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Cancer Research

व्यवहार्यता का मूल्यांकन, सुरक्षा, और एक Intraoperative उच्च तीव्रता केंद्रित अल्ट्रासाउंड डिवाइस की सटीकता जिगर मेटास्टेसिस के इलाज के लिए

Published: January 9, 2019 doi: 10.3791/57964
Automatic Translation
1,2, 2, 3, 1, 2, 2, 1,2
1Department of Surgical Oncology, Centre Léon Bérard, 2Applications des ultrasons à la thérapie (LabTAU), Institut national de la santé et de la recherche médicale (INSERM), Centre Léon Bérard, Université Lyon 1, Université Lyon, 3Biostatistics and Treatment Evaluation Unit, Centre Léon Bérard

Summary

यहां, हम एक ablate मौजूद है और संप्रदाय भावी अध्ययन व्यवहार्यता, सुरक्षा, और intraoperative उच्च तीव्रता की सटीकता का मूल्यांकन करने के लिए जिगर मेटास्टेसिस के लिए hepatectomy के दौर से गुजर रोगियों में अल्ट्रासाउंड पृथक केंद्रित ।

Abstract

आज, कोलोरेक्टल लीवर मेटास्टेसिस के साथ रोगियों में केवल संभावित उपचारात्मक विकल्प सर्जरी है । हालांकि, जिगर लकीर रोगियों के कम से 20% में संभव है । सर्जरी व्यापक रूप से रेडियोफ्रीक्वेंसी, cryotherapy, या माइक्रोवेव के सहयोग से किया गया है एक उपचारात्मक इरादे के साथ प्रदर्शन के उपचार की संख्या का विस्तार । फिर भी, कई सीमाएं जब इन तकनीकों का उपयोग कर प्रलेखित किया गया है (यानी, पैरेन्काइमा का एक दर्दनाक पंचर, घावों की एक सीमित आकार, और एक वास्तविक समय में उपचार की निगरानी अक्षमता) । उच्च तीव्रता केंद्रित अल्ट्रासाउंड (HIFU) तकनीक चीरा या विकिरण के बिना जैविक ऊतकों की सटीक ablations प्राप्त कर सकते हैं । वर्तमान HIFU उपकरणों जिगर के लिए सीमित पहुंच के साथ एक extracorporeal दृष्टिकोण पर आधारित हैं । हम intraoperative उपयोग के लिए बनाया गया एक HIFU डिवाइस विकसित किया है । एक toroidal transducer के उपयोग में सक्षम बनाता है एक पृथक दर (10 सेमी3· min-1) किसी भी अन्य उपचार की तुलना में अधिक है और छिड़काव से स्वतंत्र है.

व्यवहार्यता, सुरक्षा, और intraoperative HIFU पृथक की सटीकता एक ablate और संप्रदाय भावी अध्ययन के दौरान मूल्यांकन किया गया । यह नैदानिक चरण मैं और आईआईए अध्ययन जिगर मेटास्टेसिस के लिए hepatectomy के दौर से गुजर रोगियों में प्रदर्शन किया गया था । HIFU उपचार के लिए निर्धारित स्वस्थ ऊतक पर किया गया था लकीर । जिगर मेटास्टेसिस मापने से कम 20 मिमी चरण IIb (वर्तमान में चल रहे) के दौरान लक्षित किया जाएगा । इस सेट अप HIFU पृथक के वास्तविक समय मूल्यांकन की अनुमति देता है, जबकि किसी भी प्रतिकूल इस नई तकनीक से संबंधित प्रभाव से भाग लेने के रोगियों की रक्षा ।

पंद्रह रोगियों को चरण में शामिल किया गया I – आईआईए और 30 HIFU ablations सुरक्षित रूप से ४० s के भीतर बनाया गया था और 1 की एक परिशुद्धता के साथ – 2 मिमी. HIFU ablations के औसत आयाम २७.५ x २१.० मिमी2, लगभग ७.५ सेमी3की एक मात्रा के लिए इसी थे । चल रहे चरण IIb का उद्देश्य 5 मिमी मार्जिन के साथ व्यास में 20 मिमी से भी कम के ablate मेटास्टेसिस है ।

Introduction

कोलोरेक्टल लिवर मेटास्टेसिस (CLMs) एक प्रमुख सार्वजनिक स्वास्थ्य मुद्दे का प्रतिनिधित्व करते हैं । जब लकीर और/CLM के पृथक प्राप्त किया जा सकता है, एक इलाज संभव है, और पांच साल ५१% तक की जीवित रहने की दर1रिपोर्ट किया गया है । सर्जरी में प्रगति के बावजूद (जटिल शल्य चिकित्सा तकनीक)2 और घटाने कीमोथेरेपी3के साथ प्राप्त की है, केवल रोगियों की एक अल्पसंख्यक शल्य चिकित्सा के लिए पात्र हैं (20% से कम). जब मेटास्टेसिस जिगर तक ही सीमित हैं, सर्जरी के आकार और/या मेटास्टेसिस के स्थान, उनकी संख्या, या क्योंकि आवश्यक लकीर कार्यात्मक जिगर4की एक अपर्याप्त मात्रा छोड़ देंगे द्वारा precluded है ।

रेडियोफ्रीक्वेंसी पृथक (RFA) और माइक्रोवेव पृथक (MWA) व्यापक रूप से सर्जरी के सहयोग से किया गया है एक उपचारात्मक इरादे के साथ इलाज रोगियों की संख्या में वृद्धि । हालांकि, इन तकनीकों की जांच की intraparenchymal परिचय की आवश्यकता है । इसके अलावा, इन तकनीकों को रक्त के प्रवाह के गर्मी सिंक प्रभाव के कारण अपर्याप्त हैं, और वास्तविक समय की निगरानी इन तकनीकों के साथ संभव नहीं है ।

