Summary
Hier presenteren we een ablate-en-resect prospectieve studie ter evaluatie van de haalbaarheid, veiligheid, en nauwkeurigheid van intraoperatieve hoge intensiteit gericht ablatie van de echografie in patiënten die een hepatectomy voor de lever metastasen.
Abstract
Vandaag, is de enige mogelijk curatieve optie bij patiënten met een colorectale lever metastasen chirurgie. Lever resectie is echter haalbaar is in minder dan 20% van de patiënten. Chirurgie heeft wijd gebruikt i.s.m. de radiofrequentie, Cryotherapie of microgolven uit te breiden het aantal behandelingen uitgevoerd met een curatieve intentie. Echter zijn verschillende beperkingen gedocumenteerd bij het gebruik van deze technieken (dat wil zeggen, een traumatische punctie van de parenchym, een beperkte omvang van de letsels, en een onvermogen om de behandeling in de real-time monitor). Hoge intensiteit geconcentreerd ultrageluid (HIFU) technologie kan het bereiken van nauwkeurige ablations van biologische weefsels zonder incisies of straling. Huidige HIFU apparaten zijn gebaseerd op een Extracorporale aanpak met beperkte toegang van de lever. Wij hebben een apparaat van de HIFU ontworpen voor intraoperatieve gebruik ontwikkeld. Het gebruik van een toroidale transducer maakt een ablatie tarief (10 cm3·min-1) hoger is dan iedere andere behandeling, en is onafhankelijk van de perfusie.
De haalbaarheid, veiligheid en nauwkeurigheid van intraoperatieve HIFU ablatie werden geëvalueerd tijdens een prospectieve studie van ablate-en-resect. Deze klinische fase I en IIa studie werd uitgevoerd in patiënten die een hepatectomy voor de lever metastasen. De HIFU-behandeling werd uitgevoerd op gezonde weefsel voor resectie gepland. Lever metastasen meten van minder dan 20 mm zijn gericht tijdens fase IIb (momenteel lopend). Deze set-up maakt de real-time evaluatie van HIFU ablatie terwijl de deelnemende patiënten te beschermen tegen eventuele negatieve effecten aan deze nieuwe techniek gerelateerde.
Vijftien patiënten werden opgenomen in de fase I-IIa en 30 HIFU ablations ontstonden veilig binnen 40 s en met een nauwkeurigheid van 1 – 2 mm. De gemiddelde afmetingen van de HIFU-ablations waren 27,5 x 21,0 mm2, overeenkomt met een volume van ongeveer 7,5 cm3. Het doel van de lopende fase IIb wil lasertherapie metastasen van minder dan 20 mm in diameter met een marge van 5 mm.
Introduction
Colorectale lever metastasen (CLMs) vertegenwoordigen een belangrijke volksgezondheidskwestie. Wanneer resectie en/of van het baarmoederslijmvlies voor CLM kan worden bereikt, een remedie is mogelijk, en vijf jaar overleven tarieven tot 51% zijn gerapporteerd1. Ondanks de vooruitgang in de chirurgie (complexe chirurgische technieken)2 en inkrimping verkregen met chemotherapie3, slechts een minderheid van de patiënten komen in aanmerking voor een operatie (minder dan 20%). Wanneer de metastasen zijn beperkt tot de lever, operatie is uitgesloten door de grootte en/of de locatie van metastasen, hun aantal, of omdat de nodige resectie een onvoldoende hoeveelheid functionele lever4 vertrekt.
RadioFrequente ablatie (RFA) en magnetron ablatie (MWA) hebben wijd gebruikt in combinatie met chirurgie te verhogen van het aantal patiënten die behandeld werden met een curatieve intentie. Echter, deze technieken vereisen de invoering van de intraparenchymal van een sonde. Bovendien, deze technieken zijn ontoereikend vanwege het koellichaam effect van de bloedstroom, en real-time bewaking is niet mogelijk met deze technieken.
