Waiting
Login processing...

Trial ends in Request Full Access Tell Your Colleague About Jove
JoVE Journal Behavior
Click here for the English version

Behavior

Den uforudsigelige kroniske Mild Stress protokol for at fremkalde Anhedonia i mus

Published: October 24, 2018 doi: 10.3791/58184
Automatic Translation
1, 1,2
1School of Behavioral Science, The Academic College Tel-Aviv-Yaffo, 2Department of Education and Psychology, Open University

Summary

Vi præsenterer her den uforudsigelige kroniske mild stress protokol i mus. Denne protokol inducerer en langsigtet depressive-lignende fænotype og gør det muligt for at vurdere effekten af formodede antidepressiva til at vende de adfærdsmæssige og neuromolecular depressive-lignende underskud.

Abstract

Depression er en meget udbredt og invaliderende tilstand, kun delvist behandlet af aktuelle pharmacotherapies. Manglen respons på behandlingen af mange patienter bliver bedt om nødvendigheden af at udvikle nye terapeutiske alternativer og til bedre at forstå årsagen til lidelsen. Prækliniske modeller med translationel fortjenester er rudimentære for denne opgave. Her præsenterer vi en protokol for metoden uforudsigelige kronisk mild stress (UCMS) i mus. I denne protokol, er adolescent mus kronisk udsat for ombytning uforudsigelige mild stressfaktorer. Ligner patogenesen af depression hos mennesker, skilte stress eksponering i den følsomme periode af mus ungdomsårene en depressiv-lignende fænotype tydeligt i voksenalderen. UCMS kan bruges til screeninger af antidepressiva på forskellige depressive-lignende adfærd og neuromolecular indeks. Blandt de mere fremtrædende test til at vurdere er depressive-lignende adfærd i gnavere saccharose præference test (SPT), som afspejler irritabilitet (core symptom på depression). Den sømløse rør vil også blive præsenteret i denne protokol. Mulighed for UCMS til at fremkalde irritabilitet, iværksætte langsigtede adfærdsmæssige underskud og muliggøre vending af disse underskud via kronisk (men ikke akut) behandling med antidepressiva styrker af protokollens gyldighed i forhold til andre dyrs protokoller for inducerende depressive-lignende adfærd.

Introduction

Depression (MDD) er en invaliderende tilstand, der er blevet angivet som 11th årsag til globale byrde fra sygdom1, med en levetid forekomsten af 11 – 16%2,3. MDD har været forbundet med svær funktionsnedsættelse på patienternes sociale og erhvervsmæssige funktion, nedsat livskvalitet, mange psykiske og fysiske lidelser og øget risiko for dødelighed4,5,6 , 7. der er flere virkningsfuldt pharmacotherapies og psykologiske interventioner for MDD; men mere end en tredjedel af patienterne ikke opnå fritagelse med de eksisterende terapeutiske muligheder8,9,10,11. Bedre kortlægning af Patofysiologi af MDD og udvikling af nye lægemidler er derfor stadig af afgørende betydning. For at løse disse opgaver videnskabeligt validerede dyremodeller skal udnyttes.

Uforudsigelige kronisk mild stress (UCMS) er en berømt gnaver paradigmet anvendes til at fremkalde depressive - og angst-lignende adfærd12,13,14,15. Hovedformålet med UCMS er at generere adfærdsmæssige underskud (f.eks. anhedonia og adfærdsmæssige fortvivlelse12,15) hos mus og rotter, og fremme screeninger for potentielle terapeutiske farmakologiske midler. Proceduren blev først indført af Katz16 og efterfølgende udviklet af ˜American17,18, giver store adfærdsmæssige og neurobiologiske resultater reminiscing depressive symptomatologi12. Det var oprindeligt designet til rotter og senere indkvarteret til mus13,19. I proceduren, er unge dyr kronisk udsat for forskellige uforudsigelige mild stressfaktorer. Efterfølgende forvaltes farmakologiske midler. Adfærdsmæssige og biologiske indeks er opnået ved behandling ophør. En af de mere fremtrædende forsøg efter UCMS er saccharose præference test (SPT). Den sømløse rør er baseret på gnavere medfødt præference for sødet løsning i stedet for vand og er bredt anerkendt som en afgørende translationel model til vurdering af anhedonia12,18,20, 21 (som er en core symptom i menneskelige depression22,23).

Mens du indtaster den fjerde årti siden dens indførelse, er UCMS blevet anvendt på mus og rotter i utallige undersøgelser. Fleste af disse undersøgelser ansat UCMS som en metode til at fremkalde depressive-lignende adfærd12,13,21,24. Undersøgelser har også ansat model til at skabe anxiogenic effekter25,26,27,28,29. Saccharose og saccharin præferencer er de vigtigste test, der anvendes til at vurdere anhedonia efter UCMS12,18,30,31,32,33. Andre bemærkelsesværdige resultat foranstaltninger, der er stærkt indarbejdet i UCMS litteratur er: hale suspension test (TST)28,34,35, den tvungne svømme test (FST)28,34 , 36 , 37 (begge måle stress håndtering/adfærdsmæssige fortvivlelse), open field test (OFT, måling af sonderende adfærd, angst-lignende adfærd og bevægeapparatet aktivitet)25,28,38, forhøjet Plus labyrint (EPM; måling angst-lignende opførsel)25,39,40 og yderligere tests måler depressive-lignende adfærd, angst-lignende adfærd, kognitiv funktion og social adfærd12 . Kronisk indgift af tricykliske antidepressiva (TCA, imipramin35,41,42,43, desipramin18,44,45 ), tetracykliske antidepressiva (TeCAs; maprotiline46,47, mianserin48), selektive serotonin reuptake hæmmere (SSRI-præparater, fluoxetin46,47,49 , escitalopram30,50, paroxetin51,52), melatonin43,49, agomelatin53, fedtsyre akrylamid hydrolase (Lars) hæmmer URB59754 og flere naturlige forbindelser30,37,50,55,56,57,58 har været demonstrerede for at vende UCMS-induceret depressive - og angst-lignende symptomer. Alt i alt har disse terapeutiske virkninger ikke opnået via akutte behandlinger12 (fx, paroxetin51,52, imipramin53,54,59 ,60, fluoxetin53, agomelatin53, URB59754, brofaromine60).

Stress eksponering i barndommen og ungdomsårene er en stor risikofaktor for forreste dannelsen af MDD (blandt flere andre psykiatriske lidelser) i voksenalderen61,62,,63. Hypothalamus-hypofyse-binyrer (HPA) aksen er et større neuroendokrine regulering af bio-adfærdsmæssige reaktion for at understrege64. Langvarig stress perioder følsomme udviklingsforstyrrelser i barndommen og ungdomsårene forringer ligevægt af HPA-aksen. Det kan fremkalde en tilstand af øget sympatisk aktivering, ubalanceret reaktivitet og hypercortisolemia varig gennem den hvilende tilstand; således rendering enkeltpersoner sårbare over for depression eller angst-relaterede psychopathologies65,66,67,68. UCMS tilstrækkeligt oversætter denne patogenese: understrege anvendelse under mus ' ungdomsårene inducerer en langsigtet depressive-lignende modtagelighed. Desuden er de adfærdsmæssige underskud induceret af UCMS, underlain af væsentlige ændringer i HPA akse funktion (f.eks.ved at forårsage en reduktion i hippocampus hjerne-afledte neurotrope faktor [BDNF; et protein, der er stærkt involveret i ligevægten af HPA-aksen69,70]30, eller ved at ændre forordning af corticosterone sekretion til blod71,72), i lighed med Patofysiologi i mennesker12, 50,73.

UCMS har flere bolstering funktioner som en model for depression: fx (i) udvikling af irritabilitet (hvilket er betragtet en endophenotype af MDD23,74); (ii) UCMS gør det muligt for at vurdere bred vifte af depressive-lignende opførsel som adfærdsmæssige fortvivlelse, nedsat social adfærd, forringelse af pels stat og flere34; og (iii) kronisk (2-4 uger), men ikke akut, administration af antidepressiva efter stress eksponering kunne producere en langvarig terapeutisk effekt parallel til effekten opnås i menneskelige patienter ved de samme agenter30,75 ,76,77.

Disse funktioner styrke gyldigheden af UCMS i forhold til andre dyremodeller for depression. FST78 og TST79 er to modeller, der bruges til at fremkalde eller til at vurdere depressive-lignende adfærd. Som modeller for inducerende depressive-lignende adfærd har de klare mangler i forhold til UCMS; de gør ikke lynhurtig langsigtede adfærdsændringer og måske kun afspejler en justering af akut stress stedet give et holdbart depressive-lignende manifestation76.

En alternativ dyremodel af depression er den sociale nederlag model. I modsætning til FST og TST denne model (ligesom UCMS) kræver anvendelse af kronisk stress (id est [dvs.], den tilbagevendende omfattelse af dyret afskrækningsmiddel sociale møder med dominerende modstykker)76,77 , 80 , 81 , 82. den største fordel ved sociale nederlag model er at den beskæftiger sociale stimuli som stressfaktorer, hvilket afspejler rollen som psykosocial stress i patogenesen af menneskelige depression. Svarende til UCMS, den sociale nederlag model fremkalder langsigtede depressive-lignende adfærd og neuroendokrine ændringer. Endnu en gang parallelt med UCMS, de sociale nederlag-induceret underskud kunne vendes via kronisk, men ikke akut, administration af antidepressiva. Generelt er der stor støtte til udnyttelse af både UCMS og sociale nederlag som prækliniske apparater for at undersøge Patofysiologi af depression76,77,81,82 . Imidlertid er en stor mangel på sociale nederlag model, at det kun kunne anvendes på mandlige gnavere, som kvinder ikke udviser tilstrækkelig aggressiv adfærd mod hinanden83. Contrastingly, UCMS har vist sig at producere flere depressive-lignende effekter på både mandlige og kvindelige mus34.

Forudsigelige kronisk mild stress (PCMS) er en anden gnaver model, der gennemtvinger et regime af dagligt tilbagevendende eksponering for tilbageholdenhed stress28,84,85,86,87. Flere undersøgelser har vist, at PCMS øget angst-lignende adfærd28,87; omend der er modstridende rapporter vis-à-vis PCMS evne til at fremkalde langsigtede depressive-lignende adfærd. I modsætning til UCMS, har PCMS produceret mindre tilfredsstillende resultater henvisning til dets evne til at fremkalde en anhedonic-lignende tilstand28,84,86. Dette er i overensstemmelse med den menneskelige fænomenologi, hvor uforudsigelig stressfaktorer er mere skadelige end forudsigelig dem88.

Subscription Required. Please recommend JoVE to your librarian.

Protocol

Alle metoder beskrevet her er blevet godkendt af institutionelle Animal Care og brug Udvalget af det akademiske kollegium Tel-Aviv-Yaffo.

1. dyr

  1. Brug før teenager (dvs., 3 uger gamle) Institut for kræft forskning (ICR) outbred mandlige mus.
  2. Randomisere mus til to lige store stress gruppe (UCMS vs naive). Bruge 15 mus pr. behandling gruppe (f.eks.: Hvis der er 3 farmakologiske behandlingsgrupper bruge 90 mus overordnede; 2 [UCMS vs. naive] × 3 [behandlinger] × 15 [mus] = 90)
  3. Hus mus ifølge gruppen stress; nemlig, hus naive mus med naive mus kun, og huset UCMS gruppe mus med mus fra gruppen UCMS kun.
  4. Hus dyr i standard hjem bure (30 × 15 × 14 cm, 5 mus pr. bur; hvert bur, der indeholder mus fra alle behandlingsgrupper [i.e., farmakologisk behandlingsgrupper]; vedligeholde mus i samme bur hele eksperimentet, undtagen når andet er angivet) .
  5. Fylde hjem bure med frisk savsmuld (erstattet to gange om ugen) og tilføje et stykke vat for berigelse.
  6. Hus dyr i hjemmet buret for en acclimation periode på en uge. Ad libitum adgang til gnaver chow og vand (undtagen i UCMS stressor programmer).
  7. Holde et konsekvent 12t lys/mørke cyklus (undtagen når angivet ellers). UCMS procedurer opretholde naive mus i deres hjem bur.

2. UCMS

  1. Udpege et separat rum i laboratoriet, for den eneste brug af UCMS-protokollen.
  2. Designe en 4-ugers stressor regime, hvor hver af de syv stressfaktorer (dvs., våde bur, afdæmpet savsmuld, vippes bur, tomt bur, sociale stress, mus tilbageholdenhed og afbrydelse af lys/mørke cyklus) udnyttes en gang om ugen, på en anden dag hver uge (for en muligt design Se supplerende tabel 1).
  3. Efter 1 uge i acclimation (Se 1,6) indlede stressfaktorer ansøgning (sikrer, at mus er ca 4 uger gamle).
  4. Hver dag, før programmet stressor overføre bure af gruppen UCMS fra bolig værelse i UCMS rummet.
  5. Under stressor applikationer, blokere adgang til gnaver chow og vand til gruppen UCMS (undtagen under tilbageførsel af lys/mørke cyklus).
    Bemærk: Dette kunne opnås ved udskiftning af den oprindelige bur låg (som indeholder mad og vand), til et tomt bur låg.
  6. Anvend følgende stressfaktorer ifølge regime udviklet tidligere (Se 2.2):
    1. Våd bur
      1. Placere mus sammen med deres hjem bur modparter i et tomt bur (dvs., bur uden savsmuld).
      2. Fyld den tomme bur med vand holdt på 24 ± 1 ° C til en dybde af 1 cm (hæld med forsigtighed for at undgå direkte vand spild på mus). Holde mus i den våde bur for 4 h.
      3. Overføre hver mus til en separat individuelle forbigående tørring bur med en varmelampe over det, en varmepude under det og papir håndklæde sengetøj. Placere et termometer i forbigående buret til at kontrollere temperatur ikke overstiger 37 ° C.
      4. Holde hver mus i forbigående buret indtil det er tørt og ser styrket (ca 10-15 min). Returnere mus til hjem bur med samme modstykker.
    2. Afdæmpet savsmuld
      1. Hæld vandet holdes på 24 ± 1 ° C til hjem buret indtil savsmuld er moderat dæmpet (hæld med forsigtighed for at undgå direkte vand spild på mus).
        Bemærk: Det er ikke nødvendigt at bruge frisk savsmuld før hælde vandet.
      2. Efter 4 h, tørre mus i forbigående bure som beskrevet i 2.6.1.3. Placere mus med hjem bur modparter i en steril bur med frisk savsmuld.
    3. Vippes bur
      1. Vippe bure på 45° mod væggen for 4 h.
        Bemærk: I denne periode forblive stressor mus i deres hjem bur med deres modparter.
    4. Tomt bur
      1. Overføre mus, sammen med deres modparter i specifikke hjem bur, fra hjem buret til et tomt bur for 4 h.
    5. Sociale stress
      1. Overføre mus, sammen med deres modparter i specifikke hjem bur, fra hjem buret til et bur, som var til huse af en anden gruppe af mus i en periode på mindst 3 d før stressor ansøgning. Holde mus i den uvante bur for 4 h.
        Bemærk: For at undgå usikkerhed placere et klistermærke på hvert bur at angive mus oprindelse bur.
    6. Mus tilbageholdenhed
      1. Placer hvert mus separat i en ren mus Tilbageholderen for 4 h. tilbagevenden mus til hjem bur med samme modstykker.
    7. Afbrydelse af lys/mørke cyklus
      1. Overføre mus, i deres hjem bur med deres specifikke modparter, til UCMS rum. Holde lyset på, med 24 sammenhængende timer.
        Bemærk: Kun under denne stressor mus vil være adgang ad libitum til gnaver chow og vand.
  7. Efter stressor ansøgning, returnere bure af gruppen UCMS fra UCMS værelse til bolig værelse.
  8. I 4 uger af stress eksponering, skal du holde gruppen naive i deres hjem bure beliggende i bolig værelse.
    Bemærk: Naive mus overføres ikke til UCMS værelserne, fordi udsættelse for andre mus under stress procedure kunne fremkalde en stressogenic virkning, selv uden direkte eksponering for stressor89,90.
  9. Overvågning af dyrene under UCMS
    1. Under stressor overvåge applikationer (undtagen under afbrydelse af lys/mørke cyklus) mus hver 30 min med en erfaren eksperimentator. Hvis en atypisk nød (fx, rysten, sløvhed, manglende bevægelse) er observeret (særlig forsigtighed bør være placeret på potentielle hypotermi under 'våde bur' og 'dæmpet savsmuld') lindre musen fra stressor straks.
    2. Inspicere hver musen dagligt til sår eller andre fysiske eller adfærdsmæssige abnormiteter. Hvis sådan inspiceres rådføre sig med laboratoriets dyrlæge afgøre, om musen bør udelukkes fra forsøget.
    3. Veje hver mus hver 3 dage. Robust reduktion i kropsvægt (dvs.> 10% reduktion fra baseline vægt eller > 15% reduktion fra sidst målte vægt) skal rapporteres til laboratoriets dyrlæge og musen skal udelukkes fra forsøget.

3. screening for antidepressiva

  1. Dagen efter ophør af UCMS-protokollen, starter administration af formodede terapeutiske farmakologiske midler (dvs., escitalopram [15 mg/kg i.p.; 3 uger; på administration pr. dag]30,50, eller roman naturlægemidler behandling [NHT; 30 mg/kg i.p.; 3 uger; én administration pr. dag]30,50).
    Bemærk: Doser af andre narkotika ikke er medtaget i denne protokol finder: flouxetine46, 47, 49, 89, 90, paroxetin51, imipramin35,41,42,43, desipramin18,44,45, maprotiline46,47, mianserin48, Melatonin43,49, URB59754 og andre naturlige forbindelser37,55,56,57,58.
    Bemærk: NHT er en naturlægemidler formel, der blev udviklet i vores laboratorium. Det består af 4 komponenter:
    Crataegus Pinnatifida, Triticum Aestivum, Lilium Brownie, og Fructus Zizyphi Jujube. Formlen fremstilles ved at opløse bestanddele (erhvervet som frysetørret granulat) sammen i saltvand indeholdende 1% DMSO at give en endelig koncentration på 0,47 mg/ml (hver)27,50.
  2. Omfatter en behandling kontrolgruppe og administrere saltvand (i.p.; 3 uger, én injektion om dagen) til denne gruppe.
  3. Beregne stof dosis efter mus ' vægt, som er fremstillet i den foregående vejning.
  4. Administrere medicin kronisk (normalt en drug administration pr. dag via intraperitoneal injektion [IP] for 3 uger).
    Bemærk: Der er ingen grund til at bedøver mus før i.p. injektion.
  5. Fortsætte med at veje mus hver 3 d; den sidste tilbagevejning bør være 3 d før sidste drug administration.

4. vurdering af hedonistiske Tone i den sømløse rør

  1. Efter behandlingen fase, fjerne hver mus fra hjem buret og placere det individuelt i et bur fyldt med frisk savsmuld og et stykke vat for berigelse.
  2. Forbered to flasker, en med destilleret vand og en anden med 2% rørsukkeropløsning (andre stof kunne bruges: fx, saccharin91, ethanol30).
    Bemærk: Hver flaske skal indeholde den samme mængde væske. Hverken forudgående acclimation eller tilvænning faser er nødvendig før indførelsen af væsker.
  3. Vejer de to flasker og sæt dem i bur låget at give mus ad libitum adgang til begge løsninger for en periode af (en af følgende): 24/48/72/144 h.
  4. Placer de to flasker i begge ender af bur låget. Placer gnaver chow mellem de to flasker at give ad libitum adgang til mad.
  5. Erstatte flasker hver 24 h, ved hjælp af sterile flasker med frisk væske.
    Bemærk: som mus er opstaldet enkeltvis er der ingen grund til at ændre savsmuld selv efter 144 h92.
  6. Skifte dyser holdninger hver 12 h (når test varighed er 24 h) eller en gang om dagen (når test varighed overstiger 24 h) for at opveje den mulighed, at resultaterne blev forvirret af foretrukket placering.
  7. Veje flasker hver dag for at anslå forbruget fra hver flaske.
  8. Beregne saccharose præference som theratio af saccharose indtag fra samlede væskeindtag (dvs., saccharose/saccharose + vand).

Subscription Required. Please recommend JoVE to your librarian.

Representative Results

For at underbygge effektiviteten af UCMS proceduren for inducerende depressive-lignende underskud, blev en manipulation check gennemført. Mandlige ICR outbred mus blev randomiseret til enten UCMS eller naive betingelser (4 uger, som beskrevet i protokollen 2.2). Efterfølgende, blev SPT (6 dage, som beskrevet i protokol 4) administreret for at vurdere, om mus efter undergår UCMS påvist hedonistiske underskud. Kort efter mus blev ofret og hippocampus var dissekeret ud helt for BDNF (et protein, der meget impliceret i Patofysiologi af depression70,93) vurdering via enzymmaerket assay (ELISA). Se figur 1 for undersøgelse design.

Uafhængige prøver t-test viste en signifikant forskel mellem grupperne i deres saccharose præference (Thomsen(23) = 2.32, p < 0,05). Gruppen UCMS vist formindsket saccharose præference i forhold til naivt gruppe (Se figur 2A). Dette tyder på at UCMS protokol var effektive i inducerende irritabilitet. Uafhængige prøver t-test til hippocampus BDNF niveauer viste en signifikant forskel mellem grupperne (Thomsen(23) = 2.43, p < 0,05). Gruppen UCMS vist formindsket hippocampus BDNF niveauer i forhold til naivt gruppe (Se figur 2B). Dette tyder på, at UCMS protokollen førte til formindskelse i hippocampus BDNF niveauer, som tydeligt i menneskelige depression94.

I en anden undersøgelse fra vores lab undersøgte vi de potentielle antidepressiv-lignende virkninger af to stoffer efter UCMS protokol. 30 følgende the UCMS procedure (som beskrevet i 2.) mandlige ICR outbred mus fik kronisk (3 uger) behandling med SSRI escitalopram (15 mg/kg, i.p.), NHT (30 mg/kg; i.p.; yderligere oplysninger vedrørende NHT Se referencer25 30,50,75) eller saltvand. Efter behandlingen fase, den sømløse rør blev gennemført og hippocampus BDNF niveauer blev vurderet. Se figur 3 for undersøgelse design.

To-vejs variansanalyse (ANOVA) på saccharose præference afsløret betydelige behandling (F(2,92) = 4.01, p < 0,05) og UCMS × behandling interaktion (F(2,92) = 4.92, p < 0,01) virkninger (Se Figur 4A). Sidak post-hoc analyse viste, at gruppen UCMS-saltvand påvist et betydeligt fald i saccharose præference i forhold til gruppen naiv-saltvand (p < 0,001); ingen falder blev observeret i UCMS-escitalopram og i UCMS-NHT grupper i forhold til de naive grupper (ikke signifikant [if]). Derudover påvist gruppen UCMS-saltvand nedsat saccharose præference i forhold til både UCMS-escitalopram (p < 0,05) og UCMS-NHT (p < 0,001) grupper. Disse tyder på, at både escitalopram og NHT normaliserede UCMS-induceret irritabilitet.

To-vejs ANOVA på Hippocampus BDNF niveauer afsløret betydelige UCMS (F(1,22) = 8.92, p < 0,01), behandling (F(2,22) = 18.36, p < 0,001) og UCMS × behandling interaktion (F(2,22) = 5.19, p < 0,05) virkninger (Se figur 4B). Sidak post-hoc analyse viste, at gruppen UCMS-saltvand påvist et betydeligt fald i hippocampus BDNF niveauer i forhold til gruppen naiv-saltvand (p < 0,001); ingen lignende falder blev observeret i UCMS-escitalopram og i UCMS-NHT grupper i forhold til de naive grupper (N.S.). Derudover gruppen UCMS-saltvand påvist nedsat hippocampus BDNF niveauer i forhold til både UCMS-escitalopram og UCMS-NHT grupper (p < 0,001 i begge kontraster). Disse tyder på, at både escitalopram og NHT normaliserede UCMS-induceret reduktionen af BDNF niveauer i hippocampus.

Figure 1
Figur 1: et diagram, der skildrer en mulig forsøgsdesign. Efter 1 uge i acclimation, blev mus randomiseret til enten UCMS eller naive betingelser (vedvarende 4 uger). Efterfølgende, saccharose præference blev undersøgt og mus blev udarbejdet for BDNF vurdering. SPT: saccharose præference test; CD: cervikal dislokation. Venligst klik her for at se en større version af dette tal.

Figure 2
Figur 2: effekter af UCMS på saccharose præference og hippocampus BDNF niveauer. (A) mus udsættes for 4 uger af UCMS viste en betydelig reduktion i saccharose præference i forhold til naive mus. (B) mus udsættes for 4 uger af UCMS viste en betydelig reduktion i hippocampus BDNF niveauer i forhold til naive mus. n = 12 – 13 mus pr. gruppe. Resultaterne udtrykkes som gennemsnit ± SEM. *p < 0,05 venligst klik her for at se en større version af dette tal.

Figure 3
Figur 3: et diagram, der skildrer en mulig forsøgsdesign. Efter 1 uge i acclimation, blev mus randomiseret til enten UCMS eller naive betingelser (vedvarende 4 uger). Mus modtog efterfølgende, kronisk behandling med saltvand, escitalopram (15 mg/kg, i.p.) eller NHT (30 mg/kg, i.p.), varer 3 uger (én administration pr. dag). Efter behandling, saccharose præference blev undersøgt og mus blev udarbejdet for BDNF vurdering. SPT: saccharose præference test; CD: cervikal dislokation. Venligst klik her for at se en større version af dette tal.

Figure 4
Figur 4: virkningerne af kronisk behandling med escitalopram og NHT på UCMS-induceret reduktioner i saccharose præference og hippocampus BDNF niveauer. (A) begge escitalopram og NHT forhindrede den UCMS-induceret reduktion af saccharose præferencer; n = 15 – 17 mus pr. gruppe. (B) begge escitalopram og NHT forhindrede den UCMS-induceret reduktion i hippocampus BDNF niveauer; n = 4-6 mus pr. gruppe. Resultaterne udtrykkes som gennemsnit ± SEM. *p < 0,05 ***p < 0,001. Dette tal er blevet ændret fra en tidligere offentliggjort undersøgelse fra vores lab og er genoptrykt under PLoS ONE open access license ("CC-BY"), hvilket giver mulighed for genoptryk30. Venligst klik her for at se en større version af dette tal.

Supplerende tabel 1: Tidsplan for uforudsigelige kronisk mild stress (UCMS). Venligst klik her for at downloade denne fil.

Subscription Required. Please recommend JoVE to your librarian.

Discussion

For så vidt som MDD er en udbredt stærkt invaliderende lidelse, kun delvist løses ved nuværende terapeutiske muligheder, er den videnskabelige søgen efter bedre behandlinger stadig et presserende problem. Sammen med nyskabelser i psykologiske teknikker er yderligere pharmacotherapies nødvendig for en stor del af patienter, der ikke reagerer på de eksisterende stoffer. Omhyggelig dyremodeller for depression er det centrale element i denne opgave. Sådanne modeller lette screeninger for innovative antidepressiva og udvide forståelsen af ætiologien af lidelsen. UCMS er en af de mere fremtrædende gnavere modeller af depression. Dens ' statur er udstillet af store publikationer og bemærkelsesværdig indsigt12,18,82,95,96,97.

Anhedonia er en af de centrale symptomer af MDD22,23,74. En mere alvorlig anhedonic tone har været forbundet med dårligere prognose for MDD patienter74,98. En større styrke på UCMS som en model af depression er dens evne til at generere anhedonia31 , som eksemplificeret i sømløse rør saccharose er en medfødt reinforcer for forskellige gnaver arter51,52,59, 99; Dette forklarer den generelle støtte af sømløse rør som en realistisk model af hedonistiske tone i gnavere14,31,100. På grund af fokale rollen som anhedonia i en dyremodel af depression, er det blevet foreslået, at når overvejer at implementere UCMS i et lab, det første skridt bør være en kontrol af proceduren evne til at fremkalde en anhedonic stat12. Dette vil lette en bedre standardisering på tværs af labs og kunne være grundlaget for fremtidige undersøgelser kaste mere lys på lidelsen.

En anden funktion, der understøtter gyldigheden af UCMS som en model af depression er, at de adfærdsmæssige og molekylære ændringer foranlediget af UCMS tilbageføres ved kronisk, men ikke akut, behandling med agenser, der har været tidligere bekræftet så effektiv antidepressiva12. Den langvarige terapeutiske effekt er svarende til virkningerne af antidepressiva i mennesker, der starter som regel manifesterer kun efter 2-3 ugers behandling101,102. I denne henseende besidde UCMS en overlegen ansigt gyldighed i forhold til FST78 og den TST103, hvor effekterne er erhvervet også efter akut behandling. I modsætning til TST og FST er denne mangel ikke tydeligt i den sociale nederlag model af depression, som (sammen med UCMS) skiller sig ud som en fremragende dyremodel af depression. I forhold til FST og af TST, UCMS og andre kroniske stress modeller er dog langt mere langvarige og dyre.

Bemærkelsesværdige mus stammer har været ansat i UCMS undersøgelser. Blandt de mere hyppige stammer er C57BL/6 og BALB/cJ21,34. Vi har udnyttet mandlige ICR outbred mus, talrige undersøgelser har bevist effektiviteten af UCMS i denne stamme. Derudover outbred udnyttelse af ICR mus ryghynder økologiske gyldigheden af protokollen, på grund af høje mellem dyr genetisk variation af denne stamme (i forhold til stammer, Transgene mus)30,75,104 , 105 , 106.

For foreslåede doser af andre narkotika ikke inkluderet i denne protokol, men blev brugt i andre UCMS protokoller Se: flouxetine46,47,49,104,105, paroxetin51, imipramin35,41,42,43, desipramin18,44,45, maprotiline46,47, mianserin48, melatonin43,49, URB59754 og andre naturlige forbindelser37,55,56,57,58 .

Der er flere yderligere statusmålinger hyppigt anvendt i UCMS protokoller, blandt dem: (i) FST: en foranstaltning for adfærdsmæssige fortvivlelse (Se reference78 for protokollen afgrænsning); (ii) TST: en anden foranstaltning for adfærdsmæssige fortvivlelse (Se reference103 for protokollen afgrænsning); III splash test og evaluering af pels tilstand: to indikatorer for grooming adfærd og formodede foranstaltninger af apati (Se reference107 for protokollen afgrænsning); (iv) selskabelighed/præference for sociale nyhed: foranstaltninger for social adfærd108 (Se reference109 for protokollen afgrænsning); og (v) seksuelle adfærd: en anden foranstaltning for hedonistiske tone (Se reference75 for protokollen afgrænsning). Desuden der UCMS bruges til at vurdere neuromolecular, endokrine og andre biologiske foranstaltninger, der er relevante for depression50,72,110,111,112, 113 , 114 , 115 , 116 (specifikt, se referencer117,118 for BDNF vurdering via ELISA protokol afgrænsning).

Der er flere kritiske trin i UCMS protokol: (i) det er af afgørende betydning, at mus fra alle behandlingsgrupper vil blive opstaldet sammen og ikke i separate bure. For eksempel, hvis der er 3 behandlingsgrupper (fxescitalopram, NHT og saltvand) der vil være 2 mus fra 2 af grupperne og 1 mus fra den resterende gruppe i hvert bur. Hybrid gruppe boliger vil forpurre muligheden for, at resultaterne var underlain af boligforholdene og ikke den behandling i sig selv. (ii) naive mus kunne skal placeres separat fra stressede mus, da boliger med stressede mus er stressende90,119,120 , og derfor hindre eller dæmpe stress manipulation. (iii) tidligere UCMS protokoller har instrueret enkelt boliger snarere end gruppe boliger32,121; Vi har foreslået, sidstnævnte som enkelt boliger kan forårsage yderligere følsomhed over for stress i mus og rotter122,123,124,125. (iv) at UCMS tidsplanen skal udformes flittigt at sikre uforudsigelighed (dvs., tilfældig eksponering til hver stressor en gang om ugen); tidsplaner kunne ændres gennem hele forsøget, så længe uforudsigeligheden er holdt.

Subscription Required. Please recommend JoVE to your librarian.

Disclosures

Forfatterne har ikke noget at oplyse.

Acknowledgments

Forfatterne vil gerne takke Gali Breuer for hendes hjælp i video-produktion. Denne forskning blev støttet af Israel Ministeriet for videnskab, teknologi & Space (grant nr. 313552), af det nationale Institut for Psychobiology i Israel (NIPJEG-208-16-17b) og Open University instituttet.

Materials

Name Company Catalog Number Comments
Heating lamp Ikea AA-19025-3
Heating pillow Sachs EF-188B
Mice restrainer
Portable electronic balance (*.** g)
Standard rubber stopper, size 5 Ancare #5.5R To avoid spillage during SPT
Straight open drinking tube (2.5") Ancare OT-100 To avoid spillage during SPT (insert drinking tube into rubber stopper)
2% sucrose solution
50 mL conical centrifuge tube For the SPT
Pre-adolescent (approximately 20-days old) ICR outbred mice Envigo Hsd:ICR (CD-1)

DOWNLOAD MATERIALS LIST

References

  1. Murray, C. J., et al. Disability-adjusted life years (DALYs) for 291 diseases and injuries in 21 regions, 1990-2010: a systematic analysis for the Global Burden of Disease Study. Lancet. 380 (9859), 2197-2223 (2010).
  2. Bromet, E., et al. Cross-national epidemiology of DSM-IV major depressive episode. BMC Medicine. 9, (2011).
  3. Kessler, R. C., et al. The Epidemiology of Major Depressive Disorder. JAMA: The Journal of the American Medical Association. 289 (23), 3095 (2003).
  4. Doom, J. R., Haeffel, G. J. Teasing apart the effects of cognition, stress, and depression on health. American Journal of Health Behavior. 37 (5), 610-619 (2013).
  5. Mykletun, A., Bjerkeset, O., Øverland, S., Prince, M., Dewey, M., Stewart, R. Levels of anxiety and depression as predictors of mortality: The HUNT study. British Journal of Psychiatry. 195 (2), 118-125 (2009).
  6. Moussavi, S., Chatterji, S., Verdes, E., Tandon, A., Patel, V., Ustun, B. Depression, chronic diseases, and decrements in health: results from the World Health Surveys. Lancet. 370 (9590), 851-858 (2007).
  7. Otte, C., et al. Major depressive disorder. Nature Reviews Disease Primers. 2, (2016).
  8. Rush, A. J., et al. Acute and longer-term outcomes in depressed outpatients requiring one or several treatment steps: A STAR*D report. Amerian Journal of Psychiatry. 163 (11), 1905-1917 (2006).
  9. Cuijpers, P., Karyotaki, E., Weitz, E., Andersson, G., Hollon, S. D., Van Straten, A. The effects of psychotherapies for major depression in adults on remission, recovery and improvement: A meta-analysis. Journal of Affective Disorder. 159, 118-126 (2014).
  10. Lam, R. W., et al. Canadian Network for Mood and Anxiety Treatments (CANMAT) 2016 Clinical Guidelines for the Management of Adults with Major Depressive Disorder. Canadian Journal of Psychiatry. 61 (9), 510-523 (2016).
  11. Kupfer, D. J., Frank, E., Phillips, M. L. Major depressive disorder: New clinical, neurobiological, and treatment perspectives. Lancet. 379 (9820), 1045-1055 (2012).
  12. Willner, P. Chronic mild stress (CMS) revisited: Consistency and behavioural- neurobiological concordance in the effects of CMS. Neuropsychobiology. 52 (2), 90-110 (2005).
  13. Surget, A., Belzung, C. Unpredictable chronic mild stress in mice. Experimental Animal Model in Neurobehavior Research. , 79-112 (2009).
  14. Hoffman, K. L. 2 -What can animal models tell us about depressive disorders?. Modelling Neuropsychiatric Disorder in Laboratory Animals. , (2016).
  15. Cryan, J. F., Holmes, A. The ascent of mouse: advances in modelling human depression and anxiety. Nature Review Drug Discovery. 4 (9), 775-790 (2005).
  16. Katz, R. J., Roth, K. A., Carroll, B. J. Acute and chronic stress effects on open field activity in the rat: Implications for a model of depression. Neuroscience and Biobehavior Reviews. 5 (2), 247-251 (1981).
  17. Willner, P. The validity of animal models of depression. Psychopharmacology (Berlin). 83 (1), 1-16 (1984).
  18. Willner, P., Towell, A., Sampson, D., Sophokleous, S., Muscat, R. Reduction of sucrose preference by chronic unpredictable mild stress, and its restoration by a tricyclic antidepressant. Psychopharmacology (Berlin). 93 (3), 358-364 (1987).
  19. Ducottet, C., Belzung, C. Behaviour in the elevated plus-maze predicts coping after subchronic mild stress in mice. Physiology and Behavior. 81 (3), 417-426 (2004).
  20. Treadway, M. T., Zald, D. H. Reconsidering anhedonia in depression: Lessons from translational neuroscience. Neuroscience and Biobehavioral Reviews. 35 (3), 537-555 (2011).
  21. Pothion, S., Bizot, J. C., Trovero, F., Belzung, C. Strain differences in sucrose preference and in the consequences of unpredictable chronic mild stress. Behavioural Brain Research. 155 (1), 135-146 (2004).
  22. American Psychiatric Association. . Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders. 5th Edition (DSM-5). , (2013).
  23. Pizzagalli, D. A. Depression, stress, and anhedonia: toward a synthesis and integrated model. Annual Review Clinical Psychology. 10, 393-423 (2014).
  24. Nollet, M., Le Guisquet, A. -M., Belzung, C. Models of depression: unpredictable chronic mild stress in mice. Current Protocols in Pharmacology. , Chapter 5 (June), Unit 5.65 (2013).
  25. Doron, R., Lotan, D., Rak-Rabl, A., Raskin-Ramot, A., Lavi, K., Rehavi, M. Anxiolytic effects of a novel herbal treatment in mice models of anxiety. Life Science. 90 (25-26), 995-1000 (2012).
  26. Rössler, A. S., Joubert, C., Chapouthier, G. Chronic mild stress alleviates anxious behaviour in female mice in two situations. Behavioural Processes. 49 (3), 163-165 (2000).
  27. Maslova, L. N., Bulygina, V. V., Markel, A. L. Chronic stress during prepubertal development: Immediate and long-lasting effects on arterial blood pressure and anxiety-related behavior. Psychoneuroendocrinology. 27 (5), 549-561 (2002).
  28. Zhu, S., Shi, R., Wang, J., Wang, J. -F., Li, X. -M. Unpredictable chronic mild stress not chronic restraint stress induces depressive behaviours in mice. Neuroreport. 25 (14), 1151-1155 (2014).
  29. Bondi, C. O., Rodriguez, G., Gould, G. G., Frazer, A., Morilak, D. A. Chronic unpredictable stress induces a cognitive deficit and anxiety-like behavior in rats that is prevented by chronic antidepressant drug treatment. Neuropsychopharmacology. 33 (2), 320-331 (2008).
  30. Burstein, O., et al. Escitalopram and NHT normalized stress-induced anhedonia and molecular neuroadaptations in a mouse model of depression. PLoS One. 12 (11), (2017).
  31. Willner, P., Muscat, R., Papp, M. Chronic mild stress-induced anhedonia: A realistic animal model of depression. Neuroscience and Biobehavioral Reviews. 16 (4), 525-534 (1992).
  32. Papp, M., Willner, P., Muscat, R. An animal model of anhedonia: attenuation of sucrose consumption and place preference conditioning by chronic unpredictable mild stress. Psychopharmacology (Berlin). 104 (2), 255-259 (1991).
  33. Kumar, B., Kuhad, A., Chopra, K. Neuropsychopharmacological effect of sesamol in unpredictable chronic mild stress model of depression: Behavioral and biochemical evidences. Psychopharmacology (Berlin). 214 (4), 819-828 (2011).
  34. Mineur, Y. S., Belzung, C., Crusio, W. E. Effects of unpredictable chronic mild stress on anxiety and depression-like behavior in mice. Behavioral Brain Research. 175 (1), 43-50 (2006).
  35. Ibarguen-Vargas, Y., et al. Deficit in BDNF does not increase vulnerability to stress but dampens antidepressant-like effects in the unpredictable chronic mild stress. Behavioral Brain Research. 202 (2), 245-251 (2009).
  36. Luo, D. D., An, S. C., Zhang, X. Involvement of hippocampal serotonin and neuropeptide Y in depression induced by chronic unpredicted mild stress. Brain Research Bulletin. 77 (1), 8-12 (2008).
  37. Bhutani, M. K., Bishnoi, M., Kulkarni, S. K. Anti-depressant like effect of curcumin and its combination with piperine in unpredictable chronic stress-induced behavioral, biochemical and neurochemical changes. Pharmacolology and Biochemistry Behavior. 92 (1), 39-43 (2009).
  38. Lin, Y. H., Liu, A. H., Xu, Y., Tie, L., Yu, H. M., Li, X. J. Effect of chronic unpredictable mild stress on brain-pancreas relative protein in rat brain and pancreas. Behavior Brain Research. 165 (1), 63-71 (2005).
  39. Cox, B. M., Alsawah, F., McNeill, P. C., Galloway, M. P., Perrine, S. A. Neurochemical, hormonal, and behavioral effects of chronic unpredictable stress in the rat. Behavior Brain Research. 220 (1), 106-111 (2011).
  40. Lagunas, N., Calmarza-Font, I., Diz-Chaves, Y., Garcia-Segura, L. M. Long-term ovariectomy enhances anxiety and depressive-like behaviors in mice submitted to chronic unpredictable stress. Hormones and Behavior. 58 (5), 786-791 (2010).
  41. Papp, M., Klimek, V., Willner, P. Parallel changes in dopamine D2 receptor binding in limbic forebrain associated with chronic mild stress-induced anhedonia and its reversal by imipramine. Psychopharmacology (Berlin). 115 (4), 441-446 (1994).
  42. Harkin, A., Houlihan, D. D., Kelly, J. P. Reduction in preference for saccharin by repeated unpredictable stress in mice and its prevention by imipramine. Journal of Psychopharmacology. 16 (2), 115-123 (2002).
  43. Detanico, B. C., et al. Antidepressant-like effects of melatonin in the mouse chronic mild stress model. European Journal of Pharmacology. 607 (1-3), 121-125 (2009).
  44. Kubera, M., et al. Prolonged desipramine treatment increases the production of interleukin-10, an anti-inflammatory cytokine, in C57BL/6 mice subjected to the chronic mild stress model of depression. Journal of Affective Disorder. 63 (1-3), 171-178 (2001).
  45. Moreau, J. L., Jenck, F., Martin, J. R., Mortas, P., Haefely, W. E. Antidepressant treatment prevents chronic unpredictable mild stress-induced anhedonia as assessed by ventral tegmentum self-stimulation behavior in rats. European Neuropsychopharmacoly. 2 (1), 43-49 (1992).
  46. Muscat, R., Papp, M., Willner, P. Reversal of stress-induced anhedonia by the atypical antidepressants, fluoxetine and maprotiline. Psychopharmacology (Berlin). 109 (4), 433-438 (1992).
  47. Yalcin, I., Belzung, C., Surget, A. Mouse strain differences in the unpredictable chronic mild stress: a four-antidepressant survey. Behavioural Brain Research. 193 (1), 140-143 (2008).
  48. Moreau, J. L., Bourson, A., Jenck, F., Martin, J. R., Mortas, P. Curative effects of the atypical antidepressant mianserin in the chronic mild stress-induced anhedonia model of depression. Journal of Psychiatry Neuroscience. 19 (1), 51-56 (1994).
  49. Kopp, C., Vogel, E., Rettori, M. C., Delagrange, P., Misslin, R. The effects of melatonin on the behavioural disturbances induced by chronic mild stress in C3H/He mice. Behavioural Pharmacology. 10 (1), 73-83 (1999).
  50. Doron, R., et al. Escitalopram or novel herbal mixture treatments during or following exposure to stress reduce anxiety-like behavior through corticosterone and BDNF modifications. PLoS One. 9 (4), (2014).
  51. Elizalde, N., et al. Long-lasting behavioral effects and recognition memory deficit induced by chronic mild stress in mice: Effect of antidepressant treatment. Psychopharmacology (Berlin). 199 (1), 1-14 (2008).
  52. Casarotto, P. C., Andreatini, R. Repeated paroxetine treatment reverses anhedonia induced in rats by chronic mild stress or dexamethasone. European Neuropsychopharmacology. 17 (11), 735-742 (2007).
  53. Papp, M., Gruca, P., Boyer, P. -A., Mocaër, E. Effect of agomelatine in the chronic mild stress model of depression in the rat. Neuropsychopharmacology. 28 (4), 694-703 (2003).
  54. Bortolato, M., et al. Antidepressant-like activity of the fatty acid amide hydrolase inhibitor URB597 in a rat model of chronic mild stress. Biological Psychiatry. 62 (10), (2007).
  55. Liu, Y., et al. Antidepressant-like effects of tea polyphenols on mouse model of chronic unpredictable mild stress. Pharmacology Biochemistry Behavior. 104 (1), 27-32 (2013).
  56. Dai, Y., et al. Metabolomics study on the anti-depression effect of xiaoyaosan on rat model of chronic unpredictable mild stress. Journal of Ethnopharmacology. 128 (2), 482-489 (2010).
  57. Zhang, D., Wen, X. S., Wang, X. Y., Shi, M., Zhao, Y. Antidepressant effect of Shudihuang on mice exposed to unpredictable chronic mild stress. Jouranl of Ethnopharmacology. 123 (1), 55-60 (2009).
  58. Li, Y. C., et al. Antidepressant-like effects of curcumin on serotonergic receptor-coupled AC-cAMP pathway in chronic unpredictable mild stress of rats. Progress in Neuro-Psychopharmacology and Biological Psychiatry. 33 (3), 435-449 (2009).
  59. Monleon, S., Parra, A., Simon, V. M., Brain, P. F., D'Aquila, P., Willner, P. Attenuation of sucrose consumption in mice by chronic mild stress and its restoration by imipramine. Psychopharmacology (Berlin). 117 (4), 453-457 (1995).
  60. Papp, M., Moryl, E., Willner, P. Pharmacological validation of the chronic mild stress model of depression. European Journal of Pharmacology. 296 (2), 129-136 (1996).
  61. Jansen, K., et al. Childhood trauma, family history, and their association with mood disorders in early adulthood. Acta Psychiatrica Scandinavica. (4), (2016).
  62. Kessler, R. C. THE EFFECTS OF STRESSFUL LIFE EVENTS ON DEPRESSION. Annual Review of Psychology. 48 (1), 191-214 (1997).
  63. Brady, K. T., Back, S. E. Childhood trauma, posttraumatic stress disorder, and alcohol dependence. Alcohol Research. 34 (4), 408-413 (2012).
  64. Pariante, C. M., Lightman, S. L. The HPA axis in major depression: classical theories and new developments. Trends in Neurosciences. 31 (9), 464-468 (2008).
  65. De Bellis, M. D., et al. Developmental traumatology part I: biological stress systems. Biological Psychiatry. 45 (10), 1259-1270 (1999).
  66. de Kloet, E. R., Joëls, M., Holsboer, F. Stress and the brain: from adaptation to disease. Nature Reviews Neurosciences. 6 (6), 463-475 (2005).
  67. Heim, C., Newport, D. J., Mletzko, T., Miller, A. H., Nemeroff, C. B. The link between childhood trauma and depression: Insights from HPA axis studies in humans. Psychoneuroendocrinology. 33 (6), 693-710 (2008).
  68. Trickett, P. K., Noll, J. G., Susman, E. J., Shenk, C. E., Putnam, F. W. Attentuation of cortisol across development for victims of sexual abuse. Developmental Psychopathology. 22 (1), 165-175 (2010).
  69. Bremne, J. D., Vermetten, E. Stress and development: behavioral and biological consequences. Developmental Psychopathology. 13 (3), 473-489 (2001).
  70. Nestler, E. J., Barrot, M., DiLeone, R. J., Eisch, A. J., Gold, S. J., Monteggia, L. M. Neurobiology of depression. Neuron. 34 (1), 13-25 (2002).
  71. Liu, D., et al. Resveratrol reverses the effects of chronic unpredictable mild stress on behavior, serum corticosterone levels and BDNF expression in rats. Behavioural and Brain Research. 264, 9-16 (2014).
  72. Silberman, D. M., Wald, M., Genaro, A. M. Effects of chronic mild stress on lymphocyte proliferative response. Participation of serum thyroid hormones and corticosterone. Int Immunopharmacol. 2 (4), 487-497 (2002).
  73. Bielajew, C., Konkle, A. T., Merali, Z. The effects of chronic mild stress on male Sprague-Dawley and Long Evans rats: I. Biochemical and physiological analyses. Behavioural and Brain Research. 136 (2), 583-592 (2002).
  74. Vrieze, E., et al. Dimensions in major depressive disorder and their relevance for treatment outcome. Journal of Affective Disorder. 155 (1), 35-41 (2014).
  75. Doron, R., et al. A novel herbal treatment reduces depressive-like behaviors and increases BDNF levels in the brain of stressed mice. Life Sciences. 94 (2), 151-157 (2014).
  76. Nestler, E. J., Hyman, S. E. Animal models of neuropsychiatric disorders. Nature Neurosciences. 13 (10), 1161-1169 (2010).
  77. Yan, H. -C., Cao, X., Das, M., Zhu, X. -H., Gao, T. -M. Behavioral animal models of depression. Neuroscience Bulletin. 26 (4), 327-337 (2010).
  78. Yankelevitch-Yahav, R., Franko, M., Huly, A., Doron, R. The Forced Swim Test as a Model of Depressive-like Behavior. Journal of Visualized Experiment. (97), (2015).
  79. Cryan, J. F., Mombereau, C., Vassout, A. The tail suspension test as a model for assessing antidepressant activity: Review of pharmacological and genetic studies in mice. Neurosciences and Biobehavioral Reviews. 29 (4-5), 571-625 (2005).
  80. Berton, O., et al. Essential role of BDNF in the mesolimbic dopamine pathway in social defeat stress. Science. 80 (5762), 864-868 (2006).
  81. Krishnan, V., Nestler, E. J. Animal models of depression: Molecular perspectives. Current Topics in Behavioral Neurosciences. 7 (1), 121-147 (2011).
  82. Belzung, C., Lemoine, M. Criteria of validity for animal models of psychiatric disorders: focus on anxiety disorders and depression. Biology of Mood and Anxiety Disorder. 1 (1), 9 (2011).
  83. Björkqvist, K. Social defeat as a stressor in humans. Physiology and Behavior. 73 (3), 435-442 (2001).
  84. Parihar, V. K., Hattiangady, B., Kuruba, R., Shuai, B., Shetty, A. K. Predictable chronic mild stress improves mood, hippocampal neurogenesis and memory. Molecular Psychiatry. 16 (2), 171-183 (2011).
  85. Haile, C. N., GrandPre, T., Kosten, T. A. Chronic unpredictable stress, but not chronic predictable stress, enhances the sensitivity to the behavioral effects of cocaine in rats. Psychopharmacology (Berlin). 154 (2), 213-220 (2001).
  86. Suo, L., et al. Predictable chronic mild stress in adolescence increases resilience in adulthood. Neuropsychopharmacology. 38 (8), 1387-1400 (2013).
  87. Gameiro, G. H., et al. Nociception- and anxiety-like behavior in rats submitted to different periods of restraint stress. Physiology and Behavior. 87 (4), 643-649 (2006).
  88. Anisman, H., Matheson, K. Stress, depression, and anhedonia: Caveats concerning animal models. Neuroscience and Biobehavioural Reviews. 29 (4-5), 525-546 (2005).
  89. Carr, W. J., Martorano, R. D., Krames, L. Responses of mice to odors associated with stress. J Comp Physiol Psychol. 71, 223-228 (1970).
  90. Zalaquett, C., Thiessen, D. The effects of odors from stressed mice on conspecific behavior. Physiology and Behavior. 50 (1), 221-227 (1991).
  91. Burstein, O., Shoshan, N., Doron, R., Akirav, I. Cannabinoids prevent depressive-like symptoms and alterations in BDNF expression in a rat model of PTSD. Progess in Neuro-Psychopharmacology Biological psychiatry. 84 (Part A), 129-139 (2018).
  92. Hedrich, H. J., Nicklas, W. Housing and Maintenance. Lab Mouse. , 521-545 (2012).
  93. Molendijk, M. L., Spinhoven, P., Polak, M., Bus, B. A. A., Penninx, B. W. J. H., Elzinga, B. M. Serum BDNF concentrations as peripheral manifestations of depression: evidence from a systematic review and meta-analyses on 179 associations (N=9484). Molecular Psychiatry. 19 (7), 791-800 (2014).
  94. Chen, B., Dowlatshahi, D., MacQueen, G. M., Wang, J. F., Young, L. T. Increased hippocampal BDNF immunoreactivity in subjects treated with antidepressant medication. Biological Psychiatry. 50 (4), 260-265 (2001).
  95. Tye, K. M., et al. Dopamine neurons modulate neural encoding and expression of depression-related behaviour. Nature. 493 (7433), 537-541 (2013).
  96. Hamani, C., et al. Deep brain stimulation reverses anhedonic-like behavior in a chronic model of depression: Role of serotonin and brain derived neurotrophic factor. Biological Psychiatry. 71 (1), 30-35 (2012).
  97. Hill, M. N., Hellemans, K. G. C., Verma, P., Gorzalka, B. B., Weinberg, J. Neurobiology of chronic mild stress: Parallels to major depression. Neuroscience and Biobehavior Reviews. 36 (9), 2085-2117 (2012).
  98. Kasch, K. L., Rottenberg, J., Ba Arnow,, Gotlib, I. H. Behavioral activation and inhibition systems and the severity and course of depression. Journal of Abnormal Psychology. 111 (4), 589-597 (2002).
  99. Faull, J. R., Halpern, B. P. Reduction of sucrose preference in the hamster by gymnemic acid. Physiology and Behavior. 7 (6), 903-907 (1971).
  100. Moreau, J. -L., Scherschlicht, R., Jenck, F., Martin, J. R. Chronic mild stress-induced anhedonia model of depression; sleep abnormalities and curative effects of electroshock treatment. Behavioural Pharmacology. 6 (7), 682-687 (1995).
  101. Blier, P. Optimal use of antidepressants: when to act? J Psychiatry Neurosci. 34 (1), 80 (2009).
  102. Frazer, A., Benmansour, S. Delayed pharmacological effects of antidepressants. Mol Psychiatry. 7, S23-S28 (2002).
  103. Can, A., Dao, D. T., Terrillion, C. E., Piantadosi, S. C., Bhat, S., Gould, T. D. The Tail Suspension Test. Journal of Visualized Experiments. (58), (2011).
  104. Song, L., Che, W., Min-wei, W., Murakami, Y., Matsumoto, K. Impairment of the spatial learning and memory induced by learned helplessness and chronic mild stress. Pharmacology Biochemistry and Behavior. 83 (2), 186-193 (2006).
  105. Mao, Q. Q., Ip, S. P., Ko, K. M., Tsai, S. H., Che, C. T. Peony glycosides produce antidepressant-like action in mice exposed to chronic unpredictable mild stress: Effects on hypothalamic-pituitary-adrenal function and brain-derived neurotrophic factor. Progress in Neuro-Psychopharmacology and Biological Psychiatry. 33 (7), 1211-1216 (2009).
  106. Lutz, C. M., Linder, C. C., Davisson, M. T. Strains, Stocks and Mutant Mice. Lab Mouse. , 37-56 (2012).
  107. Yalcin, I., Aksu, F., Belzung, C. Effects of desipramine and tramadol in a chronic mild stress model in mice are altered by yohimbine but not by pindolol. European Journal of Pharmacology. 514 (2-3), 165-174 (2005).
  108. Van Boxelaere, M., Clements, J., Callaerts, P., D'Hooge, R., Callaerts-Vegh, Z. Unpredictable chronic mild stress differentially impairs social and contextual discrimination learning in two inbred mouse strains. PLoS One. 12 (11), (2017).
  109. Nadler, J. J., et al. Automated apparatus for quantitation of social approach behaviors in mice. Genes, Brain Behavior. 3 (5), 303-314 (2004).
  110. Girard, I., Garland, T. Plasma corticosterone response to acute and chronic voluntary exercise in female house mice. Journal of Applied Physiology. 92 (4), 1553-1561 (2002).
  111. Gumuslu, E., et al. The antidepressant agomelatine improves memory deterioration and upregulates CREB and BDNF gene expression levels in unpredictable chronic mild stress (UCMS)-exposed mice. Drug Target Insights. 2014 (8), 11-21 (2014).
  112. Willner, P., Golembiowska, K., Klimek, V., Muscat, R. Changes in mesolimbic dopamine may explain stress-induced anhedonia. Psychobiology. 19 (1), 79-84 (1991).
  113. Peng, Y. L., Liu, Y. N., Liu, L., Wang, X., Jiang, C. L., Wang, Y. X. Inducible nitric oxide synthase is involved in the modulation of depressive behaviors induced by unpredictable chronic mild stress. Journal of Neuroinflammation. 9, (2012).
  114. Liu, B., et al. Icariin exerts an antidepressant effect in an unpredictable chronic mild stress model of depression in rats and is associated with the regulation of hippocampal neuroinflammation. Neuroscience. 294, 193-205 (2015).
  115. Yalcin, I., Aksu, F., Bodard, S., Chalon, S., Belzung, C. Antidepressant-like effect of tramadol in the unpredictable chronic mild stress procedure: Possible involvement of the noradrenergic system. Behavioural Pharmacology. 18 (7), 623-631 (2007).
  116. Mineur, Y. S., Belzung, C., Crusio, W. E. Functional implications of decreases in neurogenesis following chronic mild stress in mice. Neuroscience. 150 (2), 251-259 (2007).
  117. Simchon-Tenenbaum, Y., Weizman, A., Rehavi, M. Alterations in brain neurotrophic and glial factors following early age chronic methylphenidate and cocaine administration. Behav Brain Research. 282, 125-132 (2015).
  118. ELISA: Methods and Protocols. Hnasko, R. , (2015).
  119. Watanabe, S. Social factors modulate restraint stress induced hyperthermia in mice. Brain Research. 1624, 134-139 (2015).
  120. Mineur, Y. S., Prasol, D. J., Belzung, C., Crusio, W. E. Agonistic behavior and unpredictable chronic mild stress in mice. Behaviour Genetics. 33 (5), 513-519 (2003).
  121. Frisbee, J. C., Brooks, S. D., Stanley, S. C., d'Audiffret, A. C. An Unpredictable Chronic Mild Stress Protocol for Instigating Depressive Symptoms, Behavioral Changes and Negative Health Outcomes in Rodents. Journal of Visualized Experiments. (106), (2015).
  122. Westenbroek, C., Ter Horst, G. J., Roos, M. H., Kuipers, S. D., Trentani, A., Den Boer, J. A. Gender-specific effects of social housing in rats after chronic mild stress exposure. Progress in Neuro-Psychopharmacology and Biological Psychiatry. 27 (1), 21-30 (2003).
  123. Bartolomucci, A., et al. Individual housing induces altered immuno-endocrine responses to psychological stress in male mice. Psychoneuroendocrinology. 28 (4), 540-558 (2003).
  124. Võikar, V., Polus, A., Vasar, E., Rauvala, H. Long-term individual housing in C57BL/6J and DBA/2 mice: Assessment of behavioral consequences. Genes, Brain and Behavior. 4 (4), (2005).
  125. Krohn, T. C., Sørensen, D. B., Ottesen, J. L., Hansen, A. K. The effects of individual housing on mice and rats: a review. Animal Welfare. 15 (4), 343-352 (2006).

Tags

Adfærd spørgsmål 140 uforudsigelige kronisk Mild Stress irritabilitet saccharose præference dyremodel Depression antidepressiv medicin
Den uforudsigelige kroniske Mild Stress protokol for at fremkalde Anhedonia i mus
Play Video
PDF DOI DOWNLOAD MATERIALS LIST

Cite this Article

Burstein, O., Doron, R. The… More

Burstein, O., Doron, R. The Unpredictable Chronic Mild Stress Protocol for Inducing Anhedonia in Mice. J. Vis. Exp. (140), e58184, doi:10.3791/58184 (2018).

Less
Copy Citation Download Citation Reprints and Permissions
View Video

Get cutting-edge science videos from JoVE sent straight to your inbox every month.

Waiting X
Simple Hit Counter