मेडिकल अल्ट्रासाउंड मुख्य रूप से एक नैदानिक इमेजिंग तकनीक के रूप में जाना जाता है । हालांकि, अल्ट्रासाउंड के लिए जानबूझकर ऊतक क्षति पैदा करने के लिए एक साधन के रूप में इस्तेमाल किया जा सकता है । HIFU बीम की ऊर्जा एक मानक नैदानिक अल्ट्रासाउंड बीम की तुलना में अधिक से अधिक परिमाण के कई आदेश है । उच्च ऊर्जा का स्तर एक HIFU बीम में किया जाता है और एक छोटी मात्रा के लिए परिशुद्धता के साथ ऊतकों में गहरी किरण ध्यान केंद्रित करके आगे बढ़ाया, जबकि आसपास के ऊतकों बख्शते । फोकल प्वाइंट पर ऊतक तापमान जल्दी से उगता है 70-90 ° c, coagulative परिगलन5द्वारा एक अपरिवर्तनीय विनाश में जिसके परिणामस्वरूप । HIFU नैदानिक अनुप्रयोगों की एक विस्तृत श्रृंखला में प्रभावी साबित किया गया है, विशेष रूप से प्रोस्टेट कैंसर6,7. HIFU का उपयोग कर वर्तमान चिकित्सा उपकरणों एक extracorporeal दृष्टिकोण पर आधारित हैं, और एकल पृथक प्राप्त छोटे और ellipsoidal है । हर एक घावों के आयाम transducer विशेषताओं के अनुसार बदलती हैं, लेकिन आम तौर पर कर रहे हैं 1 – 3 मिमी (अनुप्रस्थ) और 8 – 15 मिमी (बीम अक्ष के साथ)8. ट्यूमर के इलाज के लिए, घावों के सैकड़ों लक्ष्य ट्यूमर और आसपास के सामान्य ऊतक मार्जिन के कुछ ablate करने के लिए पक्ष द्वारा व्यवस्थित पक्ष रखा जाना चाहिए. पक्ष द्वारा छोटे घावों की नियुक्ति परिशुद्धता कि अंगों और लंबे समय से स्थाई उपचार में परिणाम (1 के क्रम में-2 एच) में ले जाने में सुनिश्चित करने के लिए मुश्किल है की आवश्यकता है । जबकि कई प्रकाशनों CLM9,10,11,12,13के उपचार के लिए MWA और RFA के बारे में सूचित किया है, कुछ अध्ययनों CLM 14 के लिए HIFU के बारे में प्रकाशित किया गया है ,15. HIFU उपचार MWA या RFA की तुलना में जब कई संभावित लाभ प्रस्तुत करता है इस प्रकार है: पैरेन्काइमा को छिन्न-भिन्न करने की कोई आवश्यकता नहीं है, उपचार छिड़काव8से स्वतंत्र है, और वास्तविक समय निगरानी संभव है । जिगर की Extracorporeal उपचार मुश्किल है क्योंकि ध्यान केंद्रित प्रभाव जिगर की श्वसन गति और ribcage की उपस्थिति है, जो अल्ट्रासाउंड तरंगों के प्रसार को रोक सकता है द्वारा बदल दिया है ।

के रूप में फोकल विनाश अक्सर CLM के साथ रोगियों के प्रबंधन में खुले जिगर की सर्जरी के साथ जुड़ा हुआ है, हम एक नया और शक्तिशाली HIFU डिजाइन करने का उद्देश्य । इस तरह के एक उपकरण के लिए समय की एक छोटी राशि में बड़े ablations प्रदर्शन करने में सक्षम हो जाएगा । इस प्रकार, हम एक नई तकनीक विकसित toroidal ट्रांसड्यूसर पर आधारित16 में परिणामों को बढ़ावा देने के साथ प्रारंभिक इन विट्रो और नैदानिक काम17,18,19। हम पहले एक सुअर का मॉडल है कि इस HIFU डिवाइस ४० एस20में reproducible ablations बना सकते में प्रदर्शन किया । इन ablations की औसत मात्रा 7 सेमी3, 20 मिमी के एक औसत व्यास और 25 मिमी की एक औसत लंबी धुरी के लिए इसी था । इन ablations एक ही चरण के साथ एक उत्सर्जक सक्रिय और ७० डब्ल्यू (मुक्त क्षेत्र ध्वनिक शक्ति) के ४० एस18के लिए एक ध्वनिक शक्ति लागू करने के द्वारा बनाई गई । इन परिणामों की पुष्टि करने के लिए, इस HIFU डिवाइस CLM के लिए hepatectomy के दौर से गुजर रोगियों में एक नियंत्रित परीक्षण में इस्तेमाल किया गया था । अध्ययन का उद्देश्य सुरक्षा और प्रक्रिया की व्यवहार्यता का आकलन करने के लिए किया गया था । प्रभावकारिता और प्रक्रिया की सटीकता के बारे में डेटा भी एकत्र किए गए । इस HIFU डिवाइस सर्जरी के लकीर भाग की जगह के लिए विकसित नहीं किया गया था । दीर्घकालिक उद्देश्य सर्जनों के लिए एक पूरक उपकरण प्रदान करने के लिए अन्यथा unresectable रोगियों के इलाज के द्वारा एक उपचारात्मक इरादे के साथ इलाज रोगियों की संख्या का विस्तार करने के लिए है, HIFU का उपयोग कर.

