Summary
在这里, 我们提出了一个消融前瞻性的研究, 以评估手术中高强度聚焦超声消融术治疗肝转移瘤患者的可行性、安全性和准确性。
Abstract
今天, 在结直肠肝转移患者中唯一可能的治疗方法是手术。然而, 肝切除在不到20% 的患者中是可行的。手术已被广泛用于射频、冷冻治疗或微波, 以扩大治疗意图所做的治疗的数量。然而, 在使用这些技术时, 已经记录了一些限制 (即创伤性的实质穿刺, 病变的有限大小, 以及无法实时监测治疗)。高强度聚焦超声 (hifu) 技术可以实现精确的生物组织消融, 而无需切口或辐射。目前的 hifu 设备是基于体外的方法, 对肝脏的访问有限。我们开发了一种用于术中使用的 hifu 设备。使用环形换能器可使烧蚀率 (10 厘米 3·min-1)高于任何其他处理方法, 并且与灌注无关.
在一次消融前瞻性研究中, 对术中 hifu 消融的可行性、安全性和准确性进行了评价。这一临床阶段 i 和 iia 研究是在肝切除术的肝转移患者中进行的。hifu 治疗是在计划切除的健康组织。在 iib 阶段 (目前正在进行) 期间, 直径小于20毫米的肝脏转移将成为靶点。这种设置允许实时评估 hifu 消融, 同时保护参与的患者免受任何不利影响与这项新技术。
15名患者被纳入第一阶段 iia 和 30 hifu 消融安全在40秒内, 精度为1-2 毫米。hifu 消融的平均尺寸为 27.5 x 27.5 mm2, 相当于约7.5 厘米3的体积。正在进行的 iib 阶段的目的是消融直径小于20毫米、边缘为5毫米的转移。
Introduction
结直肠肝转移 (clm) 是一个重大的公共卫生问题。当能够实现 clm 的切除和消融时, 可以治愈, 并且五年生存率高达51% 已被报告1。尽管在手术 (复杂手术技术)2和化疗3的缩小获得进展, 只有少数患者有资格接受手术 (不到 20%)。当转移局局限于肝脏时, 手术被转移的大小和/或位置、它们的数量或因为必要的切除会导致功能性肝脏4体积不足而被排除。
射频消融 (rfa) 和微波消融 (mwa) 已被广泛用于与手术相关, 以增加治疗目的的患者的数量。然而, 这些技术需要在实质内引入探针。此外, 由于血液流动的散热效应, 这些技术是不充分的, 而这些技术是不可能的实时监测。
医学超声主要被称为诊断成像技术。然而, 超声波可以用来作为一种方式, 故意造成组织损伤。hifu 光束的能量比标准诊断超声束的能量大几个数量级。hifu 光束中携带的高能量水平进一步放大, 将组织中的光束精确地聚焦到较小的体积, 同时节省周围组织。在焦点处的组织温度迅速上升到 70–90°c, 导致由于凝固性坏死5造成不可逆转的破坏.hifu 已被证明在广泛的临床应用中有效, 特别是前列腺癌6,7。目前使用 hifu 的医疗器械是基于体外方法, 所实现的单一消融是小的和椭球的。每个病变的尺寸因换能器的特性而异, 但通常为1-3 毫米 (横向) 和8-15 毫米 (沿梁轴)8。要治疗肿瘤, 必须系统地将数百种病变并排放置, 以消融目标肿瘤和周围一些正常的组织边缘。将小病变并排放置需要精确, 这在移动器官中难以确保, 并可实现持久治疗 (约为1–2小时)。虽然许多出版物报道了用于处理 clm9、10、11、12、13的mwa 和 rfa, 但很少为 clm14 发表关于 hifu 的研究报告 ,15。与 mwa 或 rfa 相比, hifu 处理具有以下几个潜在优势: 无需刺穿实质, 处理与灌注8无关, 实时监测是可能的。肝的体外治疗是困难的, 因为聚焦作用被肝脏的呼吸运动和胸腔的存在改变, 这可能会阻止超声波的传播。
