Summary
Nervus vagus stimulering (VNS) har vist seg å være effektiv som en tilleggsbehandling behandling for behandling mot depresjon (TRD). VNS fører til antidepressive og antisuicidal effekter og livskvalitet forbedringer. Denne protokollen gir en trinnvis guide til håndtering og justere en nervus vagus stimulator for effektiv behandling av TRD.
Abstract
Nervus vagus stimulering (VNS) er en godkjent neurostimulation terapi. Formålet med metoden er å behandle pasienter med terapi-resistent depresjon (TRD). VNS utstillinger antidepressive og stabilisere. Denne metoden er spesielt nyttig som en langsiktig behandling, der opptil to tredjedeler av pasienter svare. Nervus vagus stimulator er plassert på venstre nervus vagus under en kirurgisk prosedyre og aktiveres telemetrically ved en tryllestav koblet til en datastyrt håndenhet. Behandlende lege kan utføre forskjellige justeringer av nervus vagus stimulator under i-kontor besøk (for eksempel ved å endre stimulering intensitet eller stimulering frekvens) å oppnå maksimal terapeutisk effekt med lav bivirkninger. Oppsett av enheten tar vanligvis flere måneder. Vanlige bivirkninger inkluderer sår infeksjon, midlertidige salivation, hoste, lammelser stemmebåndene, bradykardi eller selv asystole. Pasienten kan stoppe VNS ved å plassere en magnet over generatoren. Gjeldende protokollen beskriver levering av spesiell stimulering verktøy og metoder for å justere tuning parametere for å oppnå de beste remisjon prisene hos pasienter med TRD.
Introduction
Stor depressiv sykdom (MDD) er en ofte regelmessig eller kronisk psykiatrisk sykdom med høy prevalens1,2 og er preget av endringer i påvirker og humør. Av ytterste viktighet er foreningen av MDD med høye suicidality og dødelighet3,4,5,6. Farmakologisk behandling strategier være monoamin nevrotransmitter reopptak hemming [f.eks behandling med selektive serotoninreopptakshemmere (SSRI) og serotonin-noradrenalin reopptakshemmere (SNRI)], litium augmentation, eller atypiske antipsykotika augmentation strategier7,8. I tillegg til farmakologisk behandling brukes psykoterapeutiske tilnærminger og supplerende noninvasive strategier til å behandle MDD8,9,10. Alternative strategier som lys-basert terapi, trening, akupunktur og yoga har også blitt brukt i behandling av MDD8,9,11,12; Selv om disse ikke er godkjent metoder. Men opptil 30-50% av pasientene med MDD ikke oppnå syndsforlatelse med tilgjengelig behandling alternativer13. Denne undertypen for MDD kalles terapi-resistent depresjon (TRD)14,15,16. TRD defineres som svikt i to påfølgende studier av antidepressant behandling administreres på en passende dose og en tilstrekkelig varighet17,18,19.
Høyt antall TRD utgjør en utfordring i den overordnede forvaltningen av pasienter med MDD13; dermed behov nyskapende tillegget terapi for TRD inntrengende. Neurostimulation verktøy som Elektrosjokkterapi (ECT), Transkraniell likestrøm stimulering (tDCS), repeterende Transkraniell magnetisk stimulering (rTMS), dyp hjernestimulasjon (DBS), magnetiske anfall terapi (MST), skallen electrotherapy ( CES), og nervus vagus stimulering (VNS) er klinisk tilgjengelig og lovende verktøy i den psykiske armamentarium for pasienter med TRD20. VNS er spesielt nyttig i TRD og utstillinger antidepressant og humør stabilisere effekter. Under langsiktig behandling (> 12 måneder), opp til to tredjedeler av pasienter har reagert positivt21,22,23. American Psychiatric Association anbefaler bruk av VNS som behandlingsalternativ etter fire behandling feil22.
I denne studien skissere vi en protokoll for klinikere, hvordan bruke og konfigurere VNS instrumentet for sammenhengende behandling av TRD. Flere merknader på isenkram komponentene er inkludert for å hjelpe leserne velge produktet som passer best til pasientens behov.
Protocol
Følgende protokollen gir en trinnvis håndbok for bruk av VNS i kontinuerlig behandling av TRD. Protokollen er hovedsakelig basert på erfaringer og anbefalinger av forfatterne fra ulike psykiske sentre i Tyskland. Protokollen følger retningslinjene i institusjonens menneskelige forskning etikk.