Medische echografie is vooral bekend als een diagnostische imaging techniek. Echografie kan echter gebruikt worden als een modaliteit om opzettelijk schade weefsel. De energie van de HIFU lichtbundel is verschillende ordes van grootte groter dan die van een standaard diagnostische echografie lichtbundel. De hoge energieniveaus vervoerd in een straal van HIFU worden vergroot door zich te richten de lichtbundel diep in weefsels met een precisie van een klein volume terwijl het sparen van de omringende weefsels verder. De temperatuur van het weefsel in het brandpunt stijgt snel tot 70-90 ° C, wat resulteert in een onomkeerbare vernietiging door coagulative necrose5. HIFU heeft bewezen effectief in een breed scala van klinische toepassingen, met name prostaatkanker6,7. Huidige medische hulpmiddelen met behulp van HIFU zijn gebaseerd op een Extracorporale aanpak, en de interne ablatie bereikt is klein en ellipsvormige. De afmetingen van elke één laesie variëren naar gelang van de transducer kenmerken maar zijn meestal 1-3 mm (dwars) en 8-15 mm (langs de as van de lichtbundel)8. Voor de behandeling van tumoren, moeten systematisch naast elkaar te lasertherapie de tumor doel en een aantal van de omliggende normale weefsel marge op honderden laesies worden geplaatst. De plaatsing van kleine letsels naast elkaar vereist precisie die is moeilijk te waarborgen bij het verplaatsen van de organen en resulteert in langdurige behandelingen (in volgorde van 1 – 2 h). Overwegende dat talrijke publicaties hebben gerapporteerd over MWA en RFA voor de behandeling van CLM9,10,11,12,13, zijn weinig studies gepubliceerd over HIFU voor CLM14 ,15. HIFU-behandeling presenteert verschillende potentiële voordelen in vergelijking met MWA of RFA als volgt: er is geen behoefte aan het doorprikken van de parenchym, de behandeling is onafhankelijk van perfusie8en bewaking in real-time is mogelijk. Extracorporale behandeling van de lever is moeilijk, omdat het gericht effect wordt gewijzigd door de luchtwegen motie van de lever en de aanwezigheid van de ribbenkast, die kan het stoppen van de verspreiding van ultrasone golven.
Als focal vernietiging vaak geassocieerd met open lever chirurgie in het beheer van patiënten met CLM wordt, we gericht op het ontwerpen van een nieuwe en krachtige HIFU. Een dergelijk apparaat zou kunnen uitvoeren van grote ablations in een korte hoeveelheid tijd. Daarom ontwikkelden we een nieuwe technologie gebaseerd op toroidal omvormers16 met stimuleren resulteert in in vitro en preklinische voorwerk17,18,19. We toonden in een varkens model eerder dat dit apparaat HIFU reproduceerbaar ablations in 40 s20 maken kunt. De gemiddelde omvang van deze ablations is 7 cm3, overeenkomt met een gemiddelde diameter van 20 mm en een gemiddelde lange as van 25 mm. Deze ablations werden gemaakt door het activeren van elke zender met de dezelfde fase en door een akoestische vermogen van 70 W (vrije-veld akoestische vermogen) voor 40 s18toe te passen. Om te bevestigen deze resultaten, werd dit apparaat HIFU gebruikt in een gecontroleerde trial in patiënten die een hepatectomy voor CLM. Het doel van de studie was om de veiligheid en de haalbaarheid van de procedure te beoordelen. Gegevens over de werkzaamheid en de nauwkeurigheid van de procedure werden ook verzameld. Dit HIFU-apparaat is niet ontwikkeld ter vervanging van het deel van de resectie van chirurgie. De langetermijndoelstelling is bedoeld als een aanvullend instrument aan chirurgen om uit te breiden het aantal patiënten die behandeld werden met een curatieve intentie door behandelende anders unresectable patiënten, met HIFU.
Enig persoonlijk voordeel uit hun deelneming niet te verwachten dat de studiedeelnemers, en de prioriteit was om te voorkomen dat enig verlies van kans, dat is waarom een studie van ablate-en-resect is ontworpen. De chirurgische procedure moest worden identiek aan de een patiënten zou hebben ondergaan indien niet opgenomen in de studie. Voor deze eerste gebruik van de HIFU-apparaat bij de mens, zijn ablations gemaakt van de kant van de lever gepland voor resectie, ter bescherming van de deelnemende patiënten van eventuele nadelige gevolgen die verband houden met het gebruik van dit nieuwe apparaat.
Studie ontwerp:
Het protocol neerkwam op een prospectieve, single-center fase I / II studie ter beoordeling van de specifieke doelstellingen in drie verschillende fasen (I, IIa en IIb). In fasen I en IIa, de HIFU-behandeling werd uitgevoerd in delen van de lever gepland voor resectie, maar op een afstand van metastasen. Lever uitzaaiingen waren gericht tijdens fase IIb. Gegevens van fase IIb niet worden gepresenteerd als dit deel van het protocol is nog niet afgerond.
De primaire doelstellingen van fase die ik moest evalueren van de veiligheid, de haalbaarheid en de verdraagbaarheid van HIFU ablatie voor patiënten met CLM. De veiligheid en de haalbaarheid werden beoordeeld door de mogelijkheid tot gebruik van het apparaat voor HIFU in aseptische condities. De mogelijkheid voor het uitvoeren van twee HIFU ablations zonder verwonden de organen grenzend aan de lever evalueerden ook. Bij alle patiënten, één HIFU laesie was oppervlakkig en één is gemaakt met de focale zone geplaatst ten minste 1 cm dieper. Vital signs werden gevolgd tijdens en voor 5 min na de HIFU ablations teneinde de verdraagbaarheid van de procedure.
