Autoriser l'utilisation de solutions IV contenant du dextrose pour le maintien de l'état des fluides à partir de la randomisation jusqu'à ce que le traitement de l'étude soit interrompu.
3. Médicaments et thérapies acceptables
   1. Diluer les médicaments qui doivent être livrés par voie IV dans des solutions saline; cependant, limitez le volume à 50 ml par médicament si un médicament est dilué dans une solution IV contenant du dextrose.
   2. Enregistrez ces médicaments sur les CRF, y compris les détails sur le type de solution IV utilisée comme diluant. Administrer des solutions de dextrose pour le traitement de l'hypoglycémie, et enregistrer les détails sur les CRF.
   3. Ne limitez pas l'utilisation d'autres thérapies concomitantes (p. ex., médicaments, produits de transfusion sanguine et plasmatique, albumine et autres traitements) si ces traitements sont disponibles dans le commerce. Tenir un registre détaillé (y compris la dose et la durée) des traitements médicaux, y compris les vitamines, les électrolytes et les oligo-éléments.

5. Méthodes statistiques

REMARQUE : L'hypothèse pour le calcul de la taille de l'échantillon dans cet essai de non-infériorité a été faite de telle sorte que le ratio réel était de 1, que le coefficient de variance était de 0,5 et que la marge de non-infériorité était de 20 %. Une taille d'échantillon de 98 patients par traitement d'étude est venue de toutes les hypothèses, fournissant 90% de puissance pour réclamer la noninferiority entre les groupes pour le point final primaire d'efficacité (c.-à-d., niveaux de préalbumine le jour 5).

1. Pour atteindre un total de 400 sujets, requis pour l'évaluation primaire d'efficacité, randomisez approximativement 500 sujets. Déterminer la taille de l'échantillon en partant de l'hypothèse que jusqu'à 20 % des sujets randomisés abandonneraient l'étude avant l'analyse du jour 5.
2. Étant donné que la population de l'intention de traiter (ITT) est la population d'analyse primaire pour les caractéristiques démographiques et autres caractéristiques de base, tirez des inférences statistiques pour les 2 groupes de traitement.
3. Utilisez l'analyse de la variance (ANOVA) pour comparer les données continues, et utilisez le test chi-carré/Fisher's Exact test pour comparer les données catégoriques. Dans le cas de déséquilibres importants pour certaines variables, examinez les résultats à l'aide d'ajustements covariés et d'analyses de sous-groupes.
4. Utilisez l'analyse du modèle de covariance (ANCOVA) pour analyser le point de terminaison d'efficacité primaire transformé par le journal. Pour le modèle indiqué, le site de traitement et d'étude étaient les effets principaux et la préalbumine de sérum de ligne était le covariate.
5. Testez l'interaction entre les 2 effets principaux et retirez du modèle si elle était statistiquement insignifiante. Déterminer le rapport moyen géométrique le moins carré de la différence de traitement pour les 3CB à base d'huile d'olive par rapport aux CoB à base d'huile de soja, ainsi que l'IC à 2 sidedes de 95 %.
   REMARQUE : L'hypothèse principale de comparaison était que les 3CB à base d'huile d'olive étaient non inférieurs aux CoBs à base d'huile de soja pour augmenter ou maintenir des niveaux de préalbumine sérique. La non-infériorité a été déterminée si l'anti-log de la limite inférieure de l'IC de 95 % de la différence de traitement était d'au moins 0,80.
6. Utilisez le test Kruskal-Wallis pour analyser les différences entre les groupes de traitement afin de déterminer le temps de préparation du traitement de l'étude (jours 1 à 5).
7. Utilisez la méthode Kaplan-Meier pour résumer le temps nécessaire pour atteindre la tolérabilité de la nutrition orale, et le paramètre a été comparé à l'aide d'un test de classement des journaux. Les acides gras, tels que les acides linoléiques et oléiques; l'infection et les marqueurs inflammatoires; marqueurs de stress oxydatif; marqueurs de la nutrition; et les marqueurs du métabolisme ont été analysés de la même manière que le point de terminaison principal - en utilisant le modèle ANCOVA avec le site de traitement et d'étude comme principaux effets. Le rapport moyen géométrique le moins carré des différences de traitement pour les 3CB à base d'huile d'olive aux CoB à base d'huile de soja, ainsi que l'IC à 2 sidedes de 95 %, a été déterminé.
8. Pour les variables de sécurité, faire des comparaisons statistiques entre les deux groupes de traitement. Utilisez la méthode ANOVA pour comparer les données continues; utiliser le test chi-carré/le test exact de Fisher pour comparer des données catégoriques. Utilisez le test Cochran-Mantel-Haenszel avec des scores de ridit modifiés pour comparer la relation et la gravité des EA.
9. Analyses statistiques complètes à l'aide d'un logiciel d'analyse statistique. Une valeur p-lt;0.05 a été considérée comme statistiquement significative.