अध्ययन प्रतिभागियों को अपनी भागीदारी से कोई व्यक्तिगत लाभ की उंमीद नहीं कर सकता है, और प्राथमिकता के लिए मौका है, जो एक ablate-और-कीट अध्ययन डिजाइन किया गया था की किसी भी हानि से बचने के लिए गया था । शल्य प्रक्रिया के लिए एक समान होना था रोगियों अगर अध्ययन में शामिल नहीं आया होगा । मनुष्य में HIFU डिवाइस के इस पहले प्रयोग के लिए, ablations जिगर के हिस्से पर बनाया गया था लकीर के लिए अनुसूचित, किसी भी प्रतिकूल इस नई डिवाइस के उपयोग से संबंधित प्रभाव से भाग लेने के रोगियों की रक्षा के लिए ।

अध्ययन डिजाइन:

प्रोटोकॉल एक भावी, एकल केंद्र चरण मैं/द्वितीय तीन अलग चरणों (मैं, आईआईए, और IIb) में विशिष्ट उद्देश्यों का मूल्यांकन करने के लिए डिजाइन अध्ययन किया गया । चरणों में मैं और आईआईए, HIFU उपचार जिगर के भागों में प्रदर्शन किया था लकीर के लिए योजना बनाई है, लेकिन मेटास्टेसिस से एक दूरी पर । फेज IIb के दौरान लिवर मेटास्टेसिस को निशाना बनाया गया । चरण IIb के डेटा प्रोटोकॉल के इस भाग के रूप में प्रस्तुत नहीं कर रहे है अभी भी चल रहा है ।

चरण के प्राथमिक उद्देश्यों मैं सुरक्षा, व्यवहार्यता का मूल्यांकन करने के लिए, और CLM के साथ रोगियों के लिए HIFU पृथक के सहनशीलता थे । सुरक्षा और व्यवहार्यता अपूतित स्थितियों में HIFU डिवाइस का उपयोग करने की क्षमता द्वारा मूल्यांकन किया गया । जिगर से सटे अंगों को घायल किए बिना दो HIFU ablations प्रदर्शन करने की क्षमता का भी आकलन किया गया । सभी रोगियों में, एक HIFU घाव सतही था और एक फोकल जोन के साथ बनाया गया था जो कि 1 सेमी गहरा था । महत्वपूर्ण लक्षण के दौरान निगरानी की गई और 5 मिनट के लिए HIFU ablations के बाद क्रम में प्रक्रिया के सहनशीलता का आकलन करने के लिए ।

माध्यमिक उद्देश्यों के लिए अल्ट्रासाउंड छवियों की विश्वसनीयता और डिवाइस के उपयोग की आसानी का निर्धारण किया गया । अल्ट्रासाउंड छवियों की विश्वसनीयता इमेजिंग जांच HIFU डिवाइस के साथ एकीकृत करने के लिए कल्पना और क्षेत्र को लक्षित करने के लिए इलाज का उपयोग करके मूल्यांकन किया गया था । उपयोग की आसानी HIFU डिवाइस ऐसी है कि ablations पूरे जिगर के कम से ८०% में प्रदर्शन किया जा सकता है जगह की क्षमता द्वारा मूल्यांकन किया गया था । पूरे HIFU प्रक्रिया से कम 30 मिनट में प्रदर्शन किया जाना है ।

यह दो चरण चरण है ली अनुक्रमिक मानदंड21के बाद डिजाइन किया गया था, एक अस्वीकार्य वैश्विक विफलता दर के मामले में नामांकन के एक प्रारंभिक समाप्ति की अनुमति । असफलता की परिभाषा एक अवधि से अधिक था 30 HIFU प्रक्रिया प्रदर्शन करने के लिए मिनट, फोकल जोन जगह करने के लिए अक्षमता Glisson के कैप्सूल से कम 1 सेमी, asepsis विफलता डिवाइस का उपयोग करते समय, सन्निकट अंगों में HIFU घावों, महत्वपूर्ण लक्षण में परिवर्तन करने के लिए बेहतर आधारभूत से 10% । नामांकन में यदि एक असफलता को कम 2/2 रोगियों (पहला कदम) और 3/6 रोगियों (दूसरा कदम) में मनाया गया था बंद करने के लिए माना जाता था ।

चरण आईआईए में, एक प्रमुख संरचनात्मक संरचना का व्यास के साथ एक धातु मार्कर द्वारा नकल उतारा गया था 5 मिमी, जिगर पैरेन्काइमा में प्रत्यारोपित. चरण आईआईए का प्राथमिक उद्देश्य HIFU डिवाइस की सटीकता का आकलन करना था । चरण 1 में, सुरक्षा मार्जिन के साथ धातु मार्कर को लक्षित करने की क्षमता का आकलन किया गया था । चरण 2 में, धातु मार्कर से एक पूर्व निर्धारित दूरी पर जिगर ablate करने की क्षमता का आकलन किया गया था । धातु मार्कर और निकटतम पृथक सीमा के बीच आदर्श दूरी ७.५ mm पर तय किया गया था, 1 के एक सहन सीमा के साथ-15 मिमी । द्वितीयक उद्देश्य सन्निकट अंगों पर चोट के बिना जिगर में HIFU घावों का निर्माण करके प्रक्रिया की सुरक्षा का आकलन करने के लिए किया गया था । छवि HIFU ablations एकीकृत अल्ट्रासाउंड इमेजिंग जांच का उपयोग करने के लिए व्यवहार्यता चरण I के साथ एक आम माध्यमिक समापन बिंदु था । फेज आईआईए के दोनों स्टेप्स में तीन से छह मरीज शामिल किए गए थे । 3 में द्विपद संभावनाओं और 6 रोगियों का इस्तेमाल किया गया । यदि एक विफलता कम से ५४% और रोगियों के ३२% में हुई, क्रमशः, वहां है कि असफलता देख के ९०% संभावना थी ।

Protocol

प्रोटोकॉल की समीक्षा की और रोगियों से लिखित सहमति के साथ, फ्रेंच और यूरोपीय निर्देशों के अनुसार एक राष्ट्रीय नैतिकता समिति द्वारा मान्य किया गया था.