1. pre-operative eksamen
Merk: Før du utfører pre-operative trinn, pasienter må vurderes for solid samsvar og vilje til å delta på vanlige (og sannsynligvis uregelmessig) kontroll og tuning visitations når implantation. Spesielt krever aspekter av overholdelse etter implantasjon nøye overveielse.
-
Kontraindikasjoner
- Før implantasjon, utelate kontraindikasjoner for VNS terapi som akutt suicidality, substans avhengighet, og dokumentert og vanskelig å behandle ikke-overholdelse eller ikke-overholdelse under tidligere psykiatrisk og/eller somatiske behandlinger.
Merk: Bipolare lidelser og psykotiske depresjonssymptomer er ikke kontraindikasjoner for VNS terapi.
- Før implantasjon, utelate kontraindikasjoner for VNS terapi som akutt suicidality, substans avhengighet, og dokumentert og vanskelig å behandle ikke-overholdelse eller ikke-overholdelse under tidligere psykiatrisk og/eller somatiske behandlinger.
-
Neurosurgical eksamen
- Når positiv psykisk indikasjon og evaluering, se probands kirurgisk vurdering å avgjøre kontraindikasjoner fra et kirurgisk perspektiv, så vurdere valgbarhet for generell anestesi.
2. kirurgisk prosedyre
-
Implantering
- Administrere endo-tracheal narkose til pasienten ved hjelp av. Bruke propofol (4-12 mg/kg/t iv) for generell anestesi. Legge til en smertestillende medikament (f.eks remifentanyl på 1 µg/kg/min iv) og en muskel relaxant (f.eks rocuronium 0.6 mg/kg iv).
- Plasser pasienten supine i drifts tabellen. Slå hodet litt til høyre. Forberede venstre side av halsen supraclavicular bly implantasjon og en infraklavikulær eller axillar tilnærming generatoren.
- Bruk en bestemt agent for preparering av huden for å unngå kirurgiske siden infeksjon. Skrubbe huden med en vandig-baserte iodophor som povidon-jod (PVP-jeg).
- Utføre et axillaris snitt ved å følge en hudpleie linje. Etter hemostasen, dissekere rett ut av subkutant fett gratis pectoralis major fascia og danne plass til generatoren.
- Gjøre en skrå huden snitt 4 cm ca halvveis mellom mastoid og krageben, med den mediale grensen av sternocleidomastoid-muskelen i sentrum. Deretter dele platysma muskelen og dissekere den cervicale fascien.
- Palpate arteria carotis å trygt identifisere riktig Nevro vaskulære kupé. Etter åpning det dype hudlaget cervicale fascien, nøye trekke arteria carotis og vena jugularis. Nervus vagus finnes mellom og under fartøyene.
Merk: På dette punktet fortsette vi vanligvis prosedyren ved bruk av mikroskop. -
Dissekere nervus vagus langs for ca 4-5 cm, nøye sparsom alle grener og unngå skade vasa nervorum.
- Ta ledelsen på plass fra infra å supra-kravebenet bruker tunneller enheten, aktivere implantasjon.
- Nøye vikle dårligere anker tjore for VNS emnet rundt caudal aspekt av nervus vagus, og fikse både positive og negative kontakt elektrodene i nerve. Sett inn kobling pin i generator-infraclavicularly.
- Etter testing (se nedenfor), fikse ledelsen med slips-downs, tilrettelegge en "ekstra loop". Dette gjør at pasienten å flytte hodet uten tethering sonden. Sutur generator skal pectoralis major muskel fascia.
Merk: Det er viktig å plassere elektrodene underlegne cardiac grenene av nervus vagus å unngå hjerte bivirkninger.
-
Intraoperativ leder testing
Merk: Det er nødvendig å først utføre en intraoperativ (bly) test, som bør utelukke den vanligste og alvorlige bivirkninger. Mest spesielt, kan asystole oppstå når VNS aktiveres intraoperatively.- In situ testing
- Koble VNS programmering wand samtidig opprettholde sterilitet intraoperatively på stedet. Utføre bly testing med minst 10 sekunder av stimulering av 0,5-1.0 mA og 25 Hz. Hvis ingen alvorlige kardiale bivirkninger forekommer, videre til impedans testing.
- In situ testing
-
Intraoperativ impedans testing tolkning
- Sjekk impedansen under i situ testing av enheten. Sjekk flere ganger.
Merk: Høy impedances (> 1700 – 2000 Ω) angir dårlig kontakt mellom spiralformede elektrodene og nerve. I denne fasen bør anestesilegen være forberedt på forekomsten av bradykardi eller selv asystole. Impedans er testet for maksimalt fem sekunder med en output gjeldende for 2.00-3,00 mA og bør være under 100 Ω.
