Waiting
Login processing...

Trial ends in Request Full Access Tell Your Colleague About Jove
JoVE Journal Behavior
Click here for the English version

Behavior

Het Protocol van de onvoorspelbare chronische milde Stress voor inducerende Anhedonie in muizen

Published: October 24, 2018 doi: 10.3791/58184
Automatic Translation
1, 1,2
1School of Behavioral Science, The Academic College Tel-Aviv-Yaffo, 2Department of Education and Psychology, Open University

Summary

Hier presenteren we het onvoorspelbare chronische milde stress-protocol in muizen. Dit protocol induceert een langdurig depressieve-achtige fenotype en kan beoordelen van de werkzaamheid van vermeende antidepressiva in het omkeren van de gedrags- en neuromolecular depressieve-achtige tekorten.

Abstract

Depressie is een zeer bekende en invaliderende aandoening, slechts gedeeltelijk aangepakt door de huidige farmacotherapieën. Het gebrek aan respons op behandeling door veel patiënten vraagt de noodzaak om nieuwe therapeutische alternatieven te ontwikkelen en de etiologie van de aandoening beter te begrijpen. Pre-klinische modellen met translationeel verdiensten zijn rudimentaire voor deze taak. Hier presenteren we een protocol voor de onvoorspelbare chronische milde stress (UCMS) methode in muizen. In dit protocol worden adolescent muizen chronisch blootgesteld aan het uitwisselen van onvoorspelbare milde stressoren. Die lijkt op de pathogenese van depressie bij de mens, stress blootstelling in de gevoelige periode van muizen adolescentie brandt zal er gezet een depressieve-achtige fenotype duidelijk in de volwassenheid. UCMS kan worden gebruikt voor vertoningen van antidepressiva op de verscheidenheid van depressieve-achtig gedrag en neuromolecular indices. Onder de meer prominente proeven te beoordelen is depressieve-achtig gedrag bij knaagdieren de sacharose voorkeur test (SPT), die Anhedonie (core symptoom van depressie weerspiegelt). De SPT zal ook worden gepresenteerd in dit protocol. Het vermogen van UCMS induceren Anhedonie, aanzetten tot langdurige gedrags tekorten en inschakelen van de omkering van deze tekorten via chronische (maar niet acute) behandeling met antidepressiva versterkt de looptijd van het protocol de in vergelijking met andere dierlijke protocollen voor inducerende depressieve-achtig gedrag.

Introduction

Depressieve stoornis (MDD) is een invaliderende aandoening, die is aangegeven als de 11th oorzaak van globale last van ziekte1, met een "ooit" van 11 – 16%2,3. MDD heeft gepaard met een ernstige beperking op patiënten maatschappelijke en beroepsintegratie werking, verminderde kwaliteit van leven, talrijke geestelijke en lichamelijke stoornissen en verhoogd risico op mortaliteit4,5,6 , 7. er zijn verschillende effectieve farmacotherapieën en psychologische interventies voor de MDD; echter, meer dan de derde van de patiënten niet bereiken verlossing met de bestaande therapeutische opties8,9,10,11. Daarom beter in kaart brengen van de pathofysiologie van MDD en ontwikkeling van nieuwe medicijnen zijn nog steeds erg belangrijk. Om deze taken wetenschappelijk gevalideerd diermodellen moet worden gebruikt.

Onvoorspelbare chronische milde stress (UCMS) is een gerenommeerde knaagdier paradigma gebruikt voor het opwekken van depressieve - en angst-achtig gedrag12,13,14,15. Het hoofddoel van UCMS is voor het genereren van gedrags tekorten (zoals Anhedonie en gedrags wanhoop12,15) in muizen en ratten, en bevordering van zeefresten voor potentiële therapeutische farmacologische agenten. De procedure werd voor het eerst geïntroduceerd door Katz16 en vervolgens ontwikkeld door Willner17,18, enorme gedrags en neurobiologische resultaten depressieve symptomatology12herinneringen oplevert. Het was oorspronkelijk ontworpen voor ratten en later ondergebracht te muizen13,19. In de procedure, worden de adolescent dieren chronisch blootgesteld aan verschillende onvoorspelbare milde stressoren. Vervolgens, worden farmacologische agenten beheerd. Gedrags- en biologische indexcijfers worden verkregen bij beëindiging van de behandeling. Een van de prominentere proeven na UCMS is detest voorkeur sacharose (SPT). De SPT is gebaseerd op knaagdieren aangeboren voorkeur voor de gezoete oplossing in plaats van water en wordt algemeen erkend als een essentieel translationeel model voor de beoordeling van Anhedonie12,18,20, 21 (dat is een symptoom van de kern in menselijke depressie22,23).

Bij het invoeren van de vierde tien jaar sinds de invoering ervan, is UCMS vereffend op muizen en ratten in talloze studies. De meeste van deze studies werkzaam UCMS als een methode voor het opwekken van depressieve-achtig gedrag12,13,21,24. Studies hebben ook ingezet voor het model voor het genereren van anxiogenic effecten25,26,27,28,29. Sacharose en sacharine voorkeuren zijn de belangrijkste tests gebruikt om te beoordelen Anhedonie UCMS12,18,30,31,32,33na. Andere maatregelen van de opmerkelijke resultaten die zeer in UCMS literatuur opgenomen zijn zijn: de staart schorsing testen (TST)28,34,35, het gedwongen zwemmen test (FST)28,34 , 36 , 37 (beide meten stress omgaan/gedrags wanhoop), het open veldtest (OFT; meten verkennend gedrag, angst-achtig gedrag en motorische activiteit)3828,25,, de verhoogde Plus doolhof (EPM; meten angst-achtig gedrag)25,39,40 en aanvullende tests meten van depressieve-achtig gedrag, angst-achtig gedrag, cognitieve functioneren en sociaal gedrag12 . Chronische toediening van tricyclische antidepressiva (TCAs; imipramine35,41,42,43, desipramine18,44,45 ), tetracyclic antidepressiva (TeCAs; maprotiline46,47, mianserin48), selectieve serotonine heropname remmers (SSRI's; fluoxetine46,47,49 , escitalopram30,50, paroxetine51,52), melatonine43,49, middel53, het vetzuur amide hydrolase (FAAH) remmer URB59754 en verscheidene natuurlijke verbindingen30,37,50,55,56,,57,58 geweest aangetoond om om te keren de UCMS-geïnduceerde depressieve - en angst-achtige symptomen. Over het algemeen zijn deze therapeutische effecten niet verkregen via acute behandelingen12 (b.v., paroxetine51,52, imipramine53,54,59 ,60, fluoxetine53, middel53, URB59754, brofaromine60).

Stress blootstelling tijdens de kindertijd en adolescentie is een belangrijke risicofactor voor de voorste vorming van MDD (onder verschillende andere psychiatrische stoornissen) in volwassenheid61,62,,63. De hypothalamische-hypofyse-bijnier (HPA) as is een grote neuro-endocriene systeem reguleren de bio-gedragsmatige reactie aan stress64. Langdurige stress gevoelige neurodevelopmental perioden van de kindertijd en adolescentie schaadt het evenwicht van de HPA-as. Het kan provoceren een staat van verbeterde sympathiek activering, onevenwichtige reactiviteit en hypercortisolemia duurzame via de rusttoestand; waardoor personen kwetsbaar zijn voor de depressie of angst-gerelateerde psychopathologies65,66,,67,68. UCMS adequaat vertaalt deze pathogenese: benadrukken van toepassing tijdens de muizen ' adolescentie induceert een langdurig depressieve-achtige gevoeligheid. Bovendien zijn de gedrags tekorten geïnduceerd door UCMS, underlain door significante wijzigingen in de HPA as functionerende (bijvoorbeelddoor het veroorzaken van een reductie in hippocampal hersenen-afgeleide neurotrophic factor [BDNF; een proteïne zeer betrokken bij het evenwicht van de HPA-as69,70]30, of door afbreuk te doen aan de regulering van de secretie van de corticosterone tot en met het bloed71,72), in de gelijkenis met de pathofysiologie in mens12, 50,,73.