1. समावेशन

  1. CLM और एक अच्छी नैदानिक स्थिति के साथ रोगियों को शामिल करें (पूर्वी सहकारी ऑन्कोलॉजी समूह ECOG/विश्व स्वास्थ्य संगठन है जो प्रदर्शन की स्थिति 0-1) जो 18 वर्ष से कम उम्र के हैं । रोगियों से लिखित सहमति प्राप्त करें ।
  2. पिछले जिगर, पित्त, या प्रमुख पेट की सर्जरी, गर्भावस्था, या अध्ययन की अवधि के लिए पीछा किया जा करने में असमर्थता के साथ रोगियों को बाहर निकालें ।

2. HIFU उपचार

  1. propofol (2 से 3 मिलीग्राम/किग्रा), sufentanil (०.२ से ०.३ µ g/किग्रा), cisatracurium (०.१५ मिलीग्राम/) और ketamine (०.१५ मिलीग्राम/) से बना प्रेरण के साथ रोगी के संज्ञाहरण प्रदर्शन ।
  2. sevoflurane के साथ संज्ञाहरण को बनाए रखने के लिए ४० और ६० के बीच एक bispectral सूचकांक लक्ष्य ।
  3. प्रदर्शन सांस इंटुबैषेण, फेफड़ों के साथ यांत्रिक रूप से हवादार ८०% के प्रेरित ऑक्सीजन अंश के साथ ।
  4. एक बाँझ अल्ट्रासाउंड युग्मन तरल (चित्रा 1) युक्त समर्पित बाँझ लिफाफा के साथ निष्फल HIFU जांच को कवर करके ऑपरेटिंग कमरे में HIFU डिवाइस तैयार करें ।
    नोट: HIFU जांच एक कम तापमान गैस प्लाज्मा नसबंदी का उपयोग कर निष्फल किया गया था ।
  5. क्लासिक सर्जिकल asepsis के बाद एक monopolar चाकू का उपयोग कर laparotomy प्रदर्शन ।
  6. रिब पिंजरे के नीचे और सर्जिकल चीरा के किनारों के बीच retractor्स प्लेस ।
  7. एक ७.५ मेगाहर्ट्ज T-प्रकार transducer के साथ intraoperative नैदानिक अल्ट्रासाउंड छवियों का उपयोग जिगर की खोज द्वारा जिगर लकीर की पुष्टि करें और टटोलने का कार्य कि कोई अतिरिक्त मेटास्टेसिस समझौता लकीर ऑपरेटिव इमेजिंग के साथ याद किया गया था पुष्टि करने के लिए22 .
  8. अपनी पेरिटोनियल और कैंची के साथ संवहनी संलग्नक से जिगर मुक्त ।
  9. एक सुरक्षात्मक उदर धुंध स्पंज प्लेस (20 x 20 cm2) के साथ एक्स-रे जासूसी धागे लक्षित क्षेत्र के तहत अल्ट्रासाउंड के प्रसार और आसंन अंगों को अवांछित HIFU नुकसान को बाधित करने के लिए ।
  10. जिगर की सतह (चित्रा 2) के साथ संपर्क में HIFU जांच लाओ ।
  11. जब तक अपेक्षित HIFU पृथक की स्थिति (sonogram पर सफेद शंकु आरोपित द्वारा प्रतिनिधित्व) जिगर की सतह पर HIFU जांच चाल अलग चरणों (चित्रा 3ए) के उद्देश्यों के अनुसार सही स्थान पर है । । ।
  12. ४० एस के लिए एक ही चरण के साथ प्रत्येक उत्सर्जक सक्रिय द्वारा HIFU जोखिम को सक्रिय करने के लिए सतही ablations और ९० डब्ल्यू (मुक्त क्षेत्र ध्वनिक शक्ति) के लिए ७० डब्ल्यू (मुक्त क्षेत्र ध्वनिक शक्ति) के एक ध्वनिक शक्ति में गहराई घावों के लिए लागू होते हैं ।
    1. अल्ट्रासाउंड छवियों HIFU जोखिम के साथ सिंक्रनाइज़ नहीं थे और इसलिए, ablations के दौरान sonograms में हस्तक्षेप दिखाई दे रहे थे । कि उबलते जिगर ऊतकों में HIFU एकल जोखिम के दौरान इलाज बनाया है कि निरीक्षण । ध्यान दें कि ebullition के एक बादल घाव (चित्र 3 बी) के स्थान पर 1 मिनट के लिए क्षणभर प्रकट होता है ।
      नोट: एकल घाव अपने केंद्र में एक hyperechoic क्षेत्र के रूप में sonogram पर दिखाई देता है और इसकी सीमाओं पर एक hypoechoic क्षेत्र (चित्रा 4a).
  13. HIFU जांच की स्थिति मार्क, मुख्य रूप से जिगर की सतह पर ध्वनिक धुरी, एक शल्य मार्कर का उपयोग कर, पता है, जहां सकल परीक्षा (चित्रा 2) के लिए जिगर में कटौती करने के लिए ।
  14. एकीकृत अल्ट्रासाउंड इमेजिंग जांच का उपयोग कर, प्रत्येक HIFU जोखिम के बाद दो ओर्थोगोनल विमानों के साथ HIFU ablations के आयामों को मापने ।
  15. जिगर की सतह पर HIFU जांच ले जाएं पुष्टि करते है कि सभी आठ जिगर क्षेत्रों को कवर किया जा सकता है, व्यक्तिगत रोगी में उनके अनुरूप की परवाह किए बिना ।