- Sjekk impedansen under i situ testing av enheten. Sjekk flere ganger.
-
Fikse elektrodene etter implantasjon
- Bruk en tunneller for å plassere stimulator ledelsen ved å sende det fra subkutan thorax lommen i cervical innsnitt.
- Tunnel ledningen, og til slutt sikre looper rundt nerve til å redusere sannsynligheten for dislodging elektroden.
-
Etterbehandling operative prosedyrer
- Opprette en belastning lettelse sving for å gi slakk under bevegelser i nakken.
- Sikre elektroden ved tacking er skjærende suturer silikon hodet innehavere på den dype cervicale fascien, nær sternocleidomastoid-muskelen.
- Fastsette batteriet til ledelsen elektroden og feste den med er skjærende suturene i fascia. Lukke snittene av standardmetoder.
3. etter kirurgisk behandling og dosering
-
Utslipp
- Utslipp pasienten dagen etter operasjonen, følgende et røntgenbilde for å sikre jevne plasseringen av enheten.
-
VNS dosering
- Starte vanlige VNS dosering 2 uker etter implantasjon ved hjelp av anbefalte stimulering innstillingene (1,5 til 3,0 mA; 500 µs puls bredde, 20-30 Hz; 30 s på, 5 min av), som gradvis må nås med 0,25-0,5 mA øker per uke.
- Start dosering (anbefales) ved 0,25 mA intervaller etter behov, og økning opp til 2,00-3,00 mA. De fleste pasienter (> 90%) krever dosering ikke høyere enn 2,00 mA.
-
Dosering i tilfeller av vedvarende depressive symptomer
- Angi av/på tiden til 30 s på/5 min av.
- Avslutte dosering når et svar til VNS er oppnådd, etter maksimalt 9-12 måneder.
-
Dosering alternativer i tilfeller av ikke-svar eller delvis svar
- I tilfeller av ikke-svar eller delvis svar, som et alternativ til å øke produksjonen gjeldende (mA), endre signalet frekvens (Hz) tuning (vanligvis ved å redusere fra 30 til 20 Hz) eller redusere den av 3 min.
-
Dosering i tilfeller av bivirkninger
- Hvis bivirkninger forekommer (hovedsakelig laryngopharyngeal dysfunksjon som heshet, dyspné og hoste), som har en tendens til å være forbigående og direkte knyttet til stimulering av den mindreverdige () nerven recurrens, redusere maksimal mA tuning (vanligvis nei lavere enn 0,75 mA) og/eller endre/på tidspunktet.
Merk: En ekstra oversikt over protokollen er gitt i tabell 2.
- Hvis bivirkninger forekommer (hovedsakelig laryngopharyngeal dysfunksjon som heshet, dyspné og hoste), som har en tendens til å være forbigående og direkte knyttet til stimulering av den mindreverdige () nerven recurrens, redusere maksimal mA tuning (vanligvis nei lavere enn 0,75 mA) og/eller endre/på tidspunktet.
Representative Results
Utfallet målinger av VNS inkluderer vanligvis en nedgang i depressive symptomer, ifølge observatør-karakter skalaer og/eller egen vurdert instrumenter [f.eks Hamilton Depression Rating Scale, Montgomery-Åsberg Depression Rating Skala eller Beck depresjon lageret (BDI)]6.
Den første rettssaken som systematisk undersøkt VNS hos pasienter med store depressive episoder ble utført av Rush et al.24, som brukte VNS som en styrking strategi med en 10 uke kombinasjon VNS behandling sammen med pasienter vanlige medisiner . Den gjennomsnittlige planlagte 28 element Hamilton Depression Rating Scale score var 38.0. Førti prosent av pasientene svarte positivt, mens 17% viste remisjon24. Sackheim et al.25 kombinert innledende studie kohort med en ekstra 30 pasienter som var overvåket i tolv uker. Forfatterne observert en svarprosent på 30% og en forlatelse rente på 15%. Schlaepfer og kolleger undersøkt antidepressive effekten av VNS i en åpen, ukontrollert europeiske multisenterstudie. Svar og remisjon var 37% og 17%, henholdsvis26. Spesielt i langsiktig oppfølging, kan en økning i både svar og tilgivelse være observert (figur 1)23,27,28. I en humbug-kontrollerte, multicenter studie, var ingen signifikant forskjell mellom aktive og falske observert29. Forfatterne utføres imidlertid bare ti uker med aktiv eller falske VNS. Igjen, oppfølging observasjoner med høyere forlatelse og respons foreslår at VNS behandling har en gunstig effekt over tid30,31. Registreringsenheten TRD fulgt klinisk kurset og utfallet i TRD pasienter behandlet med og uten Tilleggsbehandling VNS22. I observasjonelle studier av plag eller bipolar depresjon, utfallet av 500 pasienter med VNS og 300 med behandling ble som vanlig (TAU) pasienter sammenlignet. Fagene var tillatt å velge mellom VNS og TAU ved screening. Register resultatene indikerte at Tilleggsbehandling VNS gruppen hadde bedre kliniske utfall enn gruppen TAU. 5 år kumulative respons rate (67.6% sammenlignet med 40,9%) og remisjon rate (43,3% sammenlignet med 25,7%) var betydelig høyere i VNS + TAU gruppe enn TAU-bare grupperer (figur 2 og Figur 3)22. Videre foreslå resultatene i litteraturen redusert selvmordsforsøk, reduserte nivåer av suicidale ideation og færre sykehusinnleggelser på grunn av depresjon hos pasienter med VNS enn i de med samme alvorlighetsgraden av sykdommen, men som tar medisiner 22,32.