Representative Results

Disposition du patient
Sur les 480 patients qui ont donné leur consentement, un total de 458 patients ont été inscrits et randomisés dans l'étude. La population de l'ITT comprenait tous les patients randomisés, dont 226 constituaient le groupe de test et 232 le groupe témoin. La population de sécurité comprenait un total de 453 patients, dont 222 appartenaient au groupe d'essai et 231 au groupe témoin. La population modifiée d'intention de traiter (MITT) comprenait un total de 443 patients, dont 219 faisaient partie du groupe d'essai et 224 dans le groupe témoin (figure 4).

Un total de 373 patients a comporté la population par protocole (PP), dont 183 étaient dans le groupe d'essai et 190 dans le groupe témoin. Un pourcentage comparable de patients a cessé l'étude dans les deux groupes. De plus, pour les deux groupes, les deux principales raisons de l'abandon étaient les EA et le retrait du consentement par le patient (figure 4).

Caractéristiques démographiques et cliniques de base
Les caractéristiques démographiques et cliniques de base des patients des deux groupes de traitement (population itT) étaient comparables. Soixante et un pour cent du nombre total de patients étaient des hommes. La majorité des patients ont été identifiés comme Han chinois (95%) et avait un âge moyen de 56 ans. Au total, 62 % des patients ont subi une chirurgie de grande complexité d'une durée moyenne de 3 heures(tableau 2).

Résultat du point de terminaison
En ce qui concerne le principal objectif de l'étude, les 3CB à base d'huile d'olive se sont avérés non inférieurs aux CoB à base d'huile de soja pour augmenter ou maintenir les niveaux de préalbumine sérique au jour 5 dans la population mITT (p-0,0002) et dans la population de PP (p-0,0006 ).

Une tendance similaire a également été observée lorsque le sous-groupe a analysé l'âge, le sexe, l'absence de chirurgie, la chirurgie de complexité moyenne et la chirurgie de grande complexité pour les deux groupes (figure 5).

Des niveaux accrus de préalbumine et d'albumine ont été observés pour le groupe d'essai, tandis que le groupe témoin a montré des niveaux diminués des deux protéines. Les niveaux de préalbumine et d'albumine de sérum le jour 5 de l'étude se sont avérés sensiblement plus élevés dans le groupe de test comparé au groupe témoin. Aucune différence statistiquement significative n'a été observée dans les niveaux d'IGF-I de sérum au jour 5 entre les deux groupes. Cependant, au jour 14, les niveaux d'IGF-I de sérum se sont avérés sensiblement plus élevés dans le groupe d'essai comparé au groupe témoin. Aucune différence statistiquement significative n'a été observée pendant l'analyse entre-groupe pour l'azote urinaire d'urée de 6 h et l'excrétion urinaire de 6 h de 3-méthylhistidine.

Points de terminaison lipidiques
Une augmentation significative des niveaux d'acide oleic de sérum a été observée dans les deux groupes ; cependant, l'augmentation observée dans le groupe 3CB à base d'huile d'olive était plus importante. Il n'y avait aucune différence statistiquement significative observée à n'importe quel moment entre les groupes de traitement pour des niveaux de sérum de l'acide linoléique, de l'acide arachidonique, et de l'EPA.

Inflammation, oxydation et infections
Une différence petite mais statistiquement significative a été observée le jour 5 dans les niveaux de sérum de l'interleukin (IL)-6 entre les deux groupes de traitement. Il y a eu une diminution du niveau d'IL-6 dans les deux groupes.