由于焦点破坏往往与开放肝手术在 clm 患者的管理, 我们的目标是设计一个新的和强大的 hifu。这样的设备将能够在很短的时间内执行大的消融。因此, 我们开发了一种基于环形传感器16的新技术, 在体外和临床前工作17,18,19方面取得了令人鼓舞的成果。我们以前在猪模型中证明, 这种 hifu 设备可以在 40秒20中创建可重复的烧蚀。这些消融的平均体积为7厘米3, 相当于平均直径为20毫米, 平均长轴为25毫米。这些消融是通过激活具有相同相位的每个发射器, 并在 40秒18时应用 70 w 的声学功率 (自由场声学功率) 来创建的。为了证实这些结果, 这个 hifu 装置被用于 clm 肝切除术患者的对照试验。这项研究的目的是评估程序的安全性和可行性。还收集了有关该程序的有效性和准确性的数据。这个 hifu 装置不是为了取代手术的切除部分而开发的。长期目标是为外科医生提供一个补充工具, 以便通过使用 hifu 治疗原本无法切除的病人, 扩大治疗意图的患者人数。
研究参与者不能指望他们的参与能带来任何个人利益, 当务之急是避免任何机会的丧失, 这也是设计出一个能力和恢复研究的原因。手术程序必须与如果不包括在研究中的病人相同。对于首次在人类中使用 hifu 装置, 在计划切除的肝脏部分进行了消融, 以保护参与的患者免受与使用这种新装置有关的任何不利影响。
研究设计:
该协议是一项前瞻性的单中心阶段 ie-ii 研究, 旨在评估三个不同阶段 (i、iia 和 iib) 的具体目标。在第一阶段和 iia 阶段, hifu 治疗是在计划切除的肝脏部分进行的, 但距离转移有一定距离。在 iib 期, 肝脏转移是有针对性的。由于议定书的这一部分仍在进行中, 因此没有提供 iib 阶段的数据。
第一阶段的主要目的是评估 hifu 消融治疗 clm 患者的安全性、可行性和耐受性。通过在无菌条件下使用 hifu 装置的能力来评估其安全性和可行性。还评估了在不损伤肝脏邻近器官的情况下进行两次 hifu 消融的能力。在所有患者中, 一个 hifu 病变是浅表病变, 一个病灶被创建, 焦点区域至少有1厘米深。在 hifu 消融过程中和手术后5分钟内对生命体征进行监测, 以评估手术的耐受性。
次要目标是确定超声图像的可靠性和设备的易用性。利用与 hifu 装置集成的成像探头对超声图像的可靠性进行了评估, 以可视化和瞄准要治疗的区域。通过放置 hifu 装置的能力来评估使用的易用性, 这样至少可以在整个肝脏的80% 进行消融。整个 hifu 程序必须在不到30分钟的时间内完成。
这个两步阶段是按照李开复的顺序标准21设计的, 允许在全球出现不可接受的故障率的情况下提前终止注册。失败的定义是一个超过30分钟的时间执行 hifu 程序, 无法放置焦点带至少1厘米从 glisson 的胶囊, 无菌失败时使用该设备, hifu 病变在相邻的器官, 生命体征的变化优于比基线起10%。如果至少有2例 (第一步) 和 "(第二步)" 出现故障, 则认为登记是闭合的。
在 iia 阶段, 一个主要的解剖结构被一个直径为5毫米的金属标记物模拟, 植入肝脏实质。iia 阶段的主要目标是评估 hifu 装置的准确性。在步骤1中, 评估了以具有安全裕度的金属标记为目标的能力。在步骤2中, 评估了在与金属标记的预定距离内消融肝脏的能力。金属标记与最近的烧蚀边界之间的理想距离固定在7.5 毫米, 耐受范围为1-15 毫米。第二个目标是评估手术的安全性, 在肝脏中创建 hifu 病变, 而不会对邻近器官造成伤害。利用集成超声成像探头对 hifu 消融进行成像的可行性是第一阶段常见的二次终点。三到六名病人都包括在 ia 阶段的两个步骤中。对3例和6例患者采用了二项概率。如果至少有54% 和32% 的患者发生故障, 则观察到该故障的概率为90%。
Protocol
该议定书由一个国家道德委员会根据法国和欧洲指令进行审查和验证, 并得到患者的书面同意。
1. 包容
- 包括至少年满18岁的可切除 clm 和良好临床状况患者 (东方合作肿瘤学小组 ecogoc:who 世界卫生组织的绩效状况 0-1)。获得患者的书面同意。
- 排除以前肝、胆道或大腹部手术、怀孕或在研究期间无法随访的患者。
2. hifu 治疗
- 对患者进行麻醉, 诱导由异丙酚 (2 至 3mgkg)、sufentanil (0.2 至 0.3μg kg)、西沙司 (0.15 mg kg) 和氯胺酮 (0.15 mg kg) 组成。
- 用七氟醚保持麻醉, 以40至60之间的双谱指数为目标。
- 进行气管插管, 肺机械通风, 有80% 的激发氧分数。
- 用包含无菌超声波耦合液的专用无菌信封覆盖灭菌的 hifu 探头, 在手术室准备 hifu 装置 (图 1)。
请注意:采用低温气体等离子灭菌器对 hifu 探头进行灭菌。 - 在经典的手术无菌术后, 用单极刀进行剖腹手术。
- 将牵引器放置在肋骨下和手术切口边缘之间。
- 通过使用术中诊断性超声图像和 7.5 mhz t 型传感器和触诊探索肝脏来确认肝切除, 以确认术前成像不会错过额外的转移, 影响切除 22.
- 用剪刀将肝脏从腹膜和血管附件中解救出来。
- 在目标区域下放置带有 x 射线可检测螺纹的保护腹部纱布海绵 (20 x 20 厘米2), 以抑制超声波传播和对邻近器官的意外 hifu 损伤。
- 将 hifu 探针与肝脏表面接触 (图 2)。
- 根据不同相的目标, 将 hifu 探针移动到肝脏表面, 直到预期的 hifu 消融位置 (由叠加在声像图上的白色锥表示) 处于正确的位置 (图 3a)。
-
通过在40零个时间内用相同的相位激活每个发射器来激活 hifu 曝光. 对表面消融应用 70 w (自由场声功率) 的声学功率, 对深度病变应用 90 w (自由场声功率)。
- 超声图像与 hifu 曝光不同步, 因此, 在消融过程中, 声像图中可以看到干扰。观察在 hifu 一次性接触过程中治疗的肝脏组织中产生沸腾。请注意, 在病变的位置, 瞬间出现一分钟的沸腾云 (图 3b)。
请注意:单个病变在声像图上显示为其中心的超回声区和边界的低回声区 (图 4a)。
- 超声图像与 hifu 曝光不同步, 因此, 在消融过程中, 声像图中可以看到干扰。观察在 hifu 一次性接触过程中治疗的肝脏组织中产生沸腾。请注意, 在病变的位置, 瞬间出现一分钟的沸腾云 (图 3b)。
- 标记 hifu 探针的位置, 主要是在肝脏表面的声学轴, 使用手术标记, 知道在哪里切割肝脏进行全面检查 (图 2)。
- 使用集成的超声成像探头, 在每次 hifu 曝光后, 沿两个正交平面测量 hifu 烧蚀的尺寸。
- 将 hifu 探针移到肝脏表面, 以确认所有八个肝段都可以覆盖, 而不管它们在患者个体中的构象。
3. hifu 病变的宏观和组织学评价
- 执行计划的肝切除使用凯利夹具粉碎肝脏实质和剪刀切割肝脏。用钛夹和/或灌溉双极钳进行止血。
- 用单丝、持久可吸收的 n°0或 n°1缝合材料缝合神经。
- 用无色、短期可吸收的 n °-0 缝合材料缝合皮肤。
- 给予患者口服对乙酰氨基酚 (每 6小时1克)。
请注意:静脉注射恩丹西酮治疗恶心和呕吐。口腔液体和喂养开始在手术后的第二天。给出吗啡得到 30/100 以下的疼痛视觉模拟量表。 - 用手术刀将 hifu 消融和 clm 区域分开。
- 用手术刀沿着曝光轴切割消融。
- 拍摄 hifu 消融的照片。
- 使用适当的图像分析软件, 用尺子和照片从宏观上测量烧蚀区域的尺寸。
- 将每个烧蚀切片成5毫米的部分, 以评估宏观均匀性。
- 修复10% 磷酸盐缓冲福尔沙林 (ph = 7) 中的烧蚀区域, 将其嵌入石蜡中, 并用血红素和 eosin 染色。
- 组织学检查消融和周围的组织。
4. 后续行动
- 根据该机构对 rkm 切除患者的指导, 跟踪患者一个月。
- 汇总有关 hifu 病变的人口特征、生命体征 (基线和 hifu 后 5分钟) 以及安全观察和测量的数据。
- 使用斯皮尔曼的等级相关系数来测试变量之间的关联。
Representative Results
2010年3月至2011年11月期间, 包括了15名病人。i. i. 1. 中包括6名患者, 包括在第二阶段第1阶段。3名患者被纳入第二阶段第2步。所有患者都进行了右或延伸右肝切除术。iib 阶段目前正在进行中, 没有说明结果。第一阶段和第 ia 阶段的完整结果先前已出版14。
第一阶段:
在 6个 i 阶段患者中, 总共成功地创建了 12个 hifu 消融 (图 5)。6例患者中, 每例均有一个浅表 hifu 消融和一个深 hifu 消融。深 hifu 病变被放置在平均深度 12±2 (10–20) 毫米, 相当于 22±2 (20–40) 毫米的焦距 (图 3a)。由此产生的 glisson 胶囊与 hifu 消融之间的平均距离平均为 7±4 (2-13) mm, 并非所有患者在设备的制备和使用过程中都包括无菌症。hifu 消融后邻近组织无病变。呼吸和血流动力学参数没有任何实质性变化。hifu 程序的持续时间平均为 15±7 (9–27) 分钟。与 hifu 设备集成的超声波成像探头可实现15个预定区域中平均 88% (95% ci:67% 至 100%) 的可视化。
第二阶段 a:
对于第1步的前三名患者, 在六个消融中的一个中, 金属标记没有被纳入 hifu 病变。在审查了该程序的记录后, 确定了与金属标记混淆的 glissonian 椎弓根 (图 6)。按照研究设计的要求, 又包括了3名患者, 所有6个额外的 hifu 病变都是围绕所有6个金属标记正确创建的。由于步骤1的主要目标已经实现, 指导委员会核准继续进行这项研究。
步骤2的目的是在距离金属标记的距离为7.5 毫米的地方进行烧蚀, 实现6次烧蚀, 距离为 7.0±2.3 (4.3-9.8) 毫米, 表明有可能保护一个区域不受损害。手术是安全的, 无菌症没有妥协, 邻近器官没有病变, 格利松胶囊也没有破裂。
第一阶段和第 ia 阶段的常见次要目标:
在15名患者中创建的30例 hifu 消融均呈微微锥形。hifu 消融的平均长度为27.5±6毫米。hifu 消融的平均上位宽度为21±3.9 毫米。在超声图像中, hifu 消融的平均长度为 28.9±4.6 mm, 平均上宽为23.9±3.8 毫米,图 4b显示了等级相关系数 (r = 0.88;p < 0.001;95% ci, 0.82 至 0.82) 之间的宏观测量和测量之间使用超声波图像进行。
图 7显示了成像系统可视化转移的能力。图 7a和7a显示了使用与 hifu 设备集成的超声成像探头成像的两个转移瘤的示例。图 7b和7b 显示了手术后在总病理上观察到的相应转移。hifu 焦点区域叠加在声像图上, 并显示在用户界面中, 从而可以精确地放置烧蚀的位置 (图 7a)。
如图 8所示, 经治疗的肝脏和未经治疗的肝脏之间的界限非常清晰 (约200微米)。所有 hifu 消融前后都有充血性组织的光环。显微镜检查证实了所有 hifu 消融的均质坏死。由于 hifu 消融和肝切除术之间只有 1 ~ 2小时, 因此无法观察到细胞凋亡的证据。然而, 在所有 hifu 消融过程中观察到肝细胞的明显改变。微观分析证实, 所有病例均有均匀消融, 尤其是血管周围 (图 8)。
图 1: hifu 设备的准备.采用含有超声波偶联液的无菌信封覆盖灭菌的 hifu 探头, 制备了 hifu 装置。(a) 该面板显示带有无菌信封的 hifu 传感器。(b) 该面板显示冷却电路的管。(c) 此面板显示电源的连接器。(d) 此面板显示超声成像探头的连接器。请点击这里查看此图的较大版本.
图 2: 使用 hifu 探头.hifu 探针被手拿着, 并与肝脏表面接触。(a) 此面板显示 hifu 探测器。(b) 在消融时 hifu 探针的位置在肝脏上有标记。请点击这里查看此图的较大版本.
图 3: 定位过程.(a) 用户界面显示了叠加在声像图上的 hifu 焦点区域的位置, 从而有可能将消融的位置放置在组织中。(b) hifu 暴露后, 在病变部位立即出现瞬间的浮云 (约 1分钟)。请点击这里查看此图的较大版本.
图 4: 监视.沸腾后, 超声检查显示单个病变为其中心的超回声区和边界的低回声区。请点击这里查看此图的较大版本.
图 5: 两个 hifu 消融的宏观可视化.hifu 消融是清楚地明显的总病理。(a) 此面板显示典型的 hifu 消融。(b) 该面板显示了在第二阶段第1步期间产生的 hifu 病变的一个例子。其目的是瞄准金属标记。肝静脉的存在并没有改变消融的形状和同质性。请点击这里查看此图的较大版本.
图 6: 在 iia 阶段创建的 hifu 消融的宏观可视化.在一个案例中, 金属标记没有被列入 hifu。在审查了该程序的记录后, 确定了一个格利松椎弓根与金属标记混淆。请点击这里查看此图的较大版本.
图 7: 使用集成超声成像探头进行转移的可视化.面板 (a) 和 (c) 显示了使用与 hifu 装置集成的超声成像探头成像的两个转移的例子。(b) 和 (d) 片显示手术后通过严重病理观察到的相应转移。(a) 用户界面显示了叠加在声像图上的 hifu 焦点区域的位置, 从而有可能将消融的位置放置在组织中, 并显示转移是否会得到安全边缘治疗。请点击这里查看此图的较大版本.
图 8: hifu 消融后的组织病理学检查.该面板显示使用 h & e 染色进行有代表性的肝脏检查。治疗后的肝脏和未经治疗的肝脏之间有明显的划分, 肝细胞有明显的变化。在这里, 放大倍率为200x。请点击这里查看此图的较大版本.
Discussion
本研究的目的是确认一种新型术中 hifu 装置的可行性、安全性和有效性。由于这是首次在人类中使用, 因此设计了一项消融和切除研究, 以验证该设备在不影响患者潜在治疗机会的情况下创建完整的消融和准确靶向的能力。总共在15名患者中安全地建立了 30次 hifu 消融术, 每个患者在40个月内。hifu 消融的平均尺寸为 27.5 x 27.5 mm 2.邻近器官无继发病变。重要的是, hifu 消融的形状没有被主要血管改变 (直径不超过5毫米)。这一点特别重要, 因为据报道, 血液流动通过限制消融大小和改变烧蚀形状23, 在热消融中发挥着关键作用。与使用射频或微波进行的消融相比, 这种术中 hifu 装置的另一个重要优势是, 没有必要在肝脏实质中插入探针。
开发专用于术中使用的 hifu 设备的选择得到了肿瘤必需品和技术挑战的支持, 这些需求和挑战在 hifu 技术中仍未得到解决。体外 hifu 治疗已被证明是临床上可行的。然而, 体外 hifu 治疗可获得的肝脏体积约为 30%, 除非进行部分肋骨切除 24.此外, 当使用 hifu 体外治疗肝脏肿瘤时, 皮肤灼伤和胃部病变可产生25,26。术中方法被选择, 以避免这些潜在的重要并发症。更重要的是, 术中消融在 clm 的管理中被广泛使用, 无论它们是否与手术有关。尽管影像学有改善, 但在大约15% 的22例患者中发现了新的肝转移, 新的发现, 如腹膜癌病, 可能会排除肝导向治疗的需要。对于人类第一次使用术中的 hifu 装置, 消融是在接近转移的情况下, 只在计划切除的区域。这第一步被认为是必要的证明这种新的 hifu 设备的准确性和安全性之前, 考虑其常规使用治疗 clm。
hifu 探头的大小 (直径10厘米) 并不限制其易用性, 因为它可以将探头放置在这样的位置, 从而使大约90% 的肝脏成为目标。即使通过有限的中线剖腹手术, 这也是可能的。hifu 消融很容易通过超声成像识别, 从而能够可靠地监测治疗, 这是与其他消融技术相比的一大优势。超声图像上测量的烧蚀尺寸与宏观检查测量的烧蚀尺寸略有差异, 是由于在成像平面上很难准确地切割新鲜肝脏。
尽管这项研究证实了 hifu 在肝脏消融方面的理论优势 (即不需要在实质内引入探针和实时监测, 并且独立于散热效应), 但术中 hifu 的疗效应在肝转移上进行演示。如果在 iib 阶段确认了针对肝脏转移的能力, 下一步将是设计一个多中心前瞻性的患者队列, 用手术中的 hifu 进行有前途的治疗。
Disclosures
作者没有什么可透露的。
Acknowledgments
这项工作的部分资金来自 lyrican (INCa-DGOS-)。作者承认克劳德·伯纳德大学里昂1号授予安东南庞塞奖, 以表彰与这项研究有关的工作。提交人感激地感谢有关患者 edap-tms 的自愿参与, 该委员会的作用是指导委员会 (dominique elias、olivier Olivier、alain sezeur、frédéric marchal), 该委员会负责决定继续进行研究后进行中期分析, 以及让-伊夫·斯科瓦泽克进行病理检查。
Materials
| Name | Company | Catalog Number | Comments |
| MFOCUS | N/A | The transducer has a toroidal geometry and is divided into eight radial ultrasound emitters of 4.16 cm2 each. The working frequency of the transducer is 3 MHz. Each of the eight emitters is divided into 32 individual transducers of equal surface (13 mm2). The radius of curvature of the transducer was 7 cm and the diameter was 7 cm. A curved array ultrasound imaging probe working at a frequency of 7.5 MHz (Vermon, Tours, France) was placed in the center of the device and connected to an ultrasound imaging scanner. The imaging transducer is composed of 128 elements with a 63% bandwidth. The ultrasound imaging plane was aligned with the HIFU acoustic axis in order to position the region to be treated and visualize the ablation with the same device. Due to the geometrical characteristics of a torus, the ultrasound beams coming from each of the eight emitters intersect beyond the principal focal ring and form a secondary focal zone, which contributes to reinforce the homogeneity of the lesion at its center. The location of the focal zones could be changed by electronic focusing or by adjusting the quantity of liquid between the device and the tissue. | |
| Curved array ultrasound imaging probe working at a frequency of 7.5 MHz | Vermon | 6,5/R11,5/192 | |
| Ultrasound imaging scanner BK HAWK | B-K Medical | 2102 EXL | |
| Metallic marker | BIP GmbH | O-twist-marker | |
| ImageJ Image analysis software | Wayne Rasband | ||
| Sterile envelope | CIVCO | CIV-Flex Transducer Cover | |
| Ultrasound coupling liquid | EDAP-TMS | Liv-kit |
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