Nedenfor presenterer vi tre kliniske tilfeller for å markere den potensielle fordeler, samt mulige problemer for å gi VNS terapi pasienter TRD.
En 53 år gammel kvinne med en 20 år av TRD ble henvist til vårt kontor. Hennes behandling inkludert ineffektive studier av Trisykliske antidepressiva, serotoninreopptakshemmere, serotonin og noradrenalin reopptakshemmere og tilleggsbehandling behandling med noen agenter og anxiolytics. Hun hadde også fått en rekke ECT. Selv om suicidality først remittering, hun forble deprimert og kreves ytterligere ECT. ECT fortsetter, men bedre humøret hennes var og ikke resulterte i en meningsfull reduksjon i Antidepressiva medisiner. Hennes psykopatologiske egenskaper inkludert følelser av verdiløshet, lav selvfølelse og daglig mangel på energi og motivasjon. Pasientens lange løpet av behandling-resistente store depressive episoder gjorde henne en kandidat for VNS terapi. Pasienten gjennomgikk VNS terapi enhet implantasjon av en nevrokirurg under en 1,5 t prosedyre. VNS ble sjekket funksjonalitet på innsettingen. Stimulering var reaktivert under en office-besøk på flere uker. På den tiden fikk pasienten i tillegg sertraline (200 mg/dag). Under det første besøket stimulering, nervus vagus stimulator ble justert til 1,00 mA, 25 Hz og 30 s på/5 min av. Under det andre office-besøket, dosering ble økt til 1.50 mA, og flere 0,25 mA øker ble utført. Pasienten rapporterte ikke bivirkninger. Innen tre måneder, gjeldende hadde vært titreres til en produksjon av 1,5 mA, med standard-signal frekvens på 30 Hz, puls bredden på 500 µs, og signalet tid 30 s på/5 min av. Men på den tiden opplevde pasienten bare mindre forbedringer i humør og livskvalitet. BDI viste en svak reduksjon av depresjon. Gjeldende utdataene ble satt på 2,25 mA, og i følgende to uker, en forbedring ble observert. Vi lagt litium med en dose på 900 mg/dag til henne medisiner og redusert VNS off tid til 2 min. I løpet av de neste tre månedene beskrevet pasienten en forbedring av hennes humør og energinivå. Hennes BDI summen score viste en forlatelse (dvs., pasienten ikke lenger møtte kriteriene for store depresjonen). Heldigvis opplever hun ikke bivirkninger eller bivirkninger. Medisinene ble redusert til sertraline (100 mg/dag). Kanskje den mest betydelige forbedringen siden enheten justeringen var reduksjon i medisinering bruk. Pasienten vedlikeholdes nå på antidepressant terapi med sertraline og litium. Enhetsinnstillingene er ikke endret igjen. Etter vellykket justering av nervus vagus stimulator deltar pasienten nå hvert halvår for kontroll besøk.