Aucune différence significative n'a été observée dans les niveaux de sérum du cortisol, de la procalcitonine, de la protéine C-réactive, ou de l'ICAM-1 entre les deux groupes de traitement. En outre, pour les niveaux de sérum du malondialdéhyde ou de F2-isoprostane, aucune différence significative n'a été observée le jour 5 ou le jour 14 de l'étude entre les deux groupes de traitement.

Le taux d'incidence global des infections s'est avéré faible dans l'étude. Les patients du groupe témoin avaient un taux d'infection significativement plus élevé que le groupe témoin(tableau 3). Les infections les plus courantes observées dans l'étude étaient les infections pulmonaires, suivies des infections par incision/blessure. Aucune infection de la circulation sanguine n'a été signalée dans l'étude⁷.

Temps de préparation
Le temps de préparation au traitement de l'étude s'est avéré beaucoup plus faible pour le groupe témoin que pour le groupe témoin tous les jours d'évaluation (figure 6).

a : La période de traitement de l'étude préchirurgicale fait référence à la période de temps (jusqu'à 3 jours) au cours de laquelle le sujet a reçu un traitement d'étude avant la chirurgie. Si le sujet n'a pas subi la chirurgie, ou si le sujet a subi la chirurgie sans traitement préopératoire d'étude, cette période de temps ne s'est pas appliquée et l'initiation du traitement d'étude était heure 0.
b : Si un sujet a subi la chirurgie et a commencé le traitement d'étude preoperatively, les procédures d'étude pendant la période de pré-chirurgie ont été exécutées et l'initiation du premier traitement d'étude après chirurgie était heure 0.
c : Le consentement/autorisation éclairé doit être obtenu avant d'effectuer des évaluations spécifiques au protocole.
d : Le poids corporel doit être mesuré et enregistré au dépistage et à l'EOT. Le poids corporel, s'il est mesuré pour la norme de soins de routine, doit être enregistré pour chaque jour de traitement et, en particulier, à la ligne de base (heure 0) et le jour 5.
e: Signes vitaux: Inclure la température corporelle, le taux de respiration, le pouls, et la pression artérielle systolique et diastolique. La température corporelle a été mesurée comme une température d'axilla et a été obtenue en position couchée ou assise; le taux de respiration, le pouls, et la tension artérielle systolique et diastolique ont été obtenus après que le sujet ait été dans la position de supine pendant un minimum de 5 minutes. Des changements cliniquement pertinents dans les mesures de signe vital compatibles à l'aggravation du statut clinique ont été enregistrés comme événements défavorables (EA).
f : Examen physique complet évaluant les principaux systèmes du corps.
g : Examen physique ciblé.
h : Les critères d'inclusion et d'exclusion ont été confirmés avant la randomisation. Pour un patient subissant la chirurgie sans nutrition parentérale peropératoire (PN), la confirmation et la randomisation de critères d'inclusion/exclusion ont été exécutées après chirurgie.
i: Administré à l'aide d'une pompe à perfusion réglé sur le volume quotidien par ordonnances de prescription. Les volumes et la durée prescrits et administrés (réels) de chaque traitement d'étude ont été enregistrés.
j : Le calcul de la proportion des besoins nutritionnels quotidiens administrés par nutrition orale ou entérale liquide a été effectué quotidiennement à partir du 6e jour jusqu'au reste de la période d'étude.
k : Les évaluations cliniques de l'efficacité comprennent : le temps de préparation du traitement de l'étude (jour 1 à jour 5, documenté dans le dossier de pharmacie); évaluation de l'incision chirurgicale (jour 1, jour 5 et fin de l'étude [EOT]); évaluation intraveineuse (IV) du site; la durée de l'hospitalisation, la ventilation mécanique (le cas échéant) et l'USI (le cas échéant); date de la première selle après la chirurgie.
l: Insuline: Hématologie: Globules rouges (RBC), hémoglobine, hématocrit, globules blancs (WBC) avec différentiel, numération plaquettaire, et le temps de prothrombine. Chimie du sérum : glucose, azote d'urée sanguine (BUN), créatininine, bicarbonate (dioxyde de carbone total), sodium, potassium, chlorure, phosphore, triglycérides, cholestérol total, bilirubine conjugué, bilirubine totale, aminotransferase alanine (ALT), aspartate aminotransferase (AST), phosphatase alcaline, et transfertase gamma-glutamyl (GGT). Ces paramètres ont été mesurés dans le laboratoire clinique local. On s'attendait à ce que l'enquêteur examine les données de laboratoire en temps réel, en signant et en datant les imprimés de laboratoire (ou d'autres médias). Des changements cliniquement pertinents dans les valeurs de laboratoire de sûreté compatibles à l'aggravation du statut clinique ont été enregistrés en tant qu'EA.
m : Des échantillons de sang veineux pour l'évaluation de l'efficacité ont été prélevés pendant le dépistage et à l'heure 0 (juste avant le début du traitement d'étude le jour 1) et dans les 3 à 4 heures suivant le début du traitement de l'étude le jour 5 et le jour 14 (le cas échéant).
n : Des échantillons de sang veineux ont été prélevés dans les 3 à 4 heures suivant le début du traitement d'étude le jour 3, pour la mesure des hormones. Ces échantillons ont été traités et envoyés au laboratoire central.
p : Des échantillons de sang veineux ont été prélevés au moins 1 heure après le dernier traitement d'étude. Ces échantillons ont été traités et envoyés au laboratoire central. Des échantillons pour évaluer la préalbumine de sérum ont été dessinés pour tous les sujets à EOT. Pour toutes les autres mesures de laboratoire d'efficacité, des échantillons de sang veineux ont été prélevés seulement des sujets qui ont reçu leur traitement final d'étude le jour 9 et plus tard. Une collecte d'échantillons d'urine a été obtenue avant le début du traitement d'étude, le jour 5 et le jour 14 (le cas échéant), ou EOT. Le jour 5 et le jour 14 (le cas échéant), la collecte a commencé au moins 1 heure à partir du début du traitement d'étude et a continué pendant 6 heures. Pour les sujets qui ont reçu leur traitement d'étude final le jour 9 à jour 13, la collecte d'urine d'EOT a commencé au moins 1 heure de la fin du traitement de dernière étude et a continué pendant 6 heures. Le volume de la collecte d'urine a été enregistré, puis un aliquot de la collection d'urine a été pris. Ces échantillons ont été traités et envoyés au laboratoire central.
q : Des événements indésirables graves (EES) ont été recueillis à partir du moment de la signature du consentement ou de l'autorisation éclairés à eOT. Les EA ont été recueillies à partir de l'initiation du traitement d'étude à eOT. Les EA survenant après le début du traitement d'étude ont été considérés comme traitement-émergents.
r : Chaque jour, du jour 6 au jour 13, était le dernier jour de traitement si le sujet recevait au moins 80 % de ses besoins énergétiques quotidiens provenant d'une nutrition orale ou entérale liquide. À la fin du traitement final, des procédures d'EOT ont été exécutées.
o : Des procédures de jour-14 ont été exécutées pour des sujets qui ont encore exigé au moins 20% de leurs besoins quotidiens d'énergie du traitement d'étude le jour 14.