UCMS beschikt over verschillende versterking functies als een model voor depressie: bv (i) de verdieping van Anhedonie (die geldt een endophenotype van de MDD23,74); (ii) UCMS kan beoordelen van de grote verscheidenheid van depressieve-achtig gedrag zoals gedrags wanhoop, verminderde sociaal gedrag, achteruitgang van bont toestand in en meer34; en (iii) chronische (2-4 weken), maar niet acute, beheer van antidepressiva na stress blootstelling een langdurige therapeutisch effect parallel aan het effect verkregen in menselijke patiënten door de dezelfde agenten30,75 produceren kan ,76,77.

Deze functies versterken de geldigheid van UCMS in vergelijking met andere diermodellen van depressie. De FST78 en de TST79 zijn twee modellen die worden gebruikt voor het opwekken van of naar depressieve-achtig gedrag beoordelen. Als modellen voor inducerende depressieve-achtig gedrag hebben duidelijke tekortkomingen ten opzichte van UCMS; ze doen niet gedragsmatige veranderingen op lange termijn wordt gevraagd en misschien slechts weerspiegelen een aanpassing van acute stress in plaats van rendement van een duurzaam depressieve-achtige manifestatie76.

Een alternatieve diermodel voor depressie is het model van sociale nederlaag. In tegenstelling tot de FST en de TST dit model (zoals UCMS) vereist de toepassing van chronische stress (id est [namelijk], de terugkerende onderwerping van het dier aan de aversieve sociale ontmoetingen met dominante tegenhangers)76,77 , 80 , 81 , 82. het belangrijkste voordeel van het sociale nederlaag model is dat het sociale prikkels werkzaam als stressoren, dus als gevolg van de rol van psychosociale stress in de pathogenese van menselijke depressie. Net als bij UCMS, het model van sociale nederlaag lokt langdurig depressieve-achtig gedrag en neuro-endocriene wijzigingen. Wederom parallel aan UCMS, de sociale nederlaag-geïnduceerde tekorten kunnen worden teruggedraaid via chronische, maar niet acute, beheer van antidepressiva. Over het geheel genomen is er ruime steun voor het gebruik van UCMS zowel sociale nederlaag als pre-klinische toestellen voor het onderzoek naar de pathofysiologie van depressie76,77,81,82 . Een grote tekort van de sociale nederlaag model is echter dat het alleen kan worden toegepast op mannelijke knaagdieren, zoals vrouwtjes geen voldoende agressief gedrag naar elkaar83vertonen. Productiestappen, UCMS is aangetoond dat het aantal depressieve-achtige effecten op zowel mannelijke en vrouwelijke muizen34hebben.

Voorspelbare chronische milde stress (PCMS) is een andere knaagdieren model dat wordt afgedwongen door een regime van dagelijks terugkerende blootstelling aan terughoudendheid stress28,84,85,86,87. Verschillende studies hebben aangetoond dat PCMS angst-achtig gedrag28,87 toegenomen; Alhoewel, er zijn tegenstrijdige verslagen vis-à-vis PCMS capaciteit voor het opwekken van langdurig depressieve-achtig gedrag. In tegenstelling tot UCMS, heeft PCMS minder bevredigende resultaten verwijzen naar haar vermogen voor het opwekken van een anhedonic-achtige toestand28,84,86opgeleverd. Dit strookt met de menselijke fenomenologie, waarin onvoorspelbare stressoren schadelijker dan voorspelbare ones88 zijn.

Subscription Required. Please recommend JoVE to your librarian.

Protocol

Alle methoden die hier worden beschreven zijn goedgekeurd door het institutionele Animal Care en gebruik Comité van de academische College Tel-Aviv-Yaffo.

1. dieren

  1. Gebruik pre adolescent (dat wil zeggen, 3 weken oud) Instituut van kanker onderzoek (ICR) outbred mannelijke muizen.
  2. Randomize muizen aan twee even grote stress groep (UCMS vs. naïef). Gebruik van 15 muizen per behandeling groep (bijvoorbeeld: als er 3 farmacologische behandeling groepen gebruiken 90 muizen algemene; 2 [UCMS vs. naïef] × 3 [behandelingen] × 15 [muizen] = 90)
  3. Huis muizen volgens de stress-Fractie; namelijk, huis naïef muizen met naïef muizen alleen, en huis UCMS group muizen met muizen uit de UCMS groep alleen.
  4. Huis van de dieren in standaard home kooien (30 × 15 × 14 cm; 5 muizen per kooi; elke kooi met muizen van alle behandelgroepen [d.w.z., farmacologische behandelgroepen]; het behouden van muizen in de dezelfde kooi gedurende het gehele experiment, behalve wanneer anders aangegeven) .
  5. Vul huis kooien met verse zaagsel (twee keer per week vervangen) en voeg een stukje kussenvulling voor verrijking.
  6. Huisdieren in hun kooi acclimatisatie gedurende één week. Ad libitum toegang tot knaagdier chow en water (behalve tijdens UCMS stressor toepassingen).
  7. Houd een consistente 12 h licht/donker cyclus (behalve wanneer anders aangegeven). Tijdens UCMS handhaven procedures naïef muizen in hun kooi.

2. UCMS

  1. Een aparte kamer in het lab, voor het uitsluitende gebruik van het protocol van UCMS aanwijzen.
  2. Ontwerpen van een 4-weekse stressor regime waarin elk van de zeven stressoren (d.w.z., natte kooi, getemperd zaagsel, gekanteld kooi, lege kooi, sociale stress, muizen terughoudendheid en verstoring van de licht/donker cyclus) eenmaal per week, op een andere dag elke week wordt gebruikt (voor een mogelijk ontwerp Zie Supplemental tabel 1).
  3. Na 1 week van acclimatisering stressoren toepassing (zie 1.6) starten (zorgen dat muizen ongeveer 4 weken oud zijn).
  4. Elke dag, voor de toepassing van stressor, overbrengen in de kooien van de UCMS group van de huisvesting kamer de kamer UCMS.
  5. Tijdens stressor toepassingen, toegang tot de knaagdieren chow en water voor de UCMS group (behalve tijdens de omkering van de licht/donker cyclus) te blokkeren.
    Opmerking: Dit kan worden verkregen door de vervanging van het oorspronkelijke kooi deksel (waarop voedsel en water), om een lege kooi deksel.
  6. De volgende stressoren volgens de eerder ontworpen regime van toepassing (zie 2.2):
    1. Natte kooi
      1. Muizen samen met hun tegenhangers van de kooi in een lege kooi (d.w.z., kooi zonder zaagsel) plaatsen.
      2. Vul de lege kooi met water tot een diepte van 1 cm (pour behoedzaam om te voorkomen dat direct water morsen op muizen) bij 24 ± 1 ° C bewaard. Muizen houden in de natte kooi voor 4 uur.
      3. Elke muis overbrengen naar een afzonderlijke individuele voorbijgaande kooi met een warmte lamp erboven, een verwarming pad en papier handdoek beddengoed te drogen. Plaats een thermometer in de voorbijgaande kooi om te controleren of dat de temperatuur niet hoger is dan 37 ° C.
      4. Houd elke muis in het voorbijgaande kooi totdat het is droog en kijkt versterkt (ongeveer 10-15 min). Muizen terugkomen kooi met dezelfde tegenhangers.
    2. Vochtige zaagsel
      1. Giet water op 24 ± 1 ° C gehouden aan hun kooi totdat het zaagsel is matig getemperd (pour behoedzaam om te voorkomen dat direct water morsen op muizen).
        Opmerking: Het is niet nodig te gebruiken verse zaagsel voordat het water gieten.
      2. Droog na 4 uur, muizen in voorbijgaande kooien zoals beschreven in 2.6.1.3. Plaats muizen met kooi tegenhangers in een steriele kooi met verse zaagsel.
    3. Gekantelde kooi
      1. Kantelen kooien op 45° tegen de muur voor 4 uur.
        Opmerking: In deze periode blijven stressor muizen in hun huis kooi met hun tegenhangers.
    4. Lege kooi
      1. Muizen, samen met hun tegenhangers van de specifieke kooi, van de kooi naar een lege kooi voor 4 h overbrengen.
    5. Sociale stress
      1. Muizen, samen met hun tegenhangers van de specifieke kooi, van de kooi naar een kooi die werd gevestigd door een andere groep van muizen gedurende een periode van ten minste 3 d vóór stressor toepassing overbrengen. Muizen houden in de onbekende kooi voor 4 uur.
        Nota: Om te voorkomen dat onzekerheid plaats een sticker op elke kooi om aan te geven van muizen oorsprong kooi.
    6. Muizen terughoudendheid
      1. Plaats elke muis apart in een schone muis afdekking voor 4 h. terugkeer muizen naar huis kooi met dezelfde tegenhangers.
    7. Verstoring van de licht/donker cyclus
      1. Muizen, in hun kooi met hun specifieke tegenhangers, naar de kamer UCMS overbrengen. Houd het licht op, voor opeenvolgende 24u.
        Opmerking: Alleen tijdens deze stressor muizen mogen ad libitum toegang tot knaagdier chow en water.
  7. Na stressor toepassing, terugkomen kooien van de UCMS group van de UCMS kamer de kamer behuizing.
  8. Tijdens de 4 weken van stress blootstelling, houden de naïeve groep in hun huis kooien, gelegen in de kamer van de behuizing.
    Opmerking: Naïef muizen worden niet overgebracht naar de kamers van UCMS omdat blootstelling aan andere muizen stress procedure ondergaan kan een stressogenic effect, zelfs zonder de rechtstreekse blootstelling aan de stressor89,90induceren.
  9. Toezicht op dieren tijdens UCMS
    1. Tijdens stressor controleren toepassingen (behalve tijdens de verstoring van de licht/donker cyclus) muizen elke 30 min door ervaren experimentator. Indien een atypische nood (b.v., beven, lethargie, gebrek aan beweging) wordt waargenomen (bijzondere voorzichtigheid moet worden gelegd op potentiële hypothermie tijdens 'natte kooi' en 'getemperd zaagsel') de muis uit de stressor onmiddellijk verlichten.
    2. Inspecteer elke muis dagelijks voor verwondingen of andere lichamelijke of gedragsmatige afwijkingen. Als zodanig worden geïnspecteerd overleg met het laboratorium de dierenarts om te beslissen of de muis van het experiment moet worden uitgesloten.
    3. Weeg elke muis om de 3 dagen. Robuuste vermindering in lichaamsgewicht (dat wil zeggen, > 10% korting vanaf de basislijn gewicht of > 15% vermindering van het laatst gemeten gewicht) moet worden gemeld aan het laboratorium van dierenarts en de muis van het experiment moet worden uitgesloten.

3. screening voor antidepressiva

  1. Start op de dag na stopzetting van het protocol van UCMS, beheer van vermeende therapeutische farmacologische middelen (d.w.z., escitalopram [15 mg/kg, i.p.; 3 weken; op beheer per dag]30,50, of Roman kruiden behandeling [NHT 30 mg/kg i.p.; 3 weken; één administratie per dag]30,50).
    Opmerking: Zie voor doses van andere drugs niet in dit protocol opgenomen: flouxetine46, 47, 49, 89, 90, paroxetine51,35,41,42,43van de imipramine, desipramine18,44,45, maprotiline46,47, mianserin48, melatonine,43,49, URB59754 en andere natuurlijke verbindingen37,55,56,57,58.
    Opmerking: NHT is een formule die is ontwikkeld in ons lab. Het bestaat uit 4 onderdelen:
    Crataegus Pinnatifida, Triticum Aestivum, Lilium Brownie, en Fructus Zizyphi Jujube. De formule bereid is door het oplossen van de bestanddelen (verworven als gevriesdroogde korrels) samen in een zoutoplossing met 1% DMSO een eindconcentratie van 0.47 mg/ml (elk)27,50.
  2. Omvatten een controlegroep van de behandeling en beheren saline (i.p.; 3 weken een injectie per dag) aan deze groep.
  3. Berekenen van de drug dosis volgens muizen ' gewicht, zoals in het voorgaande wegen verkregen.
  4. Beheren van drugs chronisch (meestal een drug administratie per dag via intraperitoneale injectie [i.p.] voor 3 weken).
    Opmerking: Er behoeft niet anesthetize de muizen vóór het i.p. injectie.
  5. Blijven wegen muizen elke 3 d; de laatste weging moet 3 d voordat de laatste drug administration.

4. beoordeling van de hedonistische tonus in de SPT

  1. Na de fase van de behandeling, elke muis verwijderen uit de kooi en plaats deze individueel in een kooi vol verse zaagsel en een stukje kussenvulling voor verrijking.
  2. Bereiden van twee flessen, een met gedestilleerd water en een met 2% sacharoseoplossing (andere stof kan worden gebruikt: bv, sacharine91, ethanol30).
    Opmerking: Elke fles moet bevatten dezelfde hoeveelheid vloeistof. Voorafgaande acclimatisering noch gewenning fasen komen vóór de invoering van vloeistoffen.
  3. Weeg de twee flessen en zet ze op het deksel van de kooi voor muizen ad libitum toegang tot beide oplossingen voor een periode van (een van de volgende): 24/48/72/144 h.
  4. Plaats de twee flessen aan beide uiteinden van de deksel van de kooi. Knaagdier chow plaats tussen de twee flessen voor ad libitum toegang tot voedsel.
  5. Vervang flessen elke 24 h, met behulp van steriele flessen met verse vloeistof.
    Opmerking: zoals muizen zijn individueel gehuisvest behoeft niet te veranderen van het zaagsel zelfs na 144 h92.
  6. Ga naar sproeiers posities elke 12 h (wanneer de duur van de test is 24 uur per dag) of een keer per dag (wanneer test duur langer is dan 24 h) tegenwicht bieden aan de mogelijkheid dat de resultaten waren verward door de functie Positievoorkeuren.
  7. Weeg flessen dagelijks voor het inschatten van de consumptie van elke fles.
  8. Bereken sacharose voorkeur als theratio van sacharose inname van totale vochtinname (d.w.z., sucrose/sacharose + water).

Subscription Required. Please recommend JoVE to your librarian.

Representative Results

Om de doeltreffendheid van de procedure UCMS voor inducerende depressieve-achtige tekorten te bevestigen, werd een controle van de manipulatie uitgevoerd. Mannelijke ICR outbred muizen werden willekeurig toegewezen aan UCMS of naïef voorwaarden (4 weken, zoals beschreven in protocol 2.2). Vervolgens werd de SPT (6 dagen, zoals beschreven in het Protocol nr. 4) toegediend om te beoordelen of muizen na het ondergaan van UCMS aangetoond hedonistische tekorten. Kort daarna muizen werden opgeofferd en de hippocampus werd ontleed uit geheel voor BDNF (een eiwit dat zeer betrokken bij de pathofysiologie van depressie70,93) beoordeling via enzyme-linked immunosorbent assay (ELISA). Zie afbeelding 1 voor het ontwerp van de studie.

Independent-samples t-test bleek een significant verschil tussen de groepen in hun voorkeur sacharose (t(23) = 2.32, p < 0,05). De groep UCMS aangetoond sacharose voorkeur ten opzichte van de naïeve afgenomen (Zie figuur 2A). Dit suggereert dat het protocol van UCMS werkzaam was in inducerende Anhedonie. Independent-samples t-test op hippocampal BDNF niveaus bleek een significant verschil tussen de groepen (t(23) = 2.43, p < 0,05). De groep UCMS aangetoond hippocampal BDNF niveaus ten opzichte van de naïeve afgenomen (Zie figuur 2B). Dit suggereert dat het protocol van UCMS tot de afname in hippocampal BDNF niveaus, zoals blijkt in menselijke depressie94 leidde.

Wij onderzocht in een andere studie van onze lab, de potentiële effecten van het antidepressivum-achtige van twee geneesmiddelen volgens UCMS protocol. 30 volgende the UCMS procedure (zoals beschreven in 2.) mannelijke ICR outbred muizen ontvangen chronische (3 weken) behandeling met de SSRI escitalopram (15 mg/kg; i.p.), NHT (30 mg/kg; i.p.; Zie voor meer informatie over de NHT verwijst naar25 30,50,75) en zoute. Na de fase van de behandeling, de SPT werd uitgevoerd en hippocampal BDNF niveaus werden beoordeeld. Zie Figuur 3 voor het ontwerp van de studie.

Twee-weg variantieanalyse (ANOVA) van sacharose voorkeur bleek significante behandeling (F(2,92) = 4.01, p < 0,05) en UCMS × behandeling interactie (F(2,92) = 4,92, p < 0.01) effecten (Zie Figuur 4A). Sidak post-hoc analyse kwam naar voren dat de groep UCMS-zoutoplossing aangetoond een significante afname in sacharose voorkeur ten opzichte van de naïeve-zoutoplossing groep (p < 0.001); geen dalingen werden waargenomen in de UCMS-escitalopram en in de groepen van de UCMS-NHT ten opzichte van de naïeve groepen (niet significant [N.S.]). Bovendien, de groep UCMS-zoutoplossing aangetoond verminderde sacharose voorkeur ten opzichte van zowel de UCMS-escitalopram (p < 0,05) en de groepen van UCMS-NHT (p < 0,001). Deze suggereren dat escitalopram zowel NHT de UCMS-geïnduceerde Anhedonie genormaliseerd.

Two-way ANOVA op hippocampal BDNF niveaus bleek significante UCMS (F(1,22) = 8.92, p < 0.01), behandeling (F(2,22) = 18.36, p < 0.001) en UCMS × behandeling interactie (F(2,22) = 5.19, p < 0.05) effecten (Zie figuur 4B). Sidak post-hoc analyse kwam naar voren dat de groep UCMS-zoutoplossing aangetoond een significante afname in hippocampal BDNF niveaus ten opzichte van de naïeve-zoutoplossing groep (p < 0.001); geen soortgelijke dalingen werden waargenomen in de UCMS-escitalopram en in de groepen van de UCMS-NHT ten opzichte van de naïeve groepen (N.S.). Bovendien, de groep UCMS-zoutoplossing aangetoond dat verminderde hippocampal BDNF niveaus ten opzichte van zowel de UCMS-escitalopram en de UCMS-NHT groepen (p < 0.001 in beide contrasten). Deze suggereren dat escitalopram zowel NHT genormaliseerd de UCMS-geïnduceerde verlaging van BDNF in de hippocampus.

Figure 1
Figuur 1: een diagram waarin u ziet een mogelijke proefopzet. Na 1 week van acclimatisering, werden muizen willekeurig toegewezen aan UCMS of naïef voorwaarden (aanhoudende 4 weken). Vervolgens sacharose voorkeur werd onderzocht en muizen waren voorbereid op BDNF beoordeling. SPT: sacharose voorkeur test; CD: cervicale dislocatie. Klik hier voor een grotere versie van dit cijfer.

Figure 2
Figuur 2: de gevolgen van UCMS voor sacharose voorkeur en hippocampal BDNF niveaus. (A) muizen onderworpen aan 4 weken van UCMS aangetoond een significante vermindering van sacharose voorkeur vergeleken met naïef muizen. (B) muizen onderworpen aan 4 weken van UCMS aangetoond een significante vermindering van hippocampal BDNF niveaus vergeleken met naïef muizen. n = 12 – 13 Mouses per groep. Resultaten worden uitgedrukt als gemiddelde ± SEM. *p < 0.05 Klik hier voor een grotere versie van dit cijfer.

Figure 3
Figuur 3: een diagram waarin u ziet een mogelijke proefopzet. Na 1 week van acclimatisering, werden muizen willekeurig toegewezen aan UCMS of naïef voorwaarden (aanhoudende 4 weken). Vervolgens, muizen ontving chronische behandeling met zoutoplossing, escitalopram (15 mg/kg; i.p.) of NHT (30 mg/kg; i.p.), gedurende 3 weken (één administratie per dag). Na de behandeling, sacharose voorkeur werd onderzocht en muizen waren voorbereid op BDNF beoordeling. SPT: sacharose voorkeur test; CD: cervicale dislocatie. Klik hier voor een grotere versie van dit cijfer.

Figure 4
Figuur 4: de effecten van chronische behandeling met escitalopram en NHT op UCMS-geïnduceerde reducties in sacharose voorkeur en hippocampal BDNF niveaus. (A) beide escitalopram en NHT voorkomen de UCMS-geïnduceerde vermindering van sacharose preferentie; n = 15-17 muizen per groep. (B) beide escitalopram en NHT voorkomen de vermindering UCMS-geïnduceerde hippocampal BDNF niveaus; n = 4 – 6 muizen per groep. Resultaten worden uitgedrukt als gemiddelde ± SEM. *p < 0.05 ***p < 0,001. Dit cijfer is gewijzigd van een eerder gepubliceerde studie van onze lab en is herdrukt onder PLoS ONE open licentie voor clienttoegang ("CC-BY") waarmee herdruk30. Klik hier voor een grotere versie van dit cijfer.

Aanvullende tabel 1: Schema van onvoorspelbare chronische milde stress (UCMS). Klik hier om dit bestand te downloaden.

Subscription Required. Please recommend JoVE to your librarian.

Discussion

Zover MDD een wijdverspreide zeer invaliderende aandoening is, slechts gedeeltelijk aangepakt door huidige therapeutische opties, is de wetenschappelijke zoektocht naar betere behandelingen nog steeds een dringende kwestie. Samen met innovaties in psychologische technieken zijn aanvullende farmacotherapieën nodig voor het grote gedeelte van patiënten die niet op de bestaande geneesmiddelen reageren. Zorgvuldige diermodellen voor depressie zijn het belangrijkste element in deze taak. Dergelijke modellen zeefresten voor innovatieve antidepressiva te vergemakkelijken en uit te breiden van het begrip van de etiologie van de stoornis. UCMS is een van de meer prominente knaagdier modellen van depressie. Zijn ' gestalte wordt tentoongesteld door grote publicaties en opmerkelijke inzichten12,18,82,95,96,97.

Anhedonie is één van de symptomen van de kern van de MDD22,23,74. Een meer ernstige anhedonic Toon is geassocieerd met slechtere prognose voor MDD patiënten74,98. Een grote kracht van UCMS als een model van depressie is zijn vermogen te genereren van Anhedonie31 , zoals wordt geïllustreerd in de SPT. Sucrose is een aangeboren reinforcer voor verschillende andere knaagdiersoort51,52,59, 99; Dit verklaart de algemene steun van SPT als een realistisch model van de hedonistische tonus in knaagdieren14,31,100. Als gevolg van focale Derolvan Anhedonie in een diermodel voor depressie, is er gesuggereerd dat bij het overwegen van UCMS implementeren in een lab, de eerste stap een controle van het vermogen van de procedure moeten voor het opwekken van een anhedonic staat12. Dit kan vergemakkelijkt een betere standaardisatie over labs en de Stichting voor toekomstige studies meer licht werpen op de aandoening.

Een ander kenmerk dat de geldigheid van UCMS ondersteunt, zoals een model van depressie is dat de wijzigingen van het gedrags en moleculaire geïnduceerd door UCMS worden teruggedraaid door chronische, maar niet acute, behandeling met agenten die zijn eerder geverifieerd zo effectief antidepressiva12. De langdurige therapeutische effect is vergelijkbaar met de effecten van antidepressiva bij de mens, die meestal beginnen pas na 2-3 weken behandeling101,102manifesteren. In dit verband bezitten UCMS een superieure face validiteit in vergelijking met de FST78 en de TST103, waarin de effecten worden verkregen, ook na de acute behandeling. In tegenstelling tot de TST en de FST is dit tekort niet duidelijk in het model van de sociale nederlaag van depressie, die (samen met van UCMS) opvallen als een uitstekende diermodel voor depressie. Vergeleken bij de FST en de TST, zijn UCMS en andere chronische stress-modellen echter veel meer langdurige en dure.

Opmerkelijke muizen stammen zijn tewerkgesteld bij UCMS studies. De meer frequente soorten behoren tot de C57BL/6 en de BALB/cJ21,34. We hebben mannelijke ICR outbred muizen gebruikt zoals talrijke studies aangetoond de efficiëntie van UCMS in deze spanning dat hebben. Bovendien, het gebruik van ICR outbred muizen bolsters de ecologische validiteit van het protocol, als gevolg van de hoge tussen dieren genetische variabiliteit van deze stam (vergeleken met transgene muizen soorten)30,75,104 , 105 , 106.

Zie voor aanbevolen doses van andere drugs niet in dit protocol opgenomen, maar werden gebruikt in andere UCMS protocollen: flouxetine46,47,49,104,105, paroxetine51, imipramine35,41,42,43, desipramine18,44,45, maprotiline46,47, mianserin48, melatonine43,49, URB59754 en andere natuurlijke verbindingen37,55,56,,57,58 .

Er zijn verschillende extra resultaat maatregelen vaak toegepast in UCMS protocollen, onder hen: (i) FST: een maatregel voor gedrags wanhoop (zie referentie78 voor protocol afbakening); (ii) TST: een andere maatregel voor gedrags wanhoop (zie referentie103 voor protocol afbakening); (iii) plons test en evaluatie van jas staat: twee indicatoren van grooming gedrag en vermeende maatregelen van apathie (zie referentie107 voor protocol afbakening); (iv) gezelligheid/voorkeur voor sociale nieuwheid: maatregelen voor sociaal gedrag108 (zie referentie109 voor protocol afbakening); en (v) seksueel gedrag: een andere maatregel voor de hedonistische tonus (zie referentie75 voor protocol afbakening). Bovendien wordt UCMS gebruikt ter beoordeling van de neuromolecular, verstoringen van de hormoonhuishouding en andere biologische maatregelen die relevant zijn voor de depressie50,72,110,111,112, 113 , 114 , 115 , 116 (in het bijzonder zie verwijzingen117,118 voor BDNF beoordeling via ELISA protocol afbakening).

Er zijn verschillende kritische stappen binnen het UCMS protocol: (i) het is essentieel dat muizen uit alle groepen van de behandeling zal worden gehuisvest samen en niet in aparte kooien. Bijvoorbeeld, als er 3 behandeling groepen (bijvoorbeeld, escitalopram, NHT en saline) zal er 2 muizen van 2 van de groepen en 1 muis uit de resterende groep in elke kooi. De hybride groepshuisvesting zal de mogelijkheid dat de resultaten werden underlain door de huisvestingsomstandigheden en niet de behandeling per sedwarsbomen. (ii) naïef muizen kon moeten worden gehuisvest afzonderlijk van gestresste muis, aangezien behuizing met gestresst muizen stressvolle90,119,120 en daarom bemoeilijken of verzachten van de manipulatie van de stress. (iii) vorige UCMS protocollen hebben de opdracht één behuizing in plaats van groep huisvesting32,121; Wij hebben voorgesteld de laatste aangezien één behuizing verdere gevoeligheid voor stress in muizen en ratten122,123,124,125zou kunnen veroorzaken. (iv) de UCMS schema moet ijverig worden ontworpen om ervoor te zorgen de onvoorspelbaarheid (d.w.z., willekeurige blootstelling aan elke stressor eenmaal per week); schema's kunnen echter worden gewijzigd gedurende het gehele experiment, zolang de onvoorspelbaarheid wordt gehouden.

Subscription Required. Please recommend JoVE to your librarian.

Disclosures

De auteurs hebben niets te onthullen.

Acknowledgments

De auteurs bedank Gali Breuer voor haar hulp bij de videoproductie. Dit onderzoek werd gesteund door de Israël ministerie van wetenschap, technologie & ruimte (subsidie nr. 313552), door het National Institute for Psychobiologie in Israël (NIPI-208-16-17b) en door de Open University Foundation.

Materials

Name Company Catalog Number Comments
Heating lamp Ikea AA-19025-3
Heating pillow Sachs EF-188B
Mice restrainer
Portable electronic balance (*.** g)
Standard rubber stopper, size 5 Ancare #5.5R To avoid spillage during SPT
Straight open drinking tube (2.5") Ancare OT-100 To avoid spillage during SPT (insert drinking tube into rubber stopper)
2% sucrose solution
50 mL conical centrifuge tube For the SPT
Pre-adolescent (approximately 20-days old) ICR outbred mice Envigo Hsd:ICR (CD-1)

DOWNLOAD MATERIALS LIST

References

  1. Murray, C. J., et al. Disability-adjusted life years (DALYs) for 291 diseases and injuries in 21 regions, 1990-2010: a systematic analysis for the Global Burden of Disease Study. Lancet. 380 (9859), 2197-2223 (2010).
  2. Bromet, E., et al. Cross-national epidemiology of DSM-IV major depressive episode. BMC Medicine. 9, (2011).
  3. Kessler, R. C., et al. The Epidemiology of Major Depressive Disorder. JAMA: The Journal of the American Medical Association. 289 (23), 3095 (2003).
  4. Doom, J. R., Haeffel, G. J. Teasing apart the effects of cognition, stress, and depression on health. American Journal of Health Behavior. 37 (5), 610-619 (2013).
  5. Mykletun, A., Bjerkeset, O., Øverland, S., Prince, M., Dewey, M., Stewart, R. Levels of anxiety and depression as predictors of mortality: The HUNT study. British Journal of Psychiatry. 195 (2), 118-125 (2009).
  6. Moussavi, S., Chatterji, S., Verdes, E., Tandon, A., Patel, V., Ustun, B. Depression, chronic diseases, and decrements in health: results from the World Health Surveys. Lancet. 370 (9590), 851-858 (2007).
  7. Otte, C., et al. Major depressive disorder. Nature Reviews Disease Primers. 2, (2016).
  8. Rush, A. J., et al. Acute and longer-term outcomes in depressed outpatients requiring one or several treatment steps: A STAR*D report. Amerian Journal of Psychiatry. 163 (11), 1905-1917 (2006).
  9. Cuijpers, P., Karyotaki, E., Weitz, E., Andersson, G., Hollon, S. D., Van Straten, A. The effects of psychotherapies for major depression in adults on remission, recovery and improvement: A meta-analysis. Journal of Affective Disorder. 159, 118-126 (2014).
  10. Lam, R. W., et al. Canadian Network for Mood and Anxiety Treatments (CANMAT) 2016 Clinical Guidelines for the Management of Adults with Major Depressive Disorder. Canadian Journal of Psychiatry. 61 (9), 510-523 (2016).
  11. Kupfer, D. J., Frank, E., Phillips, M. L. Major depressive disorder: New clinical, neurobiological, and treatment perspectives. Lancet. 379 (9820), 1045-1055 (2012).
  12. Willner, P. Chronic mild stress (CMS) revisited: Consistency and behavioural- neurobiological concordance in the effects of CMS. Neuropsychobiology. 52 (2), 90-110 (2005).
  13. Surget, A., Belzung, C. Unpredictable chronic mild stress in mice. Experimental Animal Model in Neurobehavior Research. , 79-112 (2009).
  14. Hoffman, K. L. 2 -What can animal models tell us about depressive disorders?. Modelling Neuropsychiatric Disorder in Laboratory Animals. , (2016).
  15. Cryan, J. F., Holmes, A. The ascent of mouse: advances in modelling human depression and anxiety. Nature Review Drug Discovery. 4 (9), 775-790 (2005).
  16. Katz, R. J., Roth, K. A., Carroll, B. J. Acute and chronic stress effects on open field activity in the rat: Implications for a model of depression. Neuroscience and Biobehavior Reviews. 5 (2), 247-251 (1981).
  17. Willner, P. The validity of animal models of depression. Psychopharmacology (Berlin). 83 (1), 1-16 (1984).
  18. Willner, P., Towell, A., Sampson, D., Sophokleous, S., Muscat, R. Reduction of sucrose preference by chronic unpredictable mild stress, and its restoration by a tricyclic antidepressant. Psychopharmacology (Berlin). 93 (3), 358-364 (1987).
  19. Ducottet, C., Belzung, C. Behaviour in the elevated plus-maze predicts coping after subchronic mild stress in mice. Physiology and Behavior. 81 (3), 417-426 (2004).
  20. Treadway, M. T., Zald, D. H. Reconsidering anhedonia in depression: Lessons from translational neuroscience. Neuroscience and Biobehavioral Reviews. 35 (3), 537-555 (2011).
  21. Pothion, S., Bizot, J. C., Trovero, F., Belzung, C. Strain differences in sucrose preference and in the consequences of unpredictable chronic mild stress. Behavioural Brain Research. 155 (1), 135-146 (2004).
  22. American Psychiatric Association. . Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders. 5th Edition (DSM-5). , (2013).
  23. Pizzagalli, D. A. Depression, stress, and anhedonia: toward a synthesis and integrated model. Annual Review Clinical Psychology. 10, 393-423 (2014).
  24. Nollet, M., Le Guisquet, A. -M., Belzung, C. Models of depression: unpredictable chronic mild stress in mice. Current Protocols in Pharmacology. , Chapter 5 (June), Unit 5.65 (2013).
  25. Doron, R., Lotan, D., Rak-Rabl, A., Raskin-Ramot, A., Lavi, K., Rehavi, M. Anxiolytic effects of a novel herbal treatment in mice models of anxiety. Life Science. 90 (25-26), 995-1000 (2012).
  26. Rössler, A. S., Joubert, C., Chapouthier, G. Chronic mild stress alleviates anxious behaviour in female mice in two situations. Behavioural Processes. 49 (3), 163-165 (2000).
  27. Maslova, L. N., Bulygina, V. V., Markel, A. L. Chronic stress during prepubertal development: Immediate and long-lasting effects on arterial blood pressure and anxiety-related behavior. Psychoneuroendocrinology. 27 (5), 549-561 (2002).
  28. Zhu, S., Shi, R., Wang, J., Wang, J. -F., Li, X. -M. Unpredictable chronic mild stress not chronic restraint stress induces depressive behaviours in mice. Neuroreport. 25 (14), 1151-1155 (2014).
  29. Bondi, C. O., Rodriguez, G., Gould, G. G., Frazer, A., Morilak, D. A. Chronic unpredictable stress induces a cognitive deficit and anxiety-like behavior in rats that is prevented by chronic antidepressant drug treatment. Neuropsychopharmacology. 33 (2), 320-331 (2008).
  30. Burstein, O., et al. Escitalopram and NHT normalized stress-induced anhedonia and molecular neuroadaptations in a mouse model of depression. PLoS One. 12 (11), (2017).
  31. Willner, P., Muscat, R., Papp, M. Chronic mild stress-induced anhedonia: A realistic animal model of depression. Neuroscience and Biobehavioral Reviews. 16 (4), 525-534 (1992).
  32. Papp, M., Willner, P., Muscat, R. An animal model of anhedonia: attenuation of sucrose consumption and place preference conditioning by chronic unpredictable mild stress. Psychopharmacology (Berlin). 104 (2), 255-259 (1991).
  33. Kumar, B., Kuhad, A., Chopra, K. Neuropsychopharmacological effect of sesamol in unpredictable chronic mild stress model of depression: Behavioral and biochemical evidences. Psychopharmacology (Berlin). 214 (4), 819-828 (2011).
  34. Mineur, Y. S., Belzung, C., Crusio, W. E. Effects of unpredictable chronic mild stress on anxiety and depression-like behavior in mice. Behavioral Brain Research. 175 (1), 43-50 (2006).
  35. Ibarguen-Vargas, Y., et al. Deficit in BDNF does not increase vulnerability to stress but dampens antidepressant-like effects in the unpredictable chronic mild stress. Behavioral Brain Research. 202 (2), 245-251 (2009).
  36. Luo, D. D., An, S. C., Zhang, X. Involvement of hippocampal serotonin and neuropeptide Y in depression induced by chronic unpredicted mild stress. Brain Research Bulletin. 77 (1), 8-12 (2008).
  37. Bhutani, M. K., Bishnoi, M., Kulkarni, S. K. Anti-depressant like effect of curcumin and its combination with piperine in unpredictable chronic stress-induced behavioral, biochemical and neurochemical changes. Pharmacolology and Biochemistry Behavior. 92 (1), 39-43 (2009).
  38. Lin, Y. H., Liu, A. H., Xu, Y., Tie, L., Yu, H. M., Li, X. J. Effect of chronic unpredictable mild stress on brain-pancreas relative protein in rat brain and pancreas. Behavior Brain Research. 165 (1), 63-71 (2005).
  39. Cox, B. M., Alsawah, F., McNeill, P. C., Galloway, M. P., Perrine, S. A. Neurochemical, hormonal, and behavioral effects of chronic unpredictable stress in the rat. Behavior Brain Research. 220 (1), 106-111 (2011).
  40. Lagunas, N., Calmarza-Font, I., Diz-Chaves, Y., Garcia-Segura, L. M. Long-term ovariectomy enhances anxiety and depressive-like behaviors in mice submitted to chronic unpredictable stress. Hormones and Behavior. 58 (5), 786-791 (2010).
  41. Papp, M., Klimek, V., Willner, P. Parallel changes in dopamine D2 receptor binding in limbic forebrain associated with chronic mild stress-induced anhedonia and its reversal by imipramine. Psychopharmacology (Berlin). 115 (4), 441-446 (1994).
  42. Harkin, A., Houlihan, D. D., Kelly, J. P. Reduction in preference for saccharin by repeated unpredictable stress in mice and its prevention by imipramine. Journal of Psychopharmacology. 16 (2), 115-123 (2002).
  43. Detanico, B. C., et al. Antidepressant-like effects of melatonin in the mouse chronic mild stress model. European Journal of Pharmacology. 607 (1-3), 121-125 (2009).
  44. Kubera, M., et al. Prolonged desipramine treatment increases the production of interleukin-10, an anti-inflammatory cytokine, in C57BL/6 mice subjected to the chronic mild stress model of depression. Journal of Affective Disorder. 63 (1-3), 171-178 (2001).
  45. Moreau, J. L., Jenck, F., Martin, J. R., Mortas, P., Haefely, W. E. Antidepressant treatment prevents chronic unpredictable mild stress-induced anhedonia as assessed by ventral tegmentum self-stimulation behavior in rats. European Neuropsychopharmacoly. 2 (1), 43-49 (1992).
  46. Muscat, R., Papp, M., Willner, P. Reversal of stress-induced anhedonia by the atypical antidepressants, fluoxetine and maprotiline. Psychopharmacology (Berlin). 109 (4), 433-438 (1992).
  47. Yalcin, I., Belzung, C., Surget, A. Mouse strain differences in the unpredictable chronic mild stress: a four-antidepressant survey. Behavioural Brain Research. 193 (1), 140-143 (2008).
  48. Moreau, J. L., Bourson, A., Jenck, F., Martin, J. R., Mortas, P. Curative effects of the atypical antidepressant mianserin in the chronic mild stress-induced anhedonia model of depression. Journal of Psychiatry Neuroscience. 19 (1), 51-56 (1994).
  49. Kopp, C., Vogel, E., Rettori, M. C., Delagrange, P., Misslin, R. The effects of melatonin on the behavioural disturbances induced by chronic mild stress in C3H/He mice. Behavioural Pharmacology. 10 (1), 73-83 (1999).
  50. Doron, R., et al. Escitalopram or novel herbal mixture treatments during or following exposure to stress reduce anxiety-like behavior through corticosterone and BDNF modifications. PLoS One. 9 (4), (2014).
  51. Elizalde, N., et al. Long-lasting behavioral effects and recognition memory deficit induced by chronic mild stress in mice: Effect of antidepressant treatment. Psychopharmacology (Berlin). 199 (1), 1-14 (2008).
  52. Casarotto, P. C., Andreatini, R. Repeated paroxetine treatment reverses anhedonia induced in rats by chronic mild stress or dexamethasone. European Neuropsychopharmacology. 17 (11), 735-742 (2007).
  53. Papp, M., Gruca, P., Boyer, P. -A., Mocaër, E. Effect of agomelatine in the chronic mild stress model of depression in the rat. Neuropsychopharmacology. 28 (4), 694-703 (2003).
  54. Bortolato, M., et al. Antidepressant-like activity of the fatty acid amide hydrolase inhibitor URB597 in a rat model of chronic mild stress. Biological Psychiatry. 62 (10), (2007).
  55. Liu, Y., et al. Antidepressant-like effects of tea polyphenols on mouse model of chronic unpredictable mild stress. Pharmacology Biochemistry Behavior. 104 (1), 27-32 (2013).
  56. Dai, Y., et al. Metabolomics study on the anti-depression effect of xiaoyaosan on rat model of chronic unpredictable mild stress. Journal of Ethnopharmacology. 128 (2), 482-489 (2010).
  57. Zhang, D., Wen, X. S., Wang, X. Y., Shi, M., Zhao, Y. Antidepressant effect of Shudihuang on mice exposed to unpredictable chronic mild stress. Jouranl of Ethnopharmacology. 123 (1), 55-60 (2009).
  58. Li, Y. C., et al. Antidepressant-like effects of curcumin on serotonergic receptor-coupled AC-cAMP pathway in chronic unpredictable mild stress of rats. Progress in Neuro-Psychopharmacology and Biological Psychiatry. 33 (3), 435-449 (2009).
  59. Monleon, S., Parra, A., Simon, V. M., Brain, P. F., D'Aquila, P., Willner, P. Attenuation of sucrose consumption in mice by chronic mild stress and its restoration by imipramine. Psychopharmacology (Berlin). 117 (4), 453-457 (1995).
  60. Papp, M., Moryl, E., Willner, P. Pharmacological validation of the chronic mild stress model of depression. European Journal of Pharmacology. 296 (2), 129-136 (1996).
  61. Jansen, K., et al. Childhood trauma, family history, and their association with mood disorders in early adulthood. Acta Psychiatrica Scandinavica. (4), (2016).
  62. Kessler, R. C. THE EFFECTS OF STRESSFUL LIFE EVENTS ON DEPRESSION. Annual Review of Psychology. 48 (1), 191-214 (1997).
  63. Brady, K. T., Back, S. E. Childhood trauma, posttraumatic stress disorder, and alcohol dependence. Alcohol Research. 34 (4), 408-413 (2012).
  64. Pariante, C. M., Lightman, S. L. The HPA axis in major depression: classical theories and new developments. Trends in Neurosciences. 31 (9), 464-468 (2008).
  65. De Bellis, M. D., et al. Developmental traumatology part I: biological stress systems. Biological Psychiatry. 45 (10), 1259-1270 (1999).
  66. de Kloet, E. R., Joëls, M., Holsboer, F. Stress and the brain: from adaptation to disease. Nature Reviews Neurosciences. 6 (6), 463-475 (2005).
  67. Heim, C., Newport, D. J., Mletzko, T., Miller, A. H., Nemeroff, C. B. The link between childhood trauma and depression: Insights from HPA axis studies in humans. Psychoneuroendocrinology. 33 (6), 693-710 (2008).
  68. Trickett, P. K., Noll, J. G., Susman, E. J., Shenk, C. E., Putnam, F. W. Attentuation of cortisol across development for victims of sexual abuse. Developmental Psychopathology. 22 (1), 165-175 (2010).
  69. Bremne, J. D., Vermetten, E. Stress and development: behavioral and biological consequences. Developmental Psychopathology. 13 (3), 473-489 (2001).
  70. Nestler, E. J., Barrot, M., DiLeone, R. J., Eisch, A. J., Gold, S. J., Monteggia, L. M. Neurobiology of depression. Neuron. 34 (1), 13-25 (2002).
  71. Liu, D., et al. Resveratrol reverses the effects of chronic unpredictable mild stress on behavior, serum corticosterone levels and BDNF expression in rats. Behavioural and Brain Research. 264, 9-16 (2014).
  72. Silberman, D. M., Wald, M., Genaro, A. M. Effects of chronic mild stress on lymphocyte proliferative response. Participation of serum thyroid hormones and corticosterone. Int Immunopharmacol. 2 (4), 487-497 (2002).
  73. Bielajew, C., Konkle, A. T., Merali, Z. The effects of chronic mild stress on male Sprague-Dawley and Long Evans rats: I. Biochemical and physiological analyses. Behavioural and Brain Research. 136 (2), 583-592 (2002).
  74. Vrieze, E., et al. Dimensions in major depressive disorder and their relevance for treatment outcome. Journal of Affective Disorder. 155 (1), 35-41 (2014).
  75. Doron, R., et al. A novel herbal treatment reduces depressive-like behaviors and increases BDNF levels in the brain of stressed mice. Life Sciences. 94 (2), 151-157 (2014).
  76. Nestler, E. J., Hyman, S. E. Animal models of neuropsychiatric disorders. Nature Neurosciences. 13 (10), 1161-1169 (2010).
  77. Yan, H. -C., Cao, X., Das, M., Zhu, X. -H., Gao, T. -M. Behavioral animal models of depression. Neuroscience Bulletin. 26 (4), 327-337 (2010).
  78. Yankelevitch-Yahav, R., Franko, M., Huly, A., Doron, R. The Forced Swim Test as a Model of Depressive-like Behavior. Journal of Visualized Experiment. (97), (2015).
  79. Cryan, J. F., Mombereau, C., Vassout, A. The tail suspension test as a model for assessing antidepressant activity: Review of pharmacological and genetic studies in mice. Neurosciences and Biobehavioral Reviews. 29 (4-5), 571-625 (2005).
  80. Berton, O., et al. Essential role of BDNF in the mesolimbic dopamine pathway in social defeat stress. Science. 80 (5762), 864-868 (2006).
  81. Krishnan, V., Nestler, E. J. Animal models of depression: Molecular perspectives. Current Topics in Behavioral Neurosciences. 7 (1), 121-147 (2011).
  82. Belzung, C., Lemoine, M. Criteria of validity for animal models of psychiatric disorders: focus on anxiety disorders and depression. Biology of Mood and Anxiety Disorder. 1 (1), 9 (2011).
  83. Björkqvist, K. Social defeat as a stressor in humans. Physiology and Behavior. 73 (3), 435-442 (2001).
  84. Parihar, V. K., Hattiangady, B., Kuruba, R., Shuai, B., Shetty, A. K. Predictable chronic mild stress improves mood, hippocampal neurogenesis and memory. Molecular Psychiatry. 16 (2), 171-183 (2011).
  85. Haile, C. N., GrandPre, T., Kosten, T. A. Chronic unpredictable stress, but not chronic predictable stress, enhances the sensitivity to the behavioral effects of cocaine in rats. Psychopharmacology (Berlin). 154 (2), 213-220 (2001).
  86. Suo, L., et al. Predictable chronic mild stress in adolescence increases resilience in adulthood. Neuropsychopharmacology. 38 (8), 1387-1400 (2013).
  87. Gameiro, G. H., et al. Nociception- and anxiety-like behavior in rats submitted to different periods of restraint stress. Physiology and Behavior. 87 (4), 643-649 (2006).
  88. Anisman, H., Matheson, K. Stress, depression, and anhedonia: Caveats concerning animal models. Neuroscience and Biobehavioural Reviews. 29 (4-5), 525-546 (2005).
  89. Carr, W. J., Martorano, R. D., Krames, L. Responses of mice to odors associated with stress. J Comp Physiol Psychol. 71, 223-228 (1970).
  90. Zalaquett, C., Thiessen, D. The effects of odors from stressed mice on conspecific behavior. Physiology and Behavior. 50 (1), 221-227 (1991).
  91. Burstein, O., Shoshan, N., Doron, R., Akirav, I. Cannabinoids prevent depressive-like symptoms and alterations in BDNF expression in a rat model of PTSD. Progess in Neuro-Psychopharmacology Biological psychiatry. 84 (Part A), 129-139 (2018).
  92. Hedrich, H. J., Nicklas, W. Housing and Maintenance. Lab Mouse. , 521-545 (2012).
  93. Molendijk, M. L., Spinhoven, P., Polak, M., Bus, B. A. A., Penninx, B. W. J. H., Elzinga, B. M. Serum BDNF concentrations as peripheral manifestations of depression: evidence from a systematic review and meta-analyses on 179 associations (N=9484). Molecular Psychiatry. 19 (7), 791-800 (2014).
  94. Chen, B., Dowlatshahi, D., MacQueen, G. M., Wang, J. F., Young, L. T. Increased hippocampal BDNF immunoreactivity in subjects treated with antidepressant medication. Biological Psychiatry. 50 (4), 260-265 (2001).
  95. Tye, K. M., et al. Dopamine neurons modulate neural encoding and expression of depression-related behaviour. Nature. 493 (7433), 537-541 (2013).
  96. Hamani, C., et al. Deep brain stimulation reverses anhedonic-like behavior in a chronic model of depression: Role of serotonin and brain derived neurotrophic factor. Biological Psychiatry. 71 (1), 30-35 (2012).
  97. Hill, M. N., Hellemans, K. G. C., Verma, P., Gorzalka, B. B., Weinberg, J. Neurobiology of chronic mild stress: Parallels to major depression. Neuroscience and Biobehavior Reviews. 36 (9), 2085-2117 (2012).
  98. Kasch, K. L., Rottenberg, J., Ba Arnow,, Gotlib, I. H. Behavioral activation and inhibition systems and the severity and course of depression. Journal of Abnormal Psychology. 111 (4), 589-597 (2002).
  99. Faull, J. R., Halpern, B. P. Reduction of sucrose preference in the hamster by gymnemic acid. Physiology and Behavior. 7 (6), 903-907 (1971).
  100. Moreau, J. -L., Scherschlicht, R., Jenck, F., Martin, J. R. Chronic mild stress-induced anhedonia model of depression; sleep abnormalities and curative effects of electroshock treatment. Behavioural Pharmacology. 6 (7), 682-687 (1995).
  101. Blier, P. Optimal use of antidepressants: when to act? J Psychiatry Neurosci. 34 (1), 80 (2009).
  102. Frazer, A., Benmansour, S. Delayed pharmacological effects of antidepressants. Mol Psychiatry. 7, S23-S28 (2002).
  103. Can, A., Dao, D. T., Terrillion, C. E., Piantadosi, S. C., Bhat, S., Gould, T. D. The Tail Suspension Test. Journal of Visualized Experiments. (58), (2011).
  104. Song, L., Che, W., Min-wei, W., Murakami, Y., Matsumoto, K. Impairment of the spatial learning and memory induced by learned helplessness and chronic mild stress. Pharmacology Biochemistry and Behavior. 83 (2), 186-193 (2006).
  105. Mao, Q. Q., Ip, S. P., Ko, K. M., Tsai, S. H., Che, C. T. Peony glycosides produce antidepressant-like action in mice exposed to chronic unpredictable mild stress: Effects on hypothalamic-pituitary-adrenal function and brain-derived neurotrophic factor. Progress in Neuro-Psychopharmacology and Biological Psychiatry. 33 (7), 1211-1216 (2009).
  106. Lutz, C. M., Linder, C. C., Davisson, M. T. Strains, Stocks and Mutant Mice. Lab Mouse. , 37-56 (2012).
  107. Yalcin, I., Aksu, F., Belzung, C. Effects of desipramine and tramadol in a chronic mild stress model in mice are altered by yohimbine but not by pindolol. European Journal of Pharmacology. 514 (2-3), 165-174 (2005).
  108. Van Boxelaere, M., Clements, J., Callaerts, P., D'Hooge, R., Callaerts-Vegh, Z. Unpredictable chronic mild stress differentially impairs social and contextual discrimination learning in two inbred mouse strains. PLoS One. 12 (11), (2017).
  109. Nadler, J. J., et al. Automated apparatus for quantitation of social approach behaviors in mice. Genes, Brain Behavior. 3 (5), 303-314 (2004).
  110. Girard, I., Garland, T. Plasma corticosterone response to acute and chronic voluntary exercise in female house mice. Journal of Applied Physiology. 92 (4), 1553-1561 (2002).
  111. Gumuslu, E., et al. The antidepressant agomelatine improves memory deterioration and upregulates CREB and BDNF gene expression levels in unpredictable chronic mild stress (UCMS)-exposed mice. Drug Target Insights. 2014 (8), 11-21 (2014).
  112. Willner, P., Golembiowska, K., Klimek, V., Muscat, R. Changes in mesolimbic dopamine may explain stress-induced anhedonia. Psychobiology. 19 (1), 79-84 (1991).
  113. Peng, Y. L., Liu, Y. N., Liu, L., Wang, X., Jiang, C. L., Wang, Y. X. Inducible nitric oxide synthase is involved in the modulation of depressive behaviors induced by unpredictable chronic mild stress. Journal of Neuroinflammation. 9, (2012).
  114. Liu, B., et al. Icariin exerts an antidepressant effect in an unpredictable chronic mild stress model of depression in rats and is associated with the regulation of hippocampal neuroinflammation. Neuroscience. 294, 193-205 (2015).
  115. Yalcin, I., Aksu, F., Bodard, S., Chalon, S., Belzung, C. Antidepressant-like effect of tramadol in the unpredictable chronic mild stress procedure: Possible involvement of the noradrenergic system. Behavioural Pharmacology. 18 (7), 623-631 (2007).
  116. Mineur, Y. S., Belzung, C., Crusio, W. E. Functional implications of decreases in neurogenesis following chronic mild stress in mice. Neuroscience. 150 (2), 251-259 (2007).
  117. Simchon-Tenenbaum, Y., Weizman, A., Rehavi, M. Alterations in brain neurotrophic and glial factors following early age chronic methylphenidate and cocaine administration. Behav Brain Research. 282, 125-132 (2015).
  118. ELISA: Methods and Protocols. Hnasko, R. , (2015).
  119. Watanabe, S. Social factors modulate restraint stress induced hyperthermia in mice. Brain Research. 1624, 134-139 (2015).
  120. Mineur, Y. S., Prasol, D. J., Belzung, C., Crusio, W. E. Agonistic behavior and unpredictable chronic mild stress in mice. Behaviour Genetics. 33 (5), 513-519 (2003).
  121. Frisbee, J. C., Brooks, S. D., Stanley, S. C., d'Audiffret, A. C. An Unpredictable Chronic Mild Stress Protocol for Instigating Depressive Symptoms, Behavioral Changes and Negative Health Outcomes in Rodents. Journal of Visualized Experiments. (106), (2015).
  122. Westenbroek, C., Ter Horst, G. J., Roos, M. H., Kuipers, S. D., Trentani, A., Den Boer, J. A. Gender-specific effects of social housing in rats after chronic mild stress exposure. Progress in Neuro-Psychopharmacology and Biological Psychiatry. 27 (1), 21-30 (2003).
  123. Bartolomucci, A., et al. Individual housing induces altered immuno-endocrine responses to psychological stress in male mice. Psychoneuroendocrinology. 28 (4), 540-558 (2003).
  124. Võikar, V., Polus, A., Vasar, E., Rauvala, H. Long-term individual housing in C57BL/6J and DBA/2 mice: Assessment of behavioral consequences. Genes, Brain and Behavior. 4 (4), (2005).
  125. Krohn, T. C., Sørensen, D. B., Ottesen, J. L., Hansen, A. K. The effects of individual housing on mice and rats: a review. Animal Welfare. 15 (4), 343-352 (2006).

Tags

Gedrag kwestie 140 onvoorspelbare chronische milde Stress levensmoeheid sacharose preferentie diermodel depressie antidepressiva
Het Protocol van de onvoorspelbare chronische milde Stress voor inducerende Anhedonie in muizen
Play Video
PDF DOI DOWNLOAD MATERIALS LIST

Cite this Article

Burstein, O., Doron, R. The… More

Burstein, O., Doron, R. The Unpredictable Chronic Mild Stress Protocol for Inducing Anhedonia in Mice. J. Vis. Exp. (140), e58184, doi:10.3791/58184 (2018).

Less
Copy Citation Download Citation Reprints and Permissions
View Video

Get cutting-edge science videos from JoVE sent straight to your inbox every month.

Waiting X
Simple Hit Counter