En 58-år gamle kronisk deprimert pasient ble henvist til vårt kontor. Hun hadde opplevd pågående depressive episoder siden en alder av 15, krever flere kurs av ECT. Med hver tilbakefall av alvorlig depresjon presenterte hun i en karakteristisk måte, nemlig med perioder med følelsesmessig reaksjon, manglende respons, en uttrykksløst ansikt og stirrende øyne. Når deprimert, ville hun ikke bryr seg om seg selv, som resulterer i dårlig muntlig inntak og hurtig vekttap. Hun også sosialt løsrevet fra folk og nektet å ta medisiner. Hun fikk flere økter med beredskap ECT og viste en god respons. Under den siste ECT økten viste pasienten markert forbedring. Hennes BDI score var 46 før ECT og 18 etterpå. Men nektet hun å gjennomgå vedlikehold ECT. Hun rapporterte opplever alvorlig hodepine og minne tap etter ECT. Pasientens lang og utmerket respons til ECT i antidepressant effekter gjorde henne en kandidat for VNS terapi22. Pasienten gjennomgikk VNS terapi enhet implantasjon. VNS ble kontrollert funksjonalitet da det ble satt inn. Stimulering var reaktivert under et kontor besøk senere denne måneden. På tiden av VNS, pasienten fått citalopram (30 mg/dag) og mirtazapine (60 mg/dag). Under dette besøket, nervus vagus stimulator ble justert til 1,00 mA. Innen fem måneder hadde gjeldende vært titreres en produksjon av 2 mA, standard signaler frekvens på 25 Hz, pulsbredde av 250 µs og signal tiden 30 s på/5 min av. Seks måneder etter implantasjon av VNS enheten, tok pasienten flere antidepressiva, inkludert litium og citalopram. Enheten ble implantert 13 år siden. Siden da har pasientens depresjonssymptomer holdt seg stabil. Hun har rapportert subjektivt velvære og ingen bivirkninger av VNS.
En 62 år gammel mann ble henvist til vårt kontor med en 40 år historien av TRD. På grunn av alvorlighetsgraden av sykdommen, han hadde vært hans pasient psykiatriske sykehus og hadde gjort flere alvorlig selvmordsforsøk. Hans depressive symptomer inkludert melankolsk stemning, anhedonia, tap av appetitt med påfølgende vekttap, redusert energi, håpløshet, nihilistisk villfarelse og suicidale intensjoner. Somatiske samtidige besto av kontrollert hypotyreose og kontrollert epilepsi. Første beslaget skjedde etter en lukkede hodeskader 49 år gammel. Pasienten hadde gjennomsnitt 3 beslag per år (tonisk-kloniske) mellom hans 49nde og 53th fødselsdager. De foregående årene, hadde pasienten fått behandlinger med forskjellige kombinasjoner av 2-5 antidepressiva (f.eks citalopram, paroxetine, fluvoxamine, imipramin, amitriptyline og venlafaxine utvidet utgivelse) uten fullstendig remittering. Remittering også mislyktes med antidepressant augmentation forsøk med litium og aripiprazole olanzapine. Han hadde også 19 kurs av ECT (bilaterale og ensidig) i perioden fra 1980 til 2005. ECT effekten var mest kortvarig, som ingen vedvarende eller langsiktige fordel av ECT ble observert. Han deretter gjennomgikk implantering med en VNS enhet for TRD i 2010. Tidligere var hans foreskrevne medisiner (dvs., duloxetine, quetiapin, litium og topiramat) uendret. Nervus vagus stimulator ble sjekket funksjonalitet ved innsetting. Stimulering var reaktivert under et kontor besøk senere denne måneden. Under besøket nervus vagus stimulator ble justert 1.75 mA. På den andre i-kontor besøket, dosering ble økt til 2,00 mA. Pasienten rapporterte ingen bivirkninger. Innen 14 uker, gjeldende hadde vært titreres opptil 2,5 mA med standard signaler frekvens på 30 Hz, pulsbredde på 500 µs, og signalet tid 30 s på/5 min av. Men under en i-kontor besøk rapporterte pasienten en uvanlig globus sensasjon og hoarseness. Depresjonssymptomer utpreget forbedret. BDI score før implantasjon var 46, men bare 15 på 14 uker etter implantasjon. På grunn av bemerkelsesverdig antidepressant effekten av VNS i denne pasienten gjort vi bare mindre endringer VNS oppsettet. Videre har pasienten ikke noen beslag etter implantasjon av VNS enheten. Under følgende tre besøk, som skjedde over 2 uker, vi tilpasset utdataene til 2 mA og signal frekvens til 40 Hz og vedtatt en ekstraordinær off tid 8 min. Med dette oppsettet mild bivirkninger oppstod, men antidepressant effekten vedvarte. I henhold til pasientens ønsker, vi ikke endre enhetsinnstillingene.
Disse tre pasienter, samt som våre andre pasienter mottar VNS, var forberedt behov slik at individuelle behov var adressert innen seks måneder etter enheten implantasjon. Etter de første 6 månedene, skal oppfølging avtaler planlegges etter 9, 12 og 24 måneder, eller når en justering av dosering eller enhet vedlikehold er nødvendig. Installasjonsprogrammet må tilpasses til pasientens psykopatologi, kompatibilitet, psykologiske eksamen, somatiske status (inkludert historien om bivirkninger), laboratorium, EKG, og (om nødvendig) imaging resultater.