Tableau 1 : Calendrier d'évaluation — Période de traitement pré-étude jusqu'à la période de traitement de l'étude (jour 1 à 14) et fin du traitement Veuillez cliquer ici pour télécharger ce fichier.

variable	OLIVE 3CBs (n-226)	COBs SOYBEAN (n-232)	p-valeur
Sexe, n (%)			0.482
mâle	134 (59.3)	145 (62.5)
féminin	92 (40.7)	87 (37.5)
Race, n (%)			0.673
Han chinois	216 (95.6)	220 (94.8)
Chinois (Autre minorité)	8 (3.5)	11 (4.7)
autre	2 (0.9)	1 (0.4)
A subi une intervention chirurgicale, n (%)	195 (86.3)	202 (87.1)	0.805
Complexité de la chirurgie, n (%)			0.859
Complexité moyenne	49 (21.7)	48 (20.7)
Grande complexité	140 (61.9)	143 (61.6)
manquant	37 (16.4)	41 (17.7)
Age, années, moyenne et DD	De 55,8 à 13,1	56,3 à 11,7	0.656
IMC, kg/m2, moyenne - SD	21,7 à 3,9a	21,8 à 3,9 b	0.667
Durée de la chirurgie, (heures) moyenne - DD	2,9 à 1,3	3,0 à 1,4	0.645
IMC : Indice de masse corporelle;kg/m2 : kilogramme par mètre carré; SD : L'écart type;valeur de p 'lt;0.05 a été considéré statistiquement significatif
a ' (n '217) ;b ' (n ' 226); Il manquait des informations sur la complexité de la chirurgie

Tableau 2 : Données démographiques des patients et caractéristiques de base (intention de traiter la population [ITT])

infection	OLIVE 3CBs (n-222) (%)	COBs SOYBEAN (n-231) (%)
Infections totales	8	26*
Total du patient infecté	8 (3.60)	24*(10.4)
Infections pulmonaires	2 (0.09)	13 (5.62)
Infections du site d'incision/blessure	5 (2.25)	3 (1.29)
Infections urinaires	1 (0.04)	2 (0.086)
Infections abdominales/gastro-intestinales	0 (0)	2 (0.086)
Infections scrotales	0 (0)	1 (0.043)
Infections non spécifiées (infection systémique, site non identifié)	0 (0)	5 (2.16)
P et 0,01

Tableau 3 : Infections indésirables réapparues par le traitement dans la population de sécurité

Figure 1 : Schéma représentatif pour les sujets subissant une chirurgie sans nutrition parentérale préopératoire (PN). (Traitement A (traitement d'essai) est à base d'huile d'olive 3CBs; Traitement B (traitement de contrôle) : CoBs à base d'huile de soja) Veuillez cliquer ici pour voir une version plus grande de ce chiffre.

Figure 2 : Schéma représentatif pour les sujets subissant une chirurgie avec nutrition parentérale préopératoire (PN) (Traitement A (traitement d'essai) est à base d'huile d'olive 3CBs; Traitement B (traitement de contrôle) : CoBs à base d'huile de soja) Veuillez cliquer ici pour voir une version plus grande de ce chiffre.

Figure 3 : Schéma représentatif pour les sujets qui ne subissent pas de chirurgie. (Traitement A (traitement d'essai) est à base d'huile d'olive 3CBs; Traitement B (traitement de contrôle) : CoBs à base d'huile de soja) Veuillez cliquer ici pour voir une version plus grande de ce chiffre.

Figure 4 : Flowchart pour la disposition du patient dans l'étude. (Traitement A (traitement d'essai) est à base d'huile d'olive 3CBs; Traitement B (traitement de contrôle) : CoBs à base d'huile de soja) Veuillez cliquer ici pour voir une version plus grande de ce chiffre.

Figure 5 : Représentation des analyses d'efficacité de l'huile d'olive dans la population modifiée d'intention de traiter (mITT) et sous-groupes de patients prédéterminés. (Le ratio LSGM est l'antilog de (log (GM) 1.96SE); p-lt;0.05 Abbreviations: intervalle de confiance CI, LSGM moins carré moyens géométriques, mITT modifié intention de traiter, PN nutrition parentérale, déviation standard SD, erreur standard SE) Veuillez cliquer ici pour voir une version plus grande de ce chiffre.

Figure 6 : Temps de préparation des 3CB à base d'huile d'olive (Clinomel N4) et de CoBs à base d'huile de soja (mélange PN) (jour 1 à jour 5). (p-lt;0.05 par Kruskal-Wallis a été considéré statistiquement significatif. Les barres d'erreur indiquent les écarts types.) Veuillez cliquer ici pour voir une version plus grande de ce chiffre.

Discussion

Le protocole d'essai clinique randomisé est un document polyvalent. Il fournit non seulement des conseils pour la conduite du procès aux enquêteurs, mais il rend également les comités d'éthique et les comités d'examen institutionnels au courant des mesures appropriées adoptées pour protéger la sécurité et les intérêts des participants. Une conception appropriée est cruciale pour le succès d'un essai clinique. Il est souvent noté que la conception d'un essai est liée à ses succès / échecs⁸.