3. HIFU घावों का Macroscopical और ऊतकवैज्ञानिक मूल्यांकन

  1. जिगर पैरेन्काइमा और जिगर को काटने के लिए एक कैंची को कुचलने के लिए एक केली क्लैंप का उपयोग कर नियोजित जिगर लकीर प्रदर्शन करते हैं । टाइटेनियम क्लिप्स और/या सिंचाई द्विध्रुवी संदंश के साथ रक्तस्तम्भन प्रदर्शन ।
  2. monofilament, लंबे समय से स्थाई अवशोषित n ° 0 या n ° 1 टांका सामग्री के साथ aponeurosis बंद करें ।
  3. बंद करें त्वचा के साथ uncolored, अल्पकालिक अवशोषित N ° 3/0 टांका सामग्री ।
  4. रोगी को ओरल एसिटामिनोफेन (1 ग्राम हर 6 ज) दें ।
    नोट: मतली और उल्टी नसों ondansetron के 4 मिलीग्राम के साथ इलाज किया गया । मौखिक तरल पदार्थ और भोजन सर्जरी के बाद दिन पर शुरू किया गया । अफ़ीम 30/100 के तहत एक दर्द दृश्य अनुरूप पैमाने प्राप्त करने के लिए दिया गया था ।
  5. एक स्केलपेल के साथ CLM के HIFU ablations और क्षेत्रों को अलग करें ।
  6. एक स्केलपेल के साथ जोखिम धुरी के साथ ablations में कटौती ।
  7. HIFU ablations की तस्वीरें ले लो ।
  8. उचित छवि विश्लेषण सॉफ्टवेयर का उपयोग कर, एक शासक के साथ और एक तस्वीर पर ablated क्षेत्र macroscopically के आयामों को मापने ।
  9. macroscopic एकरूपता का आकलन करने के लिए प्रत्येक पृथक को 5 mm अनुभागों में स्लाइस करें ।
  10. 10% फॉस्फेट में ablated क्षेत्रों फिक्स formalin (pH = 7), उंहें तेल में एंबेड, और उंहें hematoxylin और eosin के साथ दाग ।
  11. Histologically ablated और आसपास के ऊतकों की जांच ।

4. अनुवर्ती

  1. CLM के लिए प्रतिप्रदाय के रोगियों के लिए संस्था के दिशानिर्देशों के अनुसार एक माह के लिए रोगियों का पालन करें ।
  2. जनसांख्यिकीय विशेषताओं, महत्वपूर्ण संकेतों (आधार रेखा और HIFU के बाद 5 मिनट), और HIFU घावों के बारे में सुरक्षा टिप्पणियों और माप के बारे में डेटा संक्षिप्त करें ।
  3. चर के बीच संबद्धता का परीक्षण करने के लिए स्पीमरन की रैंक सहसंबंध गुणांक का उपयोग करें ।

Representative Results

पंद्रह मरीजों का मार्च २०१० और २०११ नवंबर के बीच शामिल किया गया । छह मरीजों को फेज I में शामिल किया गया । चरण आईआईए के चरण 1 में छह मरीजों को शामिल किया गया । फेज आईआईए के स्टेप 2 में तीन मरीज शामिल किए गए । एक सही या विस्तारित सही hepatectomy सभी रोगियों में प्रदर्शन किया गया था । चरण IIb वर्तमान में चल रहा है, और परिणाम वर्णित नहीं हैं । चरणों का पूरा परिणाम मैं और आईआईए पहले14प्रकाशित किया गया है ।

चरण I:

कुल में, बारह HIFU ablations सफलतापूर्वक छह चरण-I रोगियों (चित्रा 5) में बनाया गया था । प्रत्येक ६ रोगियों में एक-एक सतही HIFU पृथक तथा एक गहरी HIFU पृथक बनाई गई. गहरी HIFU घावों 12 ± 2 (10-20) मिमी 22 ± 2 (20-40) मिमी (चित्रा 3ए) की एक फोकल दूरी के लिए इसी के एक मतलब गहराई में रखा गया था । Glisson कैप्सूल और HIFU पृथक के बीच आने वाला मतलब दूरी, औसत पर था, 7 ± 4 (2 – 13) मिमी. Asepsis तैयारी और डिवाइस के उपयोग के दौरान सभी रोगियों में शामिल नहीं था. HIFU पृथक के बाद पड़ोसी ऊतकों में कोई घाव नहीं था । श्वसन और hemodynamic मापदंडों में कोई भी पर्याप्त परिवर्तन नहीं थे. HIFU प्रक्रिया की अवधि, औसत पर, 15 ± 7 (9-27) मिनट था । HIFU डिवाइस के साथ एकीकृत अल्ट्रासाउंड इमेजिंग जांच visualizing की अनुमति देता है, औसत पर, ८८% (९५% CI: ६७ 15 पूर्वनिर्धारित क्षेत्रों में से १००%) ।

फेज आईआईए:

चरण 1 के पहले तीन रोगियों के लिए, धातु चिह्न छह ablations में से एक में HIFU घावों में शामिल नहीं किया गया था । प्रक्रिया के रिकॉर्ड की समीक्षा करने के बाद, यह स्थापित किया गया था कि एक Glissonian pedicle धातु मार्कर (चित्रा 6) के साथ उलझन में था । अध्ययन डिजाइन द्वारा की आवश्यकता के रूप में, तीन और रोगियों को शामिल किया गया, और सभी छह अतिरिक्त HIFU घावों सही ढंग से सभी छह धातु मार्कर के आसपास बनाए गए थे. चूंकि चरण 1 का प्राथमिक उद्देश्य प्राप्त किया गया था, संचालन समिति ने अध्ययन जारी रखने को मंजूरी दे दी ।

चरण 2 के उद्देश्य से एक धातु मार्कर से ablations दूर प्राप्त करने के लिए था ७.५ मिमी. ७.० ± २.३ (4.3-9.8) मिमी की दूरी के साथ छह ablations प्राप्त किया गया था, प्रदर्शन है कि यह नुकसान से एक क्षेत्र को संरक्षित करने के लिए संभव था. प्रक्रिया सुरक्षित था, asepsis समझौता नहीं था, और पड़ोसी अंगों में कोई घाव नहीं था और Glisson के कैप्सूल का कोई टूटना ।

चरण I और आईआईए के सामां य द्वितीयक उद्देश् य:

15 रोगियों में बनाए गए सभी 30 HIFU ablations थोड़ा शंकु के आकार के थे । HIFU ablations की औसत लंबाई २७.५ ± 6 मिमी थी । HIFU ablations की औसत बेहतर चौड़ाई 21 ± ३.९ मिमी थी । अल्ट्रासाउंड छवियों में, HIFU ablations की औसत लंबाई २८.९ ± ४.६ मिमी थी और औसत बेहतर चौड़ाई २३.९ ± ३.८ मिमी थी. चित्रा 4b रैंक सहसंबंध गुणांक दिखाता है (r = ०.८८; p < ०.००१; ९५% CI, ०.८२ ०.९१ के बीच) macroscopic माप और माप के बीच अल्ट्रासाउंड छवियों का उपयोग किया ।

चित्रा 7 मेटास्टेसिस कल्पना करने के लिए इमेजिंग प्रणाली की क्षमता से पता चलता है । चित्रा 7a और 7c दो मेटास्टेसिस HIFU डिवाइस के साथ एकीकृत अल्ट्रासाउंड इमेजिंग जांच का उपयोग कर छवि के उदाहरण दिखाते हैं । चित्रा 7b और 7d दिखाने इसी मेटास्टेसिस सर्जरी के बाद सकल विकृति पर मनाया । HIFU फोकल क्षेत्र sonogram पर आरोपित और उपयोगकर्ता इंटरफ़ेस में प्रदर्शित किया गया था, यह सटीक (चित्रा 7a) के साथ पृथक के स्थान पर जगह के लिए संभव बनाने.

जैसा कि चित्रा 8में सचित्र, इलाज और अनुपचारित जिगर के बीच सीमांकन बहुत तेज है (के बारे में २०० µm) । सभी HIFU ablations के चारों ओर भीड़भाड़ वाले ऊतकों का प्रभामंडल था । सूक्ष्म परीक्षा सभी HIFU ablations के साथ सजातीय परिगलन की पुष्टि की । चूंकि HIFU पृथक और hepatectomy के बीच केवल 1 से 2 ज थे, इसलिए apoptosis के साक्ष्य का निरीक्षण करना संभव नहीं था । हालांकि, हेपैटोसाइट्स में स्पष्ट परिवर्तन सभी HIFU ablations में मनाया गया । सूक्ष्म विश्लेषण सभी मामलों के साथ सजातीय ablations की पुष्टि की, जहाजों के आसपास विशेष रूप से (8 चित्रा) ।

Figure 1
चित्रा 1: HIFU डिवाइस की तैयारी । HIFU डिवाइस एक बाँझ एक अल्ट्रासाउंड युग्मन तरल युक्त लिफाफा के साथ निष्फल HIFU जांच को कवर करके तैयार किया गया था । (क) यह पैनल एक बाँझ लिफाफे के साथ कवर HIFU transducer से पता चलता है. (ख) इस पैनल शीतलक सर्किट के लिए ट्यूब से पता चलता है । (ग) इस पैनल विद्युत शक्ति के लिए संबंधक दिखाता है । (घ) यह पैनल अल्ट्रासाउंड इमेजिंग जांच के लिए कनेक्टर दिखाता है । कृपया यहां क्लिक करें इस आंकड़े का एक बड़ा संस्करण को देखने के लिए ।

Figure 2
चित्रा 2: HIFU जांच का उपयोग करें । HIFU जांच हाथ से आयोजित किया गया था और जिगर की सतह के साथ संपर्क में लाया । (क) यह पैनल HIFU जांच से पता चलता है । (ख) पृथक के समय HIFU जांच की स्थिति लिवर पर चिन्हित की गई थी । कृपया यहां क्लिक करें इस आंकड़े का एक बड़ा संस्करण को देखने के लिए ।

Figure 3
चित्र 3: लक्ष्यीकरण प्रक्रिया । (क) उपयोगकर्ता इंटरफ़ेस sonogram पर HIFU फोकल क्षेत्र आरोपित की स्थिति प्रदर्शित, यह ऊतकों में पृथक के स्थान के लिए संभव बनाने. (ख) HIFU जोखिम के तुरंत बाद, ebullition के एक बादल (लगभग 1 मिनट के लिए) घाव के स्थान पर क्षण भर में दिखाई दिया । कृपया यहां क्लिक करें इस आंकड़े का एक बड़ा संस्करण को देखने के लिए ।

Figure 4
चित्रा 4: निगरानी । उबलते के बाद, एकल घाव sonogram पर अपने केंद्र में एक hyperechoic क्षेत्र के रूप में दिखाई दिया और अपनी सीमाओं पर एक hypoechoic क्षेत्र । कृपया यहां क्लिक करें इस आंकड़े का एक बड़ा संस्करण को देखने के लिए ।