Figur 1: utvikling av depresjon alvorlighetsgrad (p < 0,001) under VNS behandling sammenlignet med planlagte (før VNS stimulering). Depresjon alvorlighetsgraden er kodet som: 0 = ingen depresjon, 1 = mild depresjon, 2 = moderat depresjon og 3 = alvorlig depresjon. Behandling varierte mellom 3 og 200 måneder (mener 104.9 måneder). Dette tallet har blitt endret fra Muller et al. (2017)23 med tillatelse. Utvalgsstørrelsen var 18 (6 kvinne, 12 menn middelalder 54). Hamilton Depression Rating Scale rå score ble oversatt til en ordenstallet klassifisering av depresjon alvorlighetsgrad. Forskjeller i depresjon alvorlighetsgraden (før og etter behandling) ble sammenlignet med et par prøve t-test. Pearsons produkt-Pearsons rthe var beregnet for å vurdere forholdet mellom VNS stimulering parametere og depresjon alvorlighetsgrad. Klikk her for å se en større versjon av dette tallet.
Figur 2: første gang svarprosent etter 5 år basert på Montgomery-Åsberg depresjon vurdering skala (MADRS). Dette tallet er endret med tillatelse fra Aaronson et al.22. Totalt 765 pasienter (489 i gruppen VNS) og 276 i gruppen TAU ble inkludert i effekt analysene. Klikk her for å se en større versjon av dette tallet.
Figur 3: første gang remisjon rate basert på MADRS (≤9). Dette tallet er endret med tillatelse22. Totalt 765 pasienter (489 i gruppen VNS) og 276 i gruppen TAU ble inkludert i effekt analysene. Klikk her for å se en større versjon av dette tallet.
| Bivirkning, n (%) | År 1 (N = 700) | År 2 (N = 344) |
| Tale endring | 485 (69.29) | 179 (52.03) |
| Dyspné | 211 (30.14) | 71 (20.64) |
| Smerte | 199 (28.43) | 41 (11.92) |
| Økt hoste | 185 (26.43) | 47 (13.66) |
| Snitt smerte | 181 (25.86) | 15 (4.36) |
| Parestesier | 159 (22.71) | 39 (11.34) |
| Hodepine | 153 (21,86) | 29 (8,43) |
| Nakkesmerter | 139 (19,86) | 55 (15.99) |
| Faryngitt | 122 (17.43) | 25 (7.27) |
| Depresjon | 121 (17.29) | 46 (13.37) |
| Dysfagi | 115 (16.43) | 32 (9,30) |
| Snitt-site reaksjon | 113 (16.14) | 15 (4.36) |
| Kvalme | 107 (15.29) | 12 (3.49) |
| Enhet-site smerte | 98 (14.00) | 11 (3,20) |
| Hypertonia | 92 (13.14) | 31 (9.01) |
| Enhet-site reaksjon | 82 (11.71) | 27 (7.85) |
| Søvnløshet | 75 (10.71) | 22 (6.40) |
Tabell 1: Uønskede hendelser [n (%)] rapportert under første og andre år på VNS behandling. Denne tabellen er endret med tillatelse fra Berry et al.33.
| Parameteren | Enheter | Utvalg | Målområdet | Maksimal terapeutisk dosering | Merk |
| Utgangsstrøm | Milliampere (mA) | 0-3,50 | 1.0-2.0 | 2.5 | Trinnvis øke etter første dosering test (bly-test), 0,25 annenhver uke (hvis tolerert) |
| Signalet frekvens | Hertz (Hz) | 1-30 | 20 | 20-30 | Modulasjon rekkevidde 20-30 Hz (for antidepressive virkemåte) |
| Pulsbredde | Mikrosekunder (µs) | 130-1000 | 250 | 500 | |
| Signalet på tid | Sekunder (s) | 7-60 | 30 | 60 | Redusere når bivirkninger forekommer |
| Signalet Off-tid | Minutter (min.) | 0,2-180 | 5 | 180 | Øke når bivirkninger forekommer |
Tabell 2: Dosering anbefaling for VNS. Normal-modus stimulering: stimulering 24 timer i døgnet og 7 dager i uken. Dosering er optimalisert for terapeutisk effekt og/eller toleranse.