Secundaire doelstellingen waren om de betrouwbaarheid van de echografie beelden en het gebruiksgemak van het apparaat te bepalen. De betrouwbaarheid van de echografie beelden werd beoordeeld met behulp van het imaging sonde geïntegreerd met de HIFU-apparaat om te visualiseren en te richten op de regio worden behandeld. Gebruiksgemak werd beoordeeld door de mogelijkheid om de HIFU apparaat zodanig zijn dat ablations kan worden uitgevoerd in ten minste 80% van de gehele lever. De gehele HIFU-procedure moet worden uitgevoerd in minder dan 30 min.
Deze twee stappen fase werd ontworpen na Lee's sequentiële criteria21, waardoor een vervroegde beëindiging van de inschrijving in het geval van een onaanvaardbare global mislukkingstarief. De definitie van mislukking was een periode van meer dan 30 min uit te voeren van de HIFU-procedure, het onvermogen om de focale zone ten minste 1 cm uit Glisson de capsule, asepsis falen bij het gebruik van het apparaat, de HIFU laesies in aangrenzende organen, veranderingen in de vitale functies superieur aan 10% vanaf de basislijn. De inschrijving werd beschouwd als een mislukking werd waargenomen in ten minste 2/2 patiënten worden gesloten (eerste stap) en 3/6 patiënten (tweede stap).
In fase II a, was een grote anatomische structuur door een metalen marker met een diameter van 5 mm, ingeplant in de lever parenchym geïmiteerd. De primaire doelstelling van fase II a was om te beoordelen van de juistheid van de HIFU-apparaat. In stap 1, de mogelijkheid om zich te richten op de metalen markering met veiligheidsmarges evalueerden. In stap 2, de mogelijkheid om de lever op een vooraf bepaalde afstand van de metalen markering lasertherapie evalueerden. De ideale afstand tussen de metalen markering en de dichtstbijzijnde ablatie grens is vastgesteld op 7,5 mm, met een getolereerd bereik van 1 tot 15 mm. Het secundaire doel was om te beoordelen van de veiligheid van de procedure doordat HIFU laesies in de lever zonder verwonding naar aangrenzende organen. De haalbaarheid aan afbeelding HIFU ablations met behulp van de geïntegreerde echografie imaging sonde was een gemeenschappelijke secundaire eindpunt met fase I. Drie tot zes patiënten werden opgenomen in beide stappen van fase II. Binomiale waarschijnlijkheid in 3 en 6 patiënten werden gebruikt. Als een fout in ten minste 54% en 32% van de patiënten, respectievelijk opgetreden, was er een 90% waarschijnlijkheid van het observeren van dit falen.
Protocol
Het protocol werd herzien en gevalideerd door een nationale ethische Commissie volgens Franse en Europese richtlijnen, met schriftelijke toestemming van de patiënten.
1. inclusie
- Zijn patiënten met resectable CLM en een goede klinische conditie (Oost-Cooperative oncologie groep ECOG/wereld gezondheid organisatie WHO performance status 0-1) die minstens 18 jaar oud zijn. Schriftelijke toestemming van de patiënten.
- Patiënten met eerdere lever, gal, of grote abdominale chirurgie, zwangerschap of een onvermogen om te worden gevolgd voor de duur van de studie sluiten.
2. HIFU-behandeling
- Het uitvoeren van de anesthesie voor de patiënt met een inductie samengesteld uit propofol (2 tot 3 mg/kg), sufentanil (0,2 en 0,3 µg/kg), cisatracurium (0,15 mg/kg) en ketamine (0,15 mg/kg).
- Handhaven van anesthesie met Sevofluraan te richten op de index van een bispectral tussen 40 en 60.
- De tracheale intubatie, uitvoeren met de longen mechanisch geventileerd met geïnspireerd zuurstof Fractie van 80%.
- Bereid de HIFU-apparaat in de operatiekamer door die betrekking hebben op de gesteriliseerde HIFU sonde met de speciale steriele envelop met een steriele echografie koppeling vloeistof (Figuur 1).
Opmerking: De HIFU sonde werd gesteriliseerd met een lage temperatuur gas plasma sterilisator. - Uitvoeren met behulp van een monopolaire mes na klassieke chirurgische asepsis laparotomie.
- Plaats de oprolmechanismen onder de ribbenkast en tussen de randen van de chirurgische incisie.
- Lever resectie bevestigen door het verkennen van de lever intraoperatieve diagnostische echografie-afbeeldingen met een 7.5 MHz, T-type transducer en palpatie te bevestigen dat geen extra metastase afbreuk te doen aan de resectie werd gemist met preoperatieve beeldvorming22 .
- Gratis de lever van de peritoneale en vasculaire bijlagen met een schaar.
- Plaats een beschermende abdominale gaas spons (20 x 20 cm2) met X-ray detecteerbare draden onder het gerichte gebied voor de remming van echografie propagatie en onbedoelde HIFU aan aangrenzende organen schade.
- Breng de sonde HIFU in contact met de lever oppervlak (Figuur 2).
- Verplaats de HIFU-sonde op het oppervlak van de lever, totdat de positie van de verwachte HIFU ablatie (vertegenwoordigd door de witte conus bovenop de sonogram) op de juiste locatie volgens de doelstellingen van de verschillende fases (Figuur 3a is).
-
Activeer de HIFU blootstelling door het activeren van elke zender met de dezelfde fase voor 40 s. toepassen een akoestische vermogen van 70 W (vrije-veld akoestische) voor oppervlakkige ablations en 90 W (akoestische vrije-veld) voor diepgaande laesies.
- Echografie beelden zijn niet gesynchroniseerd met HIFU belichtingen en storingen waren dus zichtbaar in sonograms tijdens ablations. Let op dat koken in de lever weefsels behandeld tijdens HIFU één belichtingen ontstaat. Merk op dat een wolk van ebullition even 1 minuut op de locatie van de laesie (Figuur 3b verschijnt).
Opmerking: De één laesie weergegeven op de sonogram als een hyperechoic in het midden en een hypoechoic zone op haar grenzen (figuur 4a).
- Echografie beelden zijn niet gesynchroniseerd met HIFU belichtingen en storingen waren dus zichtbaar in sonograms tijdens ablations. Let op dat koken in de lever weefsels behandeld tijdens HIFU één belichtingen ontstaat. Merk op dat een wolk van ebullition even 1 minuut op de locatie van de laesie (Figuur 3b verschijnt).
- Markeer de positie van de HIFU sonde, vooral de akoestische as op het oppervlak van de lever, met behulp van een chirurgische markering, om te weten waar te snijden van de lever voor bruto onderzoek (Figuur 2).
- Het meten van de afmetingen van de HIFU-ablations langs twee orthogonale vlakken na elke HIFU blootstelling, met behulp van de geïntegreerde echografie imaging sonde.
- Verplaats de HIFU-sonde op de lever oppervlak te bevestigen dat alle acht lever segmenten kunnen worden gedekt, ongeacht hun conformatie in de individuele patiënt.
3. macroscopical en histologische evaluatie van HIFU laesies
- Het uitvoeren van de geplande lever resectie met behulp van een klem Kelly te verpletteren de lever parenchym en een schaar te knippen van de lever. Uitvoeren van hemostase met titanium clips en/of irrigatie bipolaire pincet.
- Sluit de aponeurosis met monofilamenten, langdurige absorbeerbare N ° 0 en N ° 1 hechtdraad materiaal.
- Sluit de huid met ongekleurde, op korte termijn absorbeerbare N ° 3/0 hechtdraad materiaal.
- Geef de patiënt mondeling paracetamol (1 g per 6 uur).
Opmerking: Misselijkheid en braken werden behandeld met 4 mg intraveneus ondansetron. Mondelinge vloeistoffen en voeding waren begonnen op de dag na de operatie. Morfine werd gegeven aan het verkrijgen van een visuele analoge schaal pijn onder de 30/100. - Scheid de HIFU ablations en gebieden voor CLM met een scalpel.
- Snijd de ablations langs de as van de blootstelling met een scalpel.
- Maak afbeeldingen van de HIFU-ablations.
- De afmetingen van het ablated gebied wordt macroscopisch meten met een liniaal en op een foto, met behulp van de software van de analyse van de passende afbeelding.
- Snijd elke ablatie in 5 mm secties te beoordelen van macroscopische homogeniteit.
- Bevestigen van de ablated gebieden in de 10%-fosfaatgebufferde formaline (pH = 7) insluit in paraffine en vlekken hen met haematoxyline en eosine.
- Histologisch onderzoek de ablated worden en omliggende weefsels.
4. follow-up
- Volg de patiënten voor een maand volgens de richtlijnen van de instelling voor patiënten gereseceerd voor CLM.
- Het samenvatten van gegevens met betrekking tot demografische kenmerken, vital signs (basislijn en 5 min na HIFU), en veiligheid waarnemingen en metingen met betrekking tot de HIFU laesies.
- Gebruik de Spearman rank correlatiecoëfficiënt voor het testen van de associatie tussen variabelen.
Representative Results
Vijftien patiënten werden opgenomen tussen maart 2010 en November 2011. Zes patiënten werden opgenomen in de fase I. zes patiënten werden opgenomen in stap 1 van fase II. Drie patiënten werden opgenomen in stap 2 van fase II. Een juiste of uitgebreide juiste hepatectomy werd uitgevoerd in alle patiënten. Fase II is momenteel lopende en resultaten worden niet beschreven. Volledige resultaten van fasen die i en IIa eerder zijn gepubliceerd14.
Fase I:
In totaal twaalf HIFU ablations werden gemaakt de zes fase-ik patiënten (Figuur 5). Een oppervlakkige HIFU ablatie en een diepe HIFU ablatie ontstonden in elk van de 6 patiënten. Diepe HIFU laesies werden geplaatst op een gemiddelde diepte van 12 ± 2 (10-20) mm overeenkomt met een brandpuntsafstand van 22 ± 2 (20-40) mm (Figuur 3a). De resulterende gemiddelde afstand tussen Glisson de capsule en de HIFU ablatie was, gemiddeld, 7 ± 4 (2 – 13) mm. Asepsis bestond niet bij alle patiënten tijdens de voorbereiding en het gebruik van het apparaat. Er was geen laesie in het naburige weefsels na HIFU ablatie. Er waren geen elke aanzienlijke veranderingen in de luchtwegen en hemodynamische parameters. De duur van de HIFU-procedure was, gemiddeld, 15 ± 7 min (9 / 27). De echografie imaging sonde geïntegreerd met de HIFU-apparaat kunt visualiseren, gemiddeld 88% (95% CI: 67 tot 100%) van de 15 vooraf gedefinieerde gebieden.
Fase II a:
Voor de eerste drie patiënten van stap 1, had de metalen mark niet opgenomen in de HIFU laesies in één van de zes ablations. Na het herzien van de record van de procedure, werd vastgesteld dat een Glissonian stam werd verward met de metalen marker (Figuur 6). Zoals vereist door het ontwerp van de studie, drie meer patiënten waren opgenomen, en alle zes extra HIFU laesies correct werden gecreëerd rond alle zes metalen-markeringen. Aangezien het hoofddoel van stap 1 was bereikt, goedgekeurd de stuurgroep de voortzetting van de studie.
Het doel van stap 2 was om ablations verre van een metalen markeerdraad door zes ablations 7.5 mm. met een afstand van 7,0 ± 2,3 mm (4.3-9,8) werden bereikt, aan te tonen dat het mogelijk is voor het behoud van een oppervlakte van schade was. De procedure was veilig, asepsis niet in gevaar was en er was geen laesie in de naburige organen en geen breuk van Glisson de capsule.
Gemeenschappelijke secundaire doelstellingen voor fasen I en IIa:
Alle 30 HIFU ablations gemaakt in 15 patiënten waren enigszins kegel-vormig. De gemiddelde lengte van de HIFU-ablations was 27.5 ± 6 mm. De gemiddelde superieure breedte van de HIFU-ablations was 21 ± 3.9 mm. In de echografie beelden, werd de gemiddelde lengte van HIFU ablations 28.9 ± 4.6 mm en de gemiddelde superieure breedte was 23.9 ± 3,8 mm. figuur 4b toont de rangschikking correlatiecoëfficiënt (r = 0.88; p < 0.001; 95% CI, 0.82 aan 0.91) tussen macroscopische metingen en metingen uitgevoerd met behulp van echografie beelden.
Figure 7 toont de capaciteit van de imaging systeem te visualiseren metastasen. Figuur 7a en 7 c voorbeelden van twee metastasen beeld met behulp van de echografie imaging sonde geïntegreerd met de HIFU-apparaat. Figuur 7b en 7 d Toon het overeenkomstige metastasen waargenomen op bruto pathologie na de operatie. De HIFU focal regio was bovenop de sonogram en weergegeven in de gebruikersinterface, waardoor het mogelijk om de locatie van het baarmoederslijmvlies met precisie (figuur 7a).
Zoals geïllustreerd in Figuur 8, is de afbakening tussen behandeld en onbehandeld lever zeer scherp (ongeveer 200 µm). Er was een halo van congestieve weefsels rond alle HIFU ablations. De microscopisch onderzoek bevestigd homogene necrose met alle HIFU ablations. Aangezien er slechts 1 tot 2 h tussen HIFU ablatie en hepatectomy waren, was het niet mogelijk te observeren bewijsmateriaal van apoptosis. Echter werden uitgesproken wijzigingen in de hepatocyten waargenomen in alle HIFU ablations. De microscopische analyse bevestigd homogene ablations met alle gevallen, met name rond vaartuigen (Figuur 8).
Figuur 1: voorbereiding van het apparaat HIFU. Het apparaat HIFU werd voorbereid door het omvatten van de gesteriliseerde HIFU sonde met een steriele envelop met een echografie koppeling vloeistof. (een) dit paneel toont de HIFU transducer bedekt met een steriele envelop. (b) dit paneel toont de buis voor de koeling circuit. (c) dit paneel toont de connector voor de elektrische voeding. (d) dit paneel toont de connector voor de echografie imaging sonde. Klik hier voor een grotere versie van dit cijfer.
Figuur 2: gebruik van de sonde HIFU. De HIFU sonde werd met de hand gehouden en in aanraking met de lever oppervlak gebracht. (een) dit paneel toont de HIFU-sonde. (b) de positie van de HIFU sonde ten tijde van ablatie werd gekenmerkt op de lever. Klik hier voor een grotere versie van dit cijfer.
Figuur 3: proces Targeting. (een) de gebruiker interface weergegeven de positie van de HIFU focal regio bovenop de sonogram, waardoor het mogelijk is om de locatie van het baarmoederslijmvlies in de weefsels. (b) onmiddellijk na de HIFU blootstelling, een wolk van ebullition tijdelijk (voor ongeveer 1 minuut) op de locatie van de laesie verscheen. Klik hier voor een grotere versie van dit cijfer.
Figuur 4: toezicht. Na het koken, verscheen de één laesie op de ECHO een hyperechoic zone in het midden als een hypoechoic zone op haar grenzen. Klik hier voor een grotere versie van dit cijfer.
Figuur 5: macroscopische visualisatie van twee HIFU ablations. HIFU ablations waren duidelijk zichtbaar door bruto pathologie. (een) dit paneel toont een typische HIFU ablatie. (b) dit paneel toont een voorbeeld van een laesie van de HIFU gemaakt tijdens stap 1 voor fase II. Het doel was te richten op de metalen markering. De vorm en de homogeniteit van de ablatie werden niet gewijzigd door de aanwezigheid van hepatische aderen. Klik hier voor een grotere versie van dit cijfer.
Figuur 6: macroscopische visualisatie van een ablatie van de HIFU gemaakt in fase II a. In één geval, had de metalen markering niet opgenomen in de HIFU. Na het herzien van de record van de procedure, werd vastgesteld dat een Glissonian stam werd verward met de metalen markering. Klik hier voor een grotere versie van dit cijfer.
Figuur 7: visualisatie van metastasen met behulp van de geïntegreerde echografie imaging sonde. Panelen (een) en (c) voorbeelden van twee metastasen beeld met behulp van de echografie imaging sonde geïntegreerd met de HIFU-apparaat. Panelen (b) en (d) Toon de overeenkomstige metastasen waargenomen door bruto pathologie na de operatie. (een) de gebruikersinterface weergegeven de positie van de HIFU focal regio bovenop de sonogram, waardoor het mogelijk is om de locatie van het baarmoederslijmvlies in de weefsels en te visualiseren als de uitzaaiingen zullen worden behandeld met veiligheidsmarges. Klik hier voor een grotere versie van dit cijfer.
Figuur 8: histopathologisch onderzoek na HIFU ablatie. Dit paneel toont een representatieve lever onderzoek met H & E kleuring. Was er een scherpe afbakening tussen behandeld en onbehandeld lever met uitgesproken wijzigingen in de hepatocyten. Hier is de vergroting 200 x. Klik hier voor een grotere versie van dit cijfer.
Discussion
Het doel van deze studie was om te bevestigen de haalbaarheid, veiligheid en werkzaamheid van een nieuw intraoperatieve HIFU apparaat. Zoals dit het eerste gebruik ervan bij de mens was, is een studie van ablate-en-resect ontworpen om te controleren of het vermogen van het apparaat om volledige ablatie en nauwkeurig richten zonder afbreuk te doen aan de mogelijkheid van potentieel curatieve therapie voor patiënten te maken. In totaal, ontstonden 30 HIFU ablations veilig in 15 patiënten, elk binnen 40 s. De gemiddelde afmetingen van de HIFU-ablations waren 27,5 x 21,0 mm2. Er was geen secundaire laesie in het naburige organen. Nog belangrijker is, de vorm van de HIFU-ablations niet is gewijzigd door de grote bloedvaten (tot 5 mm in diameter). Dit is van bijzonder belang, aangezien er werd gemeld dat de bloedstroom een cruciale rol in thermische ablatie speelt door beperking van de grootte van het baarmoederslijmvlies en wijzigen van ablatie vorm23. Een ander belangrijk voordeel van dit intraoperatieve HIFU apparaat in vergelijking met ablations uitgevoerd met behulp van radiofrequentie of microgolven is dat er geen behoefte is aan een sonde in de lever parenchym invoegen.
De keuze van de ontwikkeling van een HIFU apparaat gewijd aan intraoperatieve gebruik werd gesteund door oncologische benodigdheden en technologische uitdagingen waarop nog een onvervulde in HIFU technologie. Extracorporale HIFU behandelingen zijn bewezen klinisch haalbaar. De lever volume toegankelijk is voor een Extracorporale HIFU-behandeling is echter ongeveer 30%, tenzij een gedeeltelijke rib resectie uitgevoerd24 is. Bovendien wanneer u HIFU extracorporeally voor behandelend lever tumoren, huid brandwonden en maag laesies kunnen worden gemaakt van25,26. De intraoperatieve benadering werd gekozen om deze potentieel belangrijke complicaties te vermijden. Nog belangrijker, zijn intraoperatieve ablations wijd werkzaam in het beheer van CLM, of ze geassocieerd met chirurgie of niet worden. Ondanks verbeteringen in de beeldvorming, nieuwe lever metastase zijn gevonden in ongeveer 15% van de patiënten22, en nieuwe inzichten, zoals peritoneale carcinomatosis, de behoefte aan lever gerichte therapie kan beletten. Voor deze eerste gebruik bij de mens van het intraoperatieve HIFU-apparaat ontstonden de ablations dicht bij metastasen en alleen in gebieden die voor resectie gepland. Deze eerste stap werd beschouwd als essentieel om aan te tonen van de nauwkeurigheid en de veiligheid van dit nieuwe apparaat van de HIFU alvorens haar routine gebruik voor de behandeling van CLM.
De grootte van de HIFU-sonde (10 cm in diameter) wordt niet beperkt haar gebruiksgemak omdat het was mogelijk om de sonde als zodanig dat het toegestaan een gericht op ongeveer 90% van de gehele lever. Dit was mogelijk zelfs door een beperkte middellijn laparotomie. HIFU ablations waren gemakkelijk geïdentificeerd door echografie imaging, waardoor een betrouwbare bewaking van de behandeling, dat een groot voordeel ten opzichte van andere ablatieve technieken is. Het kleine verschil tussen ablatie dimensies gemeten op echografie beelden en die gemeten op macroscopische onderzoek was te wijten aan de moeilijkheid om gesneden verse lever precies langs de imaging vlak.
Hoewel deze studie bevestigde de theoretische voordelen van HIFU voor lever ablatie (dat wil zeggen, geen behoefte aan de invoering van een intraparenchymal van een sonde en real-time bewaking en onafhankelijkheid van het koellichaam effect), moet de werkzaamheid van intraoperatieve HIFU lever metastasen worden aangetoond. Als de mogelijkheid om zich te richten op lever metastasen is bevestigd tijdens de fase IIb, zal de volgende stap zijn het ontwerpen van een multicenter prospectieve cohort van patiënten die behandeld werden met curatief-bedoeling met intraoperatieve HIFU.
Disclosures
De auteurs hebben niets te onthullen.
Acknowledgments
Dit werk werd gedeeltelijk gefinancierd door de LYriCAN (INCa-DGOS-Inserm_12563). De auteurs erkennen de Claude Bernard Universiteit Lyon 1 voor de uitreiking van de prijs van Antonin Poncet voor werkzaamheden met betrekking tot deze studie. De auteurs erkennen dankbaar de bereid deelname van de patiënten betrokken, EDAP-TMS, de rol van het Steering committee (Dominique Elias Olivier Rouviere, Alain Sezeur, Frédéric Marchal), die bestond uit de verantwoordelijkheid voor de besluitvorming over de voortzetting van het onderzoek na een tussentijdse analyse, evenals Jean-Yves Scoazec voor pathologisch onderzoek.
Materials
| Name | Company | Catalog Number | Comments |
| MFOCUS | N/A | The transducer has a toroidal geometry and is divided into eight radial ultrasound emitters of 4.16 cm2 each. The working frequency of the transducer is 3 MHz. Each of the eight emitters is divided into 32 individual transducers of equal surface (13 mm2). The radius of curvature of the transducer was 7 cm and the diameter was 7 cm. A curved array ultrasound imaging probe working at a frequency of 7.5 MHz (Vermon, Tours, France) was placed in the center of the device and connected to an ultrasound imaging scanner. The imaging transducer is composed of 128 elements with a 63% bandwidth. The ultrasound imaging plane was aligned with the HIFU acoustic axis in order to position the region to be treated and visualize the ablation with the same device. Due to the geometrical characteristics of a torus, the ultrasound beams coming from each of the eight emitters intersect beyond the principal focal ring and form a secondary focal zone, which contributes to reinforce the homogeneity of the lesion at its center. The location of the focal zones could be changed by electronic focusing or by adjusting the quantity of liquid between the device and the tissue. | |
| Curved array ultrasound imaging probe working at a frequency of 7.5 MHz | Vermon | 6,5/R11,5/192 | |
| Ultrasound imaging scanner BK HAWK | B-K Medical | 2102 EXL | |
| Metallic marker | BIP GmbH | O-twist-marker | |
| ImageJ Image analysis software | Wayne Rasband | ||
| Sterile envelope | CIVCO | CIV-Flex Transducer Cover | |
| Ultrasound coupling liquid | EDAP-TMS | Liv-kit |
References
- Nordlinger, B., et al. Perioperative FOLFOX4 chemotherapy and surgery versus surgery alone for resectable liver metastases from colorectal cancer (EORTC 40983): long-term results of a randomised, controlled, phase 3 trial. The Lancet Oncology. 14 (12), 1208-1215 (2013).
- Adam, R., Laurent, A., Azoulay, D., Castaing, D., Bismuth, H. Two-stage hepatectomy: A planned strategy to treat irresectable liver tumors. Annals of Surgery. 232 (6), 777-785 (2000).
- Folprecht, G., Grothey, A., Alberts, S., Raab, H. R., Kohne, C. H. Neoadjuvant treatment of unresectable colorectal liver metastases: correlation between tumour response and resection rates. Annals of Oncology. 16 (8), 1311-1319 (2005).
- Pawlik, T. M., Schulick, R. D., Choti, M. A. Expanding criteria for resectability of colorectal liver metastases. The Oncologist. 13 (1), 51-64 (2008).
- Kennedy, J. E. High-intensity focused ultrasound in the treatment of solid tumours. Nature Reviews Cancer. 5 (4), 321-327 (2005).
- Uchida, T., et al. High-intensity focused ultrasound therapy for prostate cancer. International Journal of Urology. 19 (3), 187-201 (2012).
- Crouzet, S., et al. Whole-gland ablation of localized prostate cancer with high-intensity focused ultrasound: oncologic outcomes and morbidity in 1002 patients. European Urology. 65 (5), 907-914 (2014).
- Haar, G. T., Coussios, C. High intensity focused ultrasound: physical principles and devices. International Journal of Hyperthermia. 23 (2), 89-104 (2007).
- van Amerongen, M. J., Jenniskens, S. F. M., van den Boezem, P. B., Futterer, J. J., de Wilt, J. H. W. Radiofrequency ablation compared to surgical resection for curative treatment of patients with colorectal liver metastases - a meta-analysis. HPB (Oxford). 19 (9), 749-756 (2017).
- Lin, Z. Y., et al. Effect of heat sink on the recurrence of small malignant hepatic tumors after radiofrequency ablation. Journal of Cancer Research and Therapeutics. 12, C153-C158 (2016).
- Stoltz, A., Gagniere, J., Dupre, A., Rivoire, M. Radiofrequency ablation for colorectal liver metastases. Journal of Visceral Surgery. 151, Suppl 1. S33-S44 (2014).
- Vogl, T. J., et al. Evaluation of microwave ablation of liver malignancy with enabled constant spatial energy control to achieve a predictable spherical ablation zone. International Journal of Hyperthermia. 34 (4), 492-500 (2018).
- Shady, W., et al. Percutaneous Microwave versus Radiofrequency Ablation of Colorectal Liver Metastases: Ablation with Clear Margins (A0) Provides the Best Local Tumor Control. Journal of Vascular and Interventional Radiology. 29 (2), 268-275 (2018).
- Dupre, A., et al. First Clinical Experience of Intra-Operative High Intensity Focused Ultrasound in Patients with Colorectal Liver Metastases: A Phase I-IIa Study. PLoS One. 10 (2), e0118212 (2015).
- Aubry, J. F., et al. The road to clinical use of high-intensity focused ultrasound for liver cancer: technical and clinical consensus. Journal of Therapeutic Ultrasound. 1, 13 (2013).
- Melodelima, D., N'Djin, W. A., Parmentier, H., Chesnais, S., Rivoire, M., Chapelon, J. Y. Ultrasound surgery with a toric transducer allows the treatment of large volumes over short periods of time. Applied Physics Letters. 91 (19), 193901 (2007).
- N'Djin, W. A., et al. Utility of a tumor-mimic model for the evaluation of the accuracy of HIFU treatments. results of in vitro experiments in the liver. Ultrasound in Medicine & Biology. 34 (12), 1934-1943 (2008).
- Melodelima, D., et al. Thermal ablation produced using a surgical toroidal high-intensity focused ultrasound device is independent from hepatic inflow occlusion. Physics in Medicine & Biology. 54 (20), (2009).
- Melodelima, D., et al. Thermal ablation by high-intensity-focused ultrasound using a toroid transducer increases the coagulated volume. Results of animal experiments. Ultrasound in Medicine & Biology. 35 (3), 425-435 (2009).
- Parmentier, H., et al. High-intensity focused ultrasound ablation for the treatment of colorectal liver metastases during an open procedure: study on the pig. Annals of Surgery. 249 (1), 129-136 (2009).
- Lee, Y. J., Wesley, R. A. Statistical contributions to phase II trials in cancer: interpretation, analysis and design. Seminars in Oncology. 8 (4), 403-416 (1981).
- Arita, J., et al. Routine Preoperative Liver-specific Magnetic Resonance Imaging Does Not Exclude the Necessity of Contrast-enhanced Intraoperative Ultrasound in Hepatic Resection for Colorectal Liver Metastasis. Annals of Surgery. 262 (6), 1086-1091 (2015).
- Vahldiek, J. L., et al. Measuring and optimizing results in multipolar RFA: Techniques and early findings in an experimental setting. Clinical Hemorheology and Microcirculation. 58 (1), 77-87 (2014).
- Zhu, H., et al. High intensity focused ultrasound (HIFU) therapy for local treatment of hepatocellular carcinoma: role of partial rib resection. European Journal of Radiology. 72 (1), 160-166 (2009).
- Tanter, M., et al. Compensating for bone interfaces and respiratory motion in high-intensity focused ultrasound. International Journal of Hyperthermia. 23 (2), 141-151 (2007).
- Jung, S. E., Cho, S. H., Jang, J. H., Han, J. Y. High-intensity focused ultrasound ablation in hepatic and pancreatic cancer: complications. Abdominal Radiology. 36 (2), 185-195 (2011).