Figure 5
चित्रा 5: दो HIFU ablations के Macroscopic दृश्य । HIFU ablations सकल विकृति द्वारा स्पष्ट रूप से दिखाई दे रहे थे । (क) यह पैनल एक ठेठ HIFU पृथक को दिखाता है । (b) यह पैनल चरण आईआईए के चरण 1 के दौरान बनाए गए HIFU घावों का एक उदाहरण दिखाता है । उद्देश्य के लिए धातु मार्कर लक्ष्य था । आकार और पृथक की एकरूपता यकृत नसों की उपस्थिति से नहीं बदल रहे थे । कृपया यहां क्लिक करें इस आंकड़े का एक बड़ा संस्करण को देखने के लिए ।

Figure 6
चित्रा 6: चरण आईआईए में बनाए गए एक HIFU पृथक के Macroscopic दृश्य. एक मामले में, धातु मार्कर HIFU में शामिल नहीं किया गया था । प्रक्रिया के रिकॉर्ड की समीक्षा करने के बाद, यह स्थापित किया गया था कि एक Glissonian pedicle धातु मार्कर के साथ उलझन में था । कृपया यहां क्लिक करें इस आंकड़े का एक बड़ा संस्करण को देखने के लिए ।

Figure 7
चित्रा 7: एकीकृत अल्ट्रासाउंड इमेजिंग जांच का उपयोग कर मेटास्टेसिस के दृश्य । पैनलों (a) और (c) HIFU डिवाइस के साथ एकीकृत अल्ट्रासाउंड इमेजिंग जांच का उपयोग करते हुए imaged दो मेटास्टेसिस के उदाहरण दिखाएँ । पैनलों (ख) और (घ) सर्जरी के बाद सकल विकृति द्वारा मनाया इसी मेटास्टेसिस दिखाओ । (क) उपयोगकर्ता इंटरफ़ेस sonogram पर HIFU फोकल क्षेत्र आरोपित की स्थिति प्रदर्शित, यह ऊतकों में पृथक के स्थान पर जगह के लिए संभव बनाने और कल्पना करने के लिए अगर मेटास्टेसिस सुरक्षा मार्जिन के साथ इलाज किया जाएगा । कृपया यहां क्लिक करें इस आंकड़े का एक बड़ा संस्करण को देखने के लिए ।

Figure 8
चित्रा 8: Histopathological परीक्षा के बाद HIFU पृथक. इस पैनल एच & ई धुंधला का उपयोग कर एक प्रतिनिधि जिगर परीक्षा से पता चलता है । हेपैटोसाइट्स में स्पष्ट परिवर्तन के साथ इलाज और अनुपचारित जिगर के बीच एक तेज सीमांकन था । इधर, आवर्धन 200x है । कृपया यहां क्लिक करें इस आंकड़े का एक बड़ा संस्करण को देखने के लिए ।

Discussion

इस अध्ययन का उद्देश्य व्यवहार्यता, सुरक्षा, और एक नया intraoperative HIFU डिवाइस की प्रभावकारिता की पुष्टि करने के लिए किया गया था । के रूप में यह मानव में अपने पहले प्रयोग किया गया था, एक ablate-और-संप्रदाय अध्ययन के लिए डिवाइस की क्षमता को सत्यापित करने के लिए तैयार किया गया था पूरा पृथक और सटीक लक्ष्यीकरण रोगियों के लिए संभावित उपचारात्मक चिकित्सा का मौका समझौता किए बिना बनाने के लिए । कुल में, 30 HIFU ablations सुरक्षित रूप से 15 रोगियों में बनाए गए थे, प्रत्येक के भीतर ४० s । HIFU ablations के औसत आयाम २७.५ x २१.० मिमी2थे । पड़ोसी अंगों में कोई द्वितीयक घाव नहीं था । महत्वपूर्ण बात, HIFU ablations के आकार प्रमुख रक्त वाहिकाओं द्वारा परिवर्तित नहीं किया गया था (व्यास में 5 मिमी तक). यह विशेष महत्व का है क्योंकि यह सूचित किया गया है कि रक्त का प्रवाह पृथक आकार को सीमित करके थर्मल पृथक में एक निर्णायक भूमिका निभाता है और पृथक आकार23फेरबदल । इस intraoperative HIFU डिवाइस का एक अंय महत्वपूर्ण लाभ जब ablations रेडियोफ्रीक्वेंसी या माइक्रोवेव का उपयोग कर प्रदर्शन की तुलना में है कि वहां कोई जिगर पैरेन्काइमा में एक जांच डालने की जरूरत है ।

एक HIFU intraoperative उपयोग करने के लिए समर्पित उपकरण विकसित करने का विकल्प आंकलोजिकल आवश्यकताओं और तकनीकी चुनौतियों है कि HIFU प्रौद्योगिकी के unmet में रहने के द्वारा समर्थित किया गया था । Extracorporeal HIFU उपचार के लिए नैदानिक संभव साबित हो गया है । हालांकि, जिगर की मात्रा एक extracorporeal HIFU उपचार के लिए सुलभ के बारे में 30% है जब तक कि एक आंशिक रिब लकीर24प्रदर्शन किया है । इसके अलावा, जिगर ट्यूमर के इलाज के लिए HIFU extracorporeally का उपयोग करते समय, त्वचा जलता है और गैस्ट्रिक घावों25,26बनाया जा सकता है । इन संभावित महत्वपूर्ण जटिलताओं से बचने के लिए intraoperative दृष्टिकोण का चयन किया गया । इससे भी महत्वपूर्ण बात, intraoperative ablations व्यापक रूप से CLM के प्रबंधन में कार्यरत हैं, चाहे वे सर्जरी के साथ जुड़े रहे है या नहीं । इमेजिंग में सुधार के बावजूद, नए जिगर मेटास्टेसिस रोगियों के लगभग 15% में पाए जाते हैं22, और इस तरह के पेरिटोनियल कार्सिनोमामयता के रूप में नए निष्कर्षों, जिगर के लिए आवश्यक चिकित्सा की जरूरत बाधा कर सकते हैं. intraoperative HIFU डिवाइस के मनुष्यों में इस पहली प्रयोग के लिए, ablations मेटास्टेसिस के करीब और केवल लकीर के लिए योजना बनाई क्षेत्रों में बनाए गए थे । यह पहला कदम सटीकता और इस नए HIFU डिवाइस की सुरक्षा के लिए अपनी दिनचर्या का उपयोग CLM इलाज पर विचार करने से पहले प्रदर्शन आवश्यक माना जाता था ।

HIFU जांच के आकार (व्यास में 10 सेमी) का उपयोग करने के अपने आसानी सीमा नहीं है क्योंकि यह इस तरह के रूप में जांच जगह संभव था कि यह पूरे जिगर के लगभग ९०% की लक्ष्यीकरण की अनुमति दी । यह भी एक सीमित midline laparotomy के माध्यम से संभव था । HIFU ablations आसानी से अल्ट्रासाउंड इमेजिंग द्वारा की पहचान की, उपचार, जो अंय पंचमी विभक्ति तकनीकों पर एक प्रमुख लाभ है की एक विश्वसनीय निगरानी की अनुमति दी गई । पृथक आयामों के बीच मामूली अंतर अल्ट्रासाउंड छवियों पर मापा और उन macroscopic परीक्षा पर मापा कठिनाई के कारण था बिल्कुल इमेजिंग विमान के साथ ताजा जिगर में कटौती ।

हालांकि इस अध्ययन जिगर पृथक के लिए HIFU के सैद्धांतिक लाभ की पुष्टि की (यानी, एक जांच और वास्तविक समय की निगरानी के एक intraparenchymal परिचय के लिए कोई ज़रूरत नहीं है, और स्वतंत्रता हीट सिंक प्रभाव से), intraoperative HIFU की प्रभावकारिता चाहिए लिवर मेटास्टेसिस पर प्रदर्शन किया जाए । जिगर मेटास्टेसिस लक्ष्य करने की क्षमता चरण IIb के दौरान की पुष्टि की है, तो अगले कदम intraoperative HIFU के साथ उपचारात्मक इरादे के साथ इलाज रोगियों के एक multicenter भावी पलटन डिजाइन करने के लिए किया जाएगा ।

Disclosures

लेखकों का खुलासा करने के लिए कुछ नहीं है ।

Acknowledgments

इस काम को आंशिक रूप से LYriCAN (इंका-DGOS-Inserm_12563) ने वित्तपोषित किया था. लेखक इस अध्ययन से संबंधित काम के लिए Antonin Poncet पुरस्कार के पुरस्कार के लिए क्लाउड बर्नार्ड विश्वविद्यालय ल्यों 1 स्वीकार करते हैं । लेखक कृतज्ञता शामिल मरीजों की भागीदारी को स्वीकार करते हैं, EDAP-, स्टीयरिंग समिति की भूमिका (Dominique एलियास, ओलिवर Rouviere, Alain Sezeur, Frédéric मार्च), जो इस पर निर्णय लेने के लिए जिंमेदारी से मिलकर एक अंतरिम विश्लेषण के बाद अध्ययन के निरंतरता, साथ ही रोग परीक्षा के लिए जीन Yves Scoazec ।

Materials

Name Company Catalog Number Comments
MFOCUS N/A The transducer has a toroidal geometry and is divided into eight radial ultrasound emitters of 4.16 cm2 each. The working frequency of the transducer is 3 MHz. Each of the eight emitters is divided into 32 individual transducers of equal surface (13 mm2). The radius of curvature of the transducer was 7 cm and the diameter was 7 cm. A curved array ultrasound imaging probe working at a frequency of 7.5 MHz (Vermon, Tours, France) was placed in the center of the device and connected to an ultrasound imaging scanner. The imaging transducer is composed of 128 elements with a 63% bandwidth. The ultrasound imaging plane was aligned with the HIFU acoustic axis in order to position the region to be treated and visualize the ablation with the same device. Due to the geometrical characteristics of a torus, the ultrasound beams coming from each of the eight emitters intersect beyond the principal focal ring and form a secondary focal zone, which contributes to reinforce the homogeneity of the lesion at its center. The location of the focal zones could be changed by electronic focusing or by adjusting the quantity of liquid between the device and the tissue.
Curved array ultrasound imaging probe working at a frequency of 7.5 MHz Vermon 6,5/R11,5/192
Ultrasound imaging scanner BK HAWK B-K Medical 2102 EXL
Metallic marker BIP GmbH O-twist-marker
ImageJ Image analysis software Wayne Rasband
Sterile envelope CIVCO CIV-Flex Transducer Cover
Ultrasound coupling liquid EDAP-TMS Liv-kit

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व्यवहार्यता का मूल्यांकन, सुरक्षा, और एक Intraoperative उच्च तीव्रता केंद्रित अल्ट्रासाउंड डिवाइस की सटीकता जिगर मेटास्टेसिस के इलाज के लिए
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Dupre, A., Melodelima, D., Perol, D., Chen, Y., Vincenot, J., Chapelon, J. Y., Rivoire, M. Evaluation of the Feasibility, Safety, and Accuracy of an Intraoperative High-intensity Focused Ultrasound Device for Treating Liver Metastases. J. Vis. Exp. (143), e57964, doi:10.3791/57964 (2019).

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