Discussion
VNS er et neurostimulation verktøy for kronisk depresjon og TRD pasienter 18 år eller eldre som ikke svarer andre antidepressant behandlinger. VNS er godkjent for bruk i EU og USA22. VNS har vist seg å være effektiv som en tilleggsbehandling behandling i TRD22; Dessuten, det har antisuicidal effekter og forbedrer livskvaliteten22.
I denne artikkelen presenterer vi en protokoll og tilleggsinformasjon som hjelper klinikere skal implementere VNS hos pasienter med TRD. Behandle psykiateren er ansvarlig for optimal dosering av nervus vagus stimulator og vurderer alle aspekter av terapi, inkludert sikkerhet, toleranse og effekten av VNS hos pasienter med TRD.
VNS krever en implanterbare puls generator, som settes kirurgisk under huden av brystet, som beskrevet i protokollen. VNS terapi puls generator for depresjon behandling plasseres subcutaneously i venstre brystveggen. Standard såret forsiktighet anbefales i løpet av første uken etter prosedyren34,35. Gjentatte stimulering av nervus vagus sender impulser fra det perifere nervesystemet, hvor elektroden plasseres til hjernen. Negativ elektroden genererer handling potensialer som reiser afferently via sensoriske fibre, mens efferently reiser handling potensialer blokkeres det meste av den positive elektroden. Ublokkerte handling potensialer kan forårsake bivirkninger. En avstand på ca åtte millimeter mellom de negative og positive elektrodene anbefales36.
Det anbefales ikke for å bruke høyre nervus vagus på grunn av risikoen for alvorlig bradykardi og arytmier. Derimot er ingen slike bivirkninger rapportert når venstre nervus vagus ble brukt; imidlertid har flere pasienter høyre-sidig implantater med gode resultater. Kirurgisk implantasjon utføres ved hjelp av mindre kirurgi (hovedsakelig neurosurgical)37,38. Hyppigste akutte komplikasjoner av nervus vagus stimulator implantasjon inkluderer midlertidige salivation, hoste, lammelse av stemmebåndene og lavere ansikts svakhet. Bradykardi forekommer sjelden, og asystole skjer svært sjelden. Risikoen for infeksjon på webområdet VNS kan tilnærmes skal mellom 1.1 og 3,9%36.
Om psykiatriske bivirkninger, frekvensen av stimulering-indusert bytte til Mani eller hypomani i VNS forsøk var lav (dvs. < 0,01% på ett år), og disse symptomene redusert etter endring stimulering parametere29. Bivirkninger er fullt reversibel37,39. Uønskede hendelser rapportert under første og andre år på VNS terapi oppsummeres i tabell 133.
Under kirurgi, nervus vagus stimulator er regelmessig slått på til 0,5 mA å sjekke om enheten fungerer og å unngå bivirkninger som asystole. Etter at funksjonaliteten er bekreftet, er enheten slått av. Minst to uker (avhengig av de potensielle bivirkningene av tuning på VNS) etter at enheten er blitt implantert, nervus vagus stimulator slås på igjen. Normal-modus stimulering brukes 24 timer per dag.
Stimulering amplituden er optimalisert med hensyn til terapeutiske effekten og/eller toleranse. Enheten er aktivert telemetrically ved en tryllestav koblet til en datastyrt håndenhet under psykiatrisk i-kontor besøk. Generelt, dosen (dvs., amplituden) er satt til et nivå som pasienten tåler (se tabell 2). Justering av parameterne behandling, inkludert avgitt strøm, signalet frekvens, pulsbredde, signal på tid og signal av tid, utføres ikke-invasively med det eksterne grensesnittet. Viktigere, kan pasienten stoppe VNS stimulering ved å plassere en magnet over generatoren. Etter magneten er fjernet, generatoren starter på nytt i normalmodus stimulering. Normal-modus utgangsstrømmen kan økes for terapeutisk så raskt som tålelig. Hyppigere besøk (ca 1 til 2 besøk per uke) i begynnelsen av stimulering anbefales. Vanligvis økes stimulering med 0,25 mA per besøk. Men gå flere 0,25 mA øker kan gjøres på en enkelt for å nå det terapeutiske området raskere. Likevel er det viktig å sikre pasienten toleranse før ytterligere justeringer. Terapeutiske området er vanligvis mellom 1.0 og 2.0 mA. I noen pasienter er det nødvendig å bruke høyere produksjon strøm for ekstra effekt. Effekten av VNS er basert på forskjellige mekanismer og gjelder anatomi av nervus vagus.
Nervus vagus har anatomiske tilkoblinger, også de til kjernen løpet solitaries, locus coeruleus, raphe kjerner, amygdala, hypothalamus og orbitofrontal cortex40. VNS kan øke metabolske aktiviteten i viktigste serotonin - og noradrenalin-produserende kjerner, som resulterer i utvidet nevrotransmitter konsentrasjonene i CSF41,42. Dermed fungerer virkemåte av VNS analogt til de fleste antidepressiva.
Neuroimaging studier har vist at aktiviteten i thalamus og cortex av pasienter med depresjon er endret av VNS terapi. Endrede aktivitet i de orbital og ventromedial prefrontal halvdelene har også vært registrert43,44. Flere tenkelig studier har antydet at VNS terapi er knyttet redusert metabolske aktiviteten i høyre halvkule og økt metabolsk aktivitet i venstre halvkule, dermed demping hemisfæriske ubalansen i depressive pasienter40 ,45,46,47. Vagal afferente uttrykke IL-1β reseptorer som formidler inflammatorisk signaler til hypothalamus, fører til en utgivelse av hypofysen adreno-corticotrophin hormoner. Denne veien stimulerer også glukokortikoid utgivelse av binyrene via en nedgang i eksterne betennelse prosesser. I vaso-vagal-inflammatorisk refleks loop aktivere vagal afferente vagal efferents, som slipper acetylcholine (ACh) på distale nervus vagus, begrenser utgivelsen av pro-inflammatoriske cytokiner som TNFα48. I sammendraget skyldes kort og mellomlang sikt antidepressant effekter av VNS økt tilgjengelighet av serotonin og noradrenalin, ligner på mekanismen av antidepressive medisiner49. Langsiktig VNS har ulike effekter enn kortsiktig VNS. Antidepressant langtidseffekter av VNS skyldes begrensning av interhemispheric ubalansen forbindes med depresjon (i.e., høyre-sidig hemming og venstre-sidig aktivisering)45. Videre redusere VNS betennelse som bidrar til depresjon50, om ikke alle virkningsmekanismer av VNS er helt forstått ennå. Effekten er antatt å være gradvis og fungerende med ventetid; Følgelig er VNS vanligvis ikke indikert for lindring av akutte depresjonssymptomer32.
Opp til 60% av pasienter med TRD Vis reduksjon i deres depresjonssymptomer22,23,49,51,52. Langsiktig oppfølging også angi færre selvmordsforsøk og lavere nivåer av suicidale ideations og tanker. Også dokumentert er færre sykehusinnleggelser hos pasienter behandlet med VNS i tillegg farmakoterapi sammenlignet med pasienter med likt depresjon symptom alvorlighetsgrad som bare tok medisiner22,29, 53.
Antidepressant og tilbakefall forebygging effekter kan også observeres etter langsiktig oppfølging av 5 år22,23. Nylig, i et stort utvalg av pasienter med TRD, Aaronson og kolleger har vist betydelig høyere 5 års akkumulerte svarprosenten og betydelig høyere remisjon priser hos pasienter behandlet med VNS sammenlignet med pasienter som var bare TAU22. Gruppen best svarer besto av pasienter med en historie med gode Svar å ECT før VNS22. Nummeret for å behandle (NNT) for VNS varierer fra 4 til 10. Gitt det høye nivået av behandling motstand i denne populasjonen av pasienter, forblir NNT klinisk signifikant32.
Langsiktig resultatet av VNS er derfor tydelig lovende, antyder at VNS kan være spesielt nyttig for pasienter med kronisk depresjon som behandling motstand er en utfordring20. Dermed etter ca 3 til 6 måneder VNS terapi, kan behandling resultater forventes.
Definisjon av TRD er Behandlingssvikt i minst to antidepressiva17,18,19. Men har de fleste pasienter med TRD som behandles med VNS gjennomgått mer enn to behandling studier av antidepressiva før enheten implantasjon22. For eksempel i langsgående studiet av Aaranson et al. (2017)22, pasienter som ble behandlet med VNS mislyktes gjennomsnitt 8 behandlinger. Funnene foreslå at VNS også kan være spesielt nyttig i mye tyngre statene TRD. Antidepressive VNS terapi er hovedsakelig basert på endringer avgitt strøm og signal frekvens. Endre innstillingene på/av tidsparametere vanligvis fører til en reduksjon i bivirkninger.
Ligner TRD, VNS er evaluert for mulig bruk for andre psykiske sykdommer som bipolar depresjon, Alzheimers sykdom, schizofreni, Tvangslidelser, Panikklidelse, posttraumatisk stresslidelse, behandling-resistente rask-sykling bipolar lidelse, fibromyalgi og Prader-Willi syndrom54. Virkningen av VNS for affektive lidelser har vært klