Summary
O modelo murino fratura fechada do fêmur é uma plataforma poderosa para estudar a consolidação da fratura e novas estratégias terapêuticas para acelerar a regeneração óssea. O objetivo do presente protocolo cirúrgico é gerar fraturas femorais fechadas unilaterais em camundongos, usando uma haste intramedular aço para estabilizar o fêmur.
Abstract
Fraturas ósseas imponham um enorme fardo socio-económica em pacientes, além de afetar significativamente a sua qualidade de vida. Estratégias terapêuticas que promovem a consolidação óssea eficiente são inexistentes e em alta demanda. Eficazes e reprodutíveis de modelos animais de cura de fraturas são necessários para compreender os complexos processos biológicos associados a regeneração óssea. Muitos modelos animais de consolidação da fratura foram gerados ao longo dos anos; no entanto, modelos de fratura murino surgiram recentemente como poderosas ferramentas para estudar a consolidação óssea. Desenvolveram-se uma variedade de modelos abertos e fechados, mas o modelo de fratura fechada do fêmur se destaca como um método simples para a geração de resultados rápidos e podem ser reproduzidos de forma fisiologicamente relevante. O objetivo do presente protocolo cirúrgico é gerar fraturas femorais fechadas unilaterais em camundongos e facilitar uma estabilização pós-fratura do fêmur através da inserção de uma haste intramedular aço. Apesar de dispositivos como um prego ou um parafuso para oferecer maior estabilidade axial e rotacional, o uso de uma haste intramedular fornece uma estabilização suficiente para resultados consistentes de curativas sem produzir novos defeitos no tecido ósseo ou danificar-se nas proximidades de macio tecido. Imagem radiográfica é usada para monitorar a progressão da formação de calo, união óssea e posterior remodelação do calo ósseo. Resultados de cicatrização óssea são normalmente associados com a força do osso curado e medidos com testes de torção. Ainda assim, compreendendo os início eventos celulares e moleculares associados a reparação da fratura é fundamental no estudo da regeneração do tecido ósseo. O modelo de fratura fechada de fêmur em ratos com fixação intramedular serve como uma plataforma atrativa para estudar a consolidação de fratura óssea e avaliar estratégias terapêuticas para acelerar a cicatrização.
Introduction
Fraturas estão entre as lesões mais comuns que ocorrem para o sistema músculo-esquelético e estão associadas com um enorme fardo socioeconômico, incluindo custos de tratamento que são projetados para superar a US $ 25 bilhões anualmente no Estados Unidos1, 2. Embora a maioria das fraturas cura sem incidentes, a cura é associado com substancial tempo de inatividade e perda de produtividade. Aproximadamente 5-10% de todas as fraturas resultar em um atraso de cura ou não-sindicalizados, devido à idade ou outras condições de saúde crônica subjacente, tais como osteoporose e diabetes mellitus3,4,5. Não há tratamentos farmacológicos aprovados pela FDA estão atualmente disponíveis para promover a cicatrização óssea eficiente e encurtar o tempo de recuperação.
Consolidação da fratura é um processo complexo e altamente dinâmico envolvendo a coordenação de vários tipos de células. Portanto, uma compreensão abrangente dos eventos celulares e moleculares associados a regeneração óssea é crucial para a identificação de alvos terapêuticos que acelerar este processo. Como com outras doenças humanas, o estabelecimento de um modelo animal altamente favorável e reprodutível é crucial no estudo da consolidação óssea. Animais maiores, como ovelhas e suínos, têm propriedades de remodelação óssea e biomecânica semelhantes aos seres humanos, mas são caros, exigem tempo cura substancial e não são facilmente passíveis de manipulação genética6. Por outro lado, os modelos animais pequenos, tais como ratos e camundongos, oferecem muitas vantagens, incluindo uma facilidade de manuseio, baixo custo de manutenção, ciclos de reprodução curto e um mais curto de tempo cura7. Além disso, o genoma do rato é totalmente sequenciado, permitindo a manipulação rápida e a geração de variantes genéticas. Assim, o mouse é um sistema poderoso modelo para estudar doenças humanas, lesão e reparar a8. Em humanos, comorbidades como osteoporose e diabetes mellitus aumentam a probabilidade de uma cicatrização. Um número de modelos existentes do mouse está disponíveis para estudar os efeitos de comorbidades, tais como osteoporose e diabetes mellitus na lesão do osso e cura. Pacientes que sofrem de osteoporose tem uma formação óssea diminuiu acentuadamente durante as fases posteriores de uma fratura cura9. Ovariectomizadas ratos (OVX) exibem perda óssea rápida e óssea retardada de cura semelhantes às observadas em osteoporose pós-menopausa10,11. Além disso, muitos modelos de mouse do tipo I e tipo diabetes II imitar a fenótipos massa óssea baixa e prejudicada consolidação visto em humanos11. Além disso, modelos de fratura murino servem como uma plataforma versátil para estudar os processos biológicos complexos ocorrem em calo ósseo e explorar novas estratégias terapêuticas que aceleram a regeneração do tecido ósseo.
Apesar das diferenças na estrutura óssea e metabolismo, o processo geral de fratura óssea cura permanece muito semelhante em camundongos e humanos, envolvendo uma combinação de endocondral e ossificação intramembranosa seguido de remodelação óssea. Ossificação endocondral envolve o recrutamento de células progenitoras para regiões menos mecanicamente estáveis em torno da gap de fratura, onde eles se diferenciar em condrócitos que hipertrofia e mineralize da cartilagem para produzir um calo mole. A segunda onda de células progenitoras infiltrar o calo e se diferenciam em osteoblastos maduros que secretam novo osso matriz12,13,14,15. Durante a ossificação intramembranosa, progenitores na superfície periosteal e endosteal diretamente diferenciarem em matriz secretoras de osteoblastos e facilitam a ponte da fratura lacuna9,11,12 ,13. Juntos, a endocondral e intramembranosa ossificações resultam no desenvolvimento de um calo duro, que é ainda mais remodelado ao longo do tempo para formar um osso secundário forte capaz de suportar cargas mecânicas13,14 ,15. Em seres humanos saudáveis, o processo de cicatrização leva cerca de 3 meses, em comparação com apenas 35 dias em ratos16.
Consolidação da fratura foi comumente estudado usando qualquer modelos cirúrgicos abertos ou fechados,17. Abra as abordagens cirúrgicas, como a geração de um defeito de tamanho crítico ou completar a osteotomia, padronizar a localização da lesão e a geometria para reduzir os desvios causados por fraturas cominutivas. Osteotomias servem como um excelente modelo para estudar o mecanismo subjacente por trás de um não-União porque a cura é frequentemente atrasada em comparação com fraturas fechadas. Além disso, uma fixação rígida externa é necessária para estabilizar o osso osteotomized, significando que a regeneração dependerá principalmente da ossificação intramembranosa. Abordagens cirúrgicas abertas usam dispositivos tais como bloqueio de unhas, pin-clipes e placas de travamento para fornecer estabilidade axial e rotacional ao membro fraturado; no entanto, tais dispositivos são caros e requerem significativamente mais tempo na cirurgia18,19,20,21. Por outro lado, modelos fechados são estabilizados com um dispositivo de fixação intramedular simples, permitindo a suficiente instabilidade estimular a cura endocondral. Como resultado, modelos de fratura fechada não facilmente imitar as condições de um não-sindicalizados. Técnicas de fixação interna, tais como pinos intramedular, pregos e parafusos de compressão, são vantajosas, como eles são mais barato, fácil de usar e minimizar o tempo de cirurgia21,22,23. Em alguns casos, os pinos intramedulares são inseridos antes da fratura, mas da flexão do pino intramedular pode levar a angulação ou deslocamento do fêmur fraturado, contribuindo para um tamanho variável calo e cura. O local da fratura e geometria são mais difíceis de padronizar em modelos fechados, como eles são gerados usando um dispositivo de flexão de três pontos, onde um peso é cair na diáfise. No entanto, com a técnica adequada, esta abordagem cirúrgica oferece resultados rápidos e consistentes. Além disso, o modelo de fratura fechada serve como uma ferramenta clinicamente relevante para o estudo de fraturas causadas por força de alto impacto ou estresse mecânico22.
Este protocolo cirúrgico foi adaptado de métodos anteriormente descritos usando um pino intramedular para estabilizar a fraturadas fêmures de ratos e camundongos22,24,25. Primeiro, uma agulha de haste intramedular de pequeno diâmetro é inserida através do entalhe de intracondylar para estabelecer um ponto de entrada, e um fio-guia é introduzido antes de gerar uma fractura transversal a femoral midshaft usando um três-ponto de gravidade-dependente dispositivo de dobra. Após a bem sucedida geração de uma fratura do fêmur fechada, uma haste intramedular de maior diâmetro é incorporada sobre o fio-guia para estabilizar o fêmur fraturado. Este método evita o risco de cicatrização causada pela angulação do pino intramedular durante a fratura, como a colocação da pós-fratura haste permite a estabilização de reposicionamento e otimizada do fêmur ferido.
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Protocol
O procedimento a seguir foi realizado com a aprovação do Comitê de uso (IACUC) e Indiana universidade escola de medicina institucional Cuidado Animal. Todas as cirurgias de sobrevivência foram realizadas sob condições estéreis, conforme descrito pelas diretrizes do NIH. Dor e risco de infecções eram geridas com adequada analgésicos e antibióticos para garantir um resultado positivo.
1. anestesia e preparação
- Pesar o mouse e anestesiá-lo com uma mistura de cetamina (100 mg/kg) e xilazina (10mg/kg) administrada através de via intraperitoneal (I.P.). Coloque o mouse em uma gaiola vazia e monitorá-lo até que está totalmente sedado.
- Certifique-se de que o mouse está sedado usando um reflexo de pitada de dedo do pé. Aplica a pomada oftálmica para seus olhos para protegê-los da secagem.
- Retire a pele da extremidade direita. Limpe o local cirúrgico com um etanol de esfoliação e 70% à base de iodo. Esfregue o local cirúrgico, começando no centro do joelho e fazer uma varredura circular para fora. Repita este 3x com scrubs frescos, terminando com etanol a 70%.
- Administre uma dose pré-operatória de analgesia de cloridrato de buprenorfina (0,03 mg/kg) por via subcutânea para a gestão da dor no pós-operatório imediato.
- Coloque o mouse sobre uma almofada de aquecimento, coberta por um bloco cirúrgico estéril.
2. abordagem cirúrgica
Nota: Antes da fratura, o peso e a altura de queda devem ser empiricamente determinadas para a cepa específica, idade e sexo dos ratos antes da cirurgia. Este procedimento cirúrgico é otimizado para camundongos machos C57BJ6 com 10 semanas de idade.
- Coloque o mouse sobre as costas e flexionar o joelho da perna operativa. Usando uma lâmina de bisturi, faça uma incisão de 1,5 cm, centralizada sobre a articulação do joelho.
- Deslocar lateralmente à patela usando fórceps para expor a extremidade distal do fêmur. Inserir a agulha hipodérmica 1.5 - em aço inoxidável de longa 25 gauge no centro do sulco troclear, ao longo do canal medular de forma retrógrada e através da extremidade proximal do fêmur. Tire um raio-x para garantir a colocação apropriada do pino.
Nota: A agulha deve sair do lado dorsal do mouse para criar um caminho para o fio-guia. - Passe um fio-guia do tungstênio calibre 36 tempo 4 - na através do eixo da agulha, entrando através do hub no fêmur distal e saindo o chanfro do lado dorsal do mouse.
- Após a colocação bem sucedida do fio-guia, remova cuidadosamente a agulha de calibre 25 puxando suavemente no hub, mantendo o membro e o fio-guia no lugar. Confirme a colocação do fio-guia por raios-x.
- Segure um peso de 391 g de uma altura de 34,6 cm acima do disco de impacto (figura 1A). Posição do fêmur horizontalmente através de dois suportar pontos, tal que as regiões intertrocantérica e supracondilianas do fêmur descansar sobre os batentes de apoio (figura 1B) e o lado lateral do membro é virado para o ponto de carregamento (Figura 1 ). Largar o peso e Retire cuidadosamente o mouse do dispositivo imediatamente após a fratura.
- Confirme o local da fratura por raios-x.
- Insira o tubo de aço inoxidável de calibre 24 hipodérmico sobre o guia para estabilizar o fêmur fraturado.
Nota: Este aplicativo pode exigir alguma força como o ponto de entrada foi gerado usando uma agulha de diâmetro menor. Esta diferença de diâmetro efetivamente impede uma migração potencial da haste calibre 24 através da extremidade proximal do fêmur. A profundidade de inserção pode ser sentida manualmente como a tubagem romba encontra o osso cortical do grande trocanter. - Confirme a posição da haste de aço e a estabilização do fêmur fraturado por raio-x antes de remover o fio-guia.
- Corte o tubo em excesso na extremidade distal do fêmur usando cortadores de fio. Enterre os tubos expostos sob a superfície dos côndilos usando fórceps para aplicar uma força descendente suave, tomando cuidado para não deslocar a articulação do joelho.
- Reposicione a patela usando fórceps. Feche o local da incisão com uma sutura absorvível de 5-0.
3. pós-operatórios
- Após a cirurgia, os ratos podem ser injetados com até 500 µ l de estéril salina através da rota I.P. para ajuda-los na sua recuperação pós-operatória.
- Monitore os animais em uma cama de recuperação aquecida até que eles despertam da cirurgia. Uma vez ambulatorial, devolvê-los à sua jaula.
- Continue a acompanhar de perto os ratos durante vários dias após a cirurgia para garantir que eles são a cura adequadamente e recuperar a mobilidade. Administre analgesia de cloridrato de buprenorfina (0,03 mg/kg) por via subcutânea cada 6 h durante 3 dias após a cirurgia e conforme necessário depois disso. Evite o uso de drogas antiinflamatórias não-esteroides (AINEs), como eles têm sido mostrados para prejudicar a consolidação óssea após a cirurgia.
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Representative Results
O sucesso da implementação do procedimento cirúrgico foi monitorado com imagens radiográficas. Etapas-chave incluem a inserção de uma agulha de haste intramedular, a colocação de um fio-guia, a indução de uma fratura transversal no midshaft a femoral e a estabilização adequada com uma haste intramedular (Figura 2Aeu - 2Aiv). A progressão de cura do calo da fratura foi monitorada com imagens radiográficas semanais até a 28 dias após a cirurgia (Figura 2B). No dias 10-16 pós-fratura, os condrócitos submeteu-se hipertrofia e produziram mineralizada cartilagem para formar um calo mole proeminente.
É importante entender os início eventos celulares e moleculares envolvidos na endocondral e intramembranosa ossificações, ao estudar a consolidação de fratura óssea. Fêmures estavam manchadas com toluidina azuis em 7 e 14 dias pós-fratura para visualizar a formação de uma matriz de cartilagem na gap da fratura (Figura 3A). A formação de cartilagem foi detectáveis 7 dias após a fratura e alinhado com a lacuna de fratura por pós-fratura dia 14.
Após a formação do calo macio, osteoclastos reabsorvido cartilagem calcificada e osteoblastos maduros sintetizaram nova matriz óssea. Inicialmente, a deposição de matriz óssea dentro o calo era espacialmente específico, mas uma remodelação da cartilagem calcificada, ao longo do tempo, produzido mais definidas estruturas na região central e a periferia do calo de fratura. Colágeno tipo 1 (COL1) é um componente importante da matriz óssea, e sua expressão mostrou a organização espacial e a quantidade relativa de matriz óssea que foi presente 14 dias pós-fractura (Figura 3B). Tomados em conjunto, estes dados mostram a produção coordenada da cartilagem e matriz óssea primária durante a cicatrização endocondral.
Depois disso, durante os dias 17-35 pós-fratura, o osso primário gradualmente foi remodelado para formar um osso secundário forte, assemelhando-se a isso a cortical parece12. Microcomputed tomografia computadorizada (micro-CT) análise revelou o volume do calo diminuído cerca de 50% entre os dias 14 e 28 pós-fratura, indicando uma efectiva remodelação do calo ósseo (Figura 4A - 4B). Apesar de técnicas de imagem radiográficas fornecem uma valiosa avaliação do conteúdo ósseo e microarquitetura, teste de torção deve ser realizada para avaliar correctamente a resistência óssea em relação ao fêmur contralateral não-lesionado.
Figura 1: um diagrama do aparelho fratura e o posicionamento do mouse durante a geração de uma fratura. (A), este painel mostra um diagrama dos aparelhos utilizados para gerar fraturas e a identificação dos componentes: (A1) o disco de impacto, nozes (A2) e barras roscadas, (A3) a plataforma superior, Postes verticais (A4), (A5) primavera e haste, (A6) a plataforma inferior, (A7) a fase de apoio, (A8) o botão serrilhado e (A 9) a base. As setas indicam um deslocamento para baixo das barras roscadas e haste depois que um peso é Descartado para o disco de impacto. (B) fraturas são geradas no meio da diáfise usando uma lâmina de guilhotina (B1) enquanto o intertrocantérica e regiões supracondilianas do fêmur são suportadas pelo bigornas (B2). (C) essas imagens demonstram o posicionamento do membro hind rato do outro lado os batentes do suporte anterior para a geração de uma fratura. Clique aqui para ver uma versão maior desta figura.
Figura 2: fratura de indução e cura progressão monitorado com o uso de radiografia. (A) de imagens radiográficas dos ratos foram tomado durante a cirurgia, mostrando a inserção de uma agulha de calibre 25 (Ai) retrógrada através do comprimento do fêmur, (todos) a colocação de fio guia tungstênio calibre 30 antes ( Aiii) a geração de uma fratura transversal e (Aiv) a estabilização do fêmur fraturado com uma haste de calibre 24. (B) semanal imagens radiográficas foram usadas para monitorar a progressão da cura acima de 28 dias pós-fratura. Clique aqui para ver uma versão maior desta figura.
Figura 3: formação de cartilagem e nova deposição de matriz óssea durante a ossificação endocondral. (A), este painel mostra cortes histológicos de 7 e 14 dias velhos calos manchados de toluidina azul. A periferia do calo é delineada em vermelho. (B), este painel mostra a imuno-histoquímica mancha para o colágeno tipo 1 expressão como verde dentro do calo de fratura 14 dias pós-fratura (40 X e ampliação de 100 X). As amostras foram counterstained com DAPI Visualizar núcleos como azul. Carro = cartilagem; BM = medula óssea; Oct = velho osso cortical; Mus = músculo. Clique aqui para ver uma versão maior desta figura.
Figura 4: análise de Micro-CT do calo fratura. (A), este painel mostra longitudinal e transversais micro-CT imagens da fratura do calo em 14 e 28 dias pós-fratura (n = 6/grupo). (B), este painel mostra o volume do calo média (mm3) em 14 e 28 dias pós-fratura. As barras de erro representam um desvio-padrão. A comparação estatística entre os grupos de tratamento foi realizada utilizando um unpaired-de-cauda-2 do aluno t-teste. Desvio-padrão; p < 0,05. Clique aqui para ver uma versão maior desta figura.
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Discussion
O objetivo deste procedimento cirúrgico é gerar fraturas femorais fechadas padronizadas em camundongos. A principal vantagem desse modelo é que a fixação interna ocorre após a geração da fratura, evitando assim uma angulação da haste intramedular. Talvez o aspecto mais importante deste protocolo é a geração de uma fratura transversal padronizada no midshaft fêmur, como a geometria da fratura é dependente da força de flexão aplicada e o posicionamento do membro hind. Posicionamento incorreto do fêmur durante o momento de torção pode levar a fraturas cominutivas ou oblíquas. A altura, peso e queda deve ser empiricamente pré-determinado, conforme eles são dependentes da idade, sexo e linhagem dos ratos. A força aplicada pode ser ainda mais controlada usando um máquina de teste equipada com um aparelho de flexão de três pontos no lugar de um peso caiu24de material. No entanto, gerar fraturas com um peso caiu é um modelo clinicamente relevante das lesões de alto impacto ou estresse.
Além disso, as complicações podem desenvolver durante o procedimento cirúrgico. O fio-guia pode tornar-se deslocado após a geração da fratura, conduzindo a um desalinhamento do fêmur ferido durante a estabilização com a haste intramedular. Isto pode ser evitado pelo monitoramento com imagem radiográfica antes e após a geração da fratura. No caso de fraturas cominutivas, o animal deve ser excluído do estudo. Além disso, animais devem ser acompanhados de perto após a cirurgia para a migração da haste intramedular, pois isso poderia afetar a mobilidade e a cura do membro lesionado. Uma limitação da técnica é na vivo microtomografia ou ressonância magnética (MRI) as análises não são possíveis, como o aço inoxidável, haste intramedular comprometeria a qualidade da imagem. Portanto, estas análises só podem ser realizada ex vivo, seguindo a remoção cuidadosa da haste intramedular.
Embora existam muitos modelos de fratura murino, o modelo de fratura fechada do fêmur se destaca como uma simples, eficiente e o método clinicamente relevante para o estudo a regeneração óssea. A fixação interna com uma haste intramedular, conforme descrito no presente protocolo, oferece estabilidade suficiente para consolidação consistente, mas ainda pode permitir um certo grau de movimento axial e rotacional do fêmur ferido. Enquanto abrir modelos tais como osteotomias permitem a geração de padronizada "fraturas", eles exigem uma fixação externa rígida do osso, e a cura depende de ossificação intramembranosa. Fraturas agudas ossos longos geralmente curam através de uma combinação de endocondral e ossificação intramembranosa. Portanto, as fraturas femorais fechadas descritas neste protocolo fornecem um modelo fisiologicamente relevante para estudar o mecanismo subjacente de consolidação óssea. Futuros estudos envolvendo fraturas femorais fechadas murino beneficiaria o desenvolvimento de uma haste intramedular radiotransparente para permitir na vivo por imagens técnicas, tais como o uso de corantes de contraste para medir a formação de novos vasos na membro lesionado. No total, o modelo murino fratura fechada do fêmur é uma plataforma atrativa para estudar os eventos celulares e moleculares associados a lesão óssea e regeneração e identificar novos alvos terapêuticos para acelerar a cicatrização óssea.
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Disclosures
Os autores deste manuscrito não tem nada para divulgar. Os autores ainda afirmam que não há restrições sobre o completo de todo o material utilizado no estudo relatado neste manuscrito.
Acknowledgments
Este trabalho foi apoiado por concessões do departamento de defesa (DoD) nos exército pesquisa médica e Materiel comando (USAMRMC) Congressional dirigido Medical Research programas (CDMRP) (PR121604) e os institutos nacionais de artrite e osteomuscular e dermatoses (NIAMS), NIH R01 AR068332 para Uma Sankar.
Materials
| Name | Company | Catalog Number | Comments |
| Oster Minimax Trimmer | Animal World Network | 78049-100 | |
| POVIDONE-IODINE | Thermo Fisher Scientific | 395516 | |
| OPHTHALMIC OINTMENT | Thermo Fisher Scientific | NC0490117 | |
| Styker T/Pump Warm Water Recirculator | Kent Scientific Corporation | TP-700 | |
| 1ml Sub-Q Syringe | Thermo Fisher Scientific | 309597 | |
| ENCORE Sensi-Touch PF | Moore Medical LLC | 30347 | Latex, powder-free surgical glove |
| PrecisionGlide 25G Hypodermic Needles | Thermo Fisher Scientific | 14-826-49 | |
| Ultra-High-Temperature Tungsten Wire, | McMaster-Carr | 3775K37 | 0.005" Diameter, 1/16 lb. Spool, 380' Long |
| 304 stainless steel, 24G thin walled tubing | Microgroup Inc | 304h24tw-5ft | |
| #15 Scalpel Blades | Fine Science Tools | 10015-00 | |
| #10 Scalpel Blades | Fine Science Tools | 10010-00 | |
| Narrow Pattern Forceps | Fine Science Tools | 11002-12 | Serrated/Straight/12cm |
| Iris Forceps | Fine Science Tools | 11066-07 | 1x2 Teeth/Straight/7cm |
| Dissector Scissors | Fine Science Tools | 14081-09 | Slim Blades/Angled to Side/Sharp-Sharp/10cm |
| Fine Scissors | Fine Science Tools | 14058-11 | ToughCut/Straight/Sharp-Sharp/11.5cm |
| Olsen-Hegar Needle Holder with Suture Cutter | Fine Science Tools | 12002-12 | Straight/Serrated/12cm/with Lock |
| Crile Hemostat | Fine Science Tools | 13004-14 | Serrated/Straight/14cm |
| Tungsten Wire Cutter | ACE Surgical Supply Co., Inc. | 08-051-90 | ACE #150 Wire Cutter, tungsten carbide tips |
| 3-0 VICRYL Suture | Ethicon Suture | J423H | 3-0 VICRYL UNDYED 27" FS-2 CUTTING |
| piXarray 100 Digital Specimen Radiography System | Bioptics, Inc | Cabinet x-ray system | |
| Einhorn 3-Point Bending Device | N/A | N/A | Custom Built |
References
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