De plus, la sélection des groupes d'intervention et de contrôle est une étape clé dans la conception du protocole. PN composé est la norme actuelle pour l'administration de PN aux patients qui ne peuvent pas obtenir la prise nutritive proportionnée de l'alimentation ou de la nutrition entérale. Un placebo ne représenterait pas un traitement éthique pour les patients nécessitant une nutrition IV pour la prévention ou le traitement de la malnutrition. Par conséquent, le traitement actif (mélange composé de PN) a été employé comme commande au lieu d'un placebo dans cette étude, pour maintenir la norme de soin que les sujets ont exigé. Une autre raison pour laquelle l'admixture composé de PN a été choisi est l'objectif de recherche énoncé. Cela a permis de fournir à la fois des quantités similaires de calories (principalement à partir de dextrose et de lipides) et de protéines aux deux groupes. En outre, les deux traitements d'étude ont contenu un composant aminé-acide semblable. La seule différence intentionnelle dans la formule DeN était la source de lipides.

La conception en double aveugle est préférable pour un essai clinique. Pour cette étude, l'aveuglement n'était pas irréalisable parce que, selon la pratique clinique de base, le clinicien ou l'infirmière s'est assuré que l'intégrité des composants combinés dans la formulation de PN était maintenue tout au long de la perfusion. Bien qu'il s'agissait d'une étude ouverte, le biais dans la déclaration des effets du traitement a été minimisé en mettant en œuvre l'aveuglement pour le personnel de gestion des données, les biostatisticiens et les chercheurs du laboratoire central.

La question de l'escroc de la relation est inhérente à tous les essais cliniques. La randomisation est nécessaire pour répartir également les cofondateurs connus et inconnus aux groupes d'étude et de contrôle; cela peut réduire le biais⁹. Dans cette étude, un système IVRS/IWRS a été utilisé par le commanditaire pour inscrire/randomiser les patients à différents bras de traitement. Il a généré un numéro d'inscription/randomisation unique pour chaque patient. Ce système configurable et personnalisable était accessible par téléphone ou par internet de n'importe où dans le monde. Il a permis au commanditaire de gérer de façon proactive les aspects clés de ses essais cliniques, y compris l'inscription/randomisation, le dosage/dispensation de médicaments, les fournitures cliniques, le non-contraignant, etc. En outre, il a éliminé le risque de biais sur les sites par randomisation automatisée, dispensation et non contraignante. En outre, le système a également le potentiel de réduire le fardeau de travail du personnel de recherche¹⁰. La randomisation stratifiée comprend la construction de strates en fonction de diverses variables, telles que les groupes d'âge, la race ou la pratique et la randomisation au sein de ces strates développées. Dans cette étude, la randomisation a été stratifiée par site d'étude pour maintenir des proportions approximativement égales de patients randomisés à chaque traitement d'étude à chaque emplacement d'étude. La randomisation dans chaque site d'étude a été stratifiée par la catégorie chirurgicale. Cette approche a réduit l'impact des différences opérationnelles entre les sites d'étude sur les comparaisons statistiques. La randomisation stratifiée garantit que la randomisation est réalisée de manière équilibrée pour les variables confondatrices importantes prédéfinies. Il permet en outre aux chercheurs d'analyser divers sous-groupes¹¹.

La randomisation par blocs divise les participants randomisés au sein de différents sous-groupes, appelés « blocs », afin d'assurer une répartition égale des participants à chaque groupe. La limitation de l'approche de randomisation par bloc est la répartition prévisible des participants, ce qui conduit à un biais de sélection dans les groupes d'étude non masqués. Le biais de sélection dans l'approche de randomisation de bloc peut être réduit en assurant des tailles aléatoires de bloc et en aveuglant l'investigateur en ce qui concerne la taille du bloc^12. La taille du bloc a été spécifiée dans l'algorithme de code de randomisation de cette étude.

Les critères d'admissibilité d'un protocole d'essai clinique devraient garantir que les participants inscrits à l'essai se ressemblent dans la mesure du possible et que les résultats obtenus d'eux s'appliquent également aux populations générales⁹. Dans cette étude, nous avons sélectionné des patients chirurgicaux incapables de recevoir la nutrition requise par l'intermédiaire de l'itinéraire entéral ou oral, représentant une population qui peut bénéficier de la thérapie de PN quand la nutrition entérale n'est pas faisable, insuffisante, ou provocante. Nous avons également recruté des patients non chirurgicaux, dans le but de rendre les résultats applicables à la population non chirurgicale ainsi. Le but des critères d'exclusion était de réduire le bruit et d'assurer la sécurité de l'essai. Pour remplir ces derniers, nous avons exclu les patients gravement malades et mourants, les patients présentant la contre-indication au PN ou allergiques aux composants de PN, et les patients avec des antécédents médicaux qui interfèreraient avec le métabolisme.

Le critère d'évaluation principal de l'étude doit être directement corrélé avec le produit de l'étude d'investigation, doit être cliniquement accordé et être évaluable dans un essai clinique. Les points de terminaison sont habituellement un biomarqueur ou un critère d'évaluation structurel ou fonctionnel spécifique au patient¹³. Dans cette étude, le niveau de préalbumine a été choisi comme point de terminaison principal, à la suite d'une discussion impliquant divers experts. Le niveau de préalbumine de sérum, un des points de terminaison nutritionnels couramment utilisés, sert de pointeur composite pour l'approvisionnement en acides aminés, l'étendue de protéine-synthèse, l'inflammation, et le catabolisme. Cependant, plusieurs variables confusionnelles affectent ce point final, y compris l'état de synthèse et de dégradation et le niveau d'inflammation. Ainsi, pour les critères d'évaluation secondaires, les niveaux d'albumine et d'IGF-1 ont été choisis pour évaluer l'anabolisme; l'excrétion de l'azote et de la 3-méthylhistidine a aidé à évaluer le catabolisme. Les niveaux d'oxydation, de profil lipidique, de glucose, d'insuline et d'électrolytes ont aidé à évaluer l'état métabolique ; les résultats cliniques sont évalués en fonction des infections, du séjour à l'hôpital, des morbidités, de la mortalité et du temps de préparation. En plus d'établir l'efficacité des 3CB et des lipides à l'appui de l'allégation, l'essai devrait également prouver le profil d'innocuité, qui comprend l'évaluation des paramètres de laboratoire, des signes vitaux et des réactions sur les sites d'injection.

De plus en plus d'essais cliniques sont entrepris afin d'évaluer si le nouveau traitement est aussi efficace que le traitement standard. Le nouveau traitement possède divers avantages tels qu'un bon profil de sécurité, la facilité d'administration, et est économique, ce qui rend fructueuse d'établir la non-infériorité en ce qui concerne le paramètre d'efficacité. L'essai de non-infériorité offre l'avantage de la signification statistique d'être seulement 1 queue, car il n'y a aucune hypothèse que l'analyse porte sur la question de savoir si le traitement est meilleur. La prédéfinition d'une marge de non-infériorité pour la mesure des résultats primaires est d'une importance primordiale lors de la conception d'un essai de non-infériorité¹⁴. Dans cette étude, la marge de non-infériorité a été définie comme -20%. La non-infériorité dans l'essai était justifiée si l'anti-log de la limite inférieure de la différence de traitement 95% CI était au moins 0.80.

Dans la majorité des patients hospitalisés, la capacité d'absorber des éléments nutritifs par l'intermédiaire de la voie gastro-intestinale retournera aux niveaux normaux dans un délai de 1 à 2 semaines de l'événement médical/chirurgical qui a causé une perturbation dans l'alimentation. Il est donc pratique de comparer le 3CB à base d'huile d'olive à un CoB (à base d'huile de soja) pour un traitement suffisamment long pour évaluer un signal d'efficacité et d'innocuité comparatifs, mais qui ne retarde pas la réadministration de l'alimentation orale ou entérale. C'est toujours une décision critique de préciser la durée du suivi, d'arriver à un résultat significatif. La durée relativement courte du suivi, c'est-à-dire un maximum de 14 jours, peut être considérée comme la principale limite de cette étude. Malgré la courte durée du suivi, il est possible qu'avec une plus longue durée de PN, des différences supplémentaires aient pu être notées entre les groupes de traitement.

En résumé, plusieurs aspects de la conception de l'essai sont choisis de façon appropriée pour s'assurer que la valeur de l'étude est dûment prise en compte pour ce protocole standard impliquant l'émulsion lipidique et les 3CB. Cette étude peut servir de référence pour de futures recherches.

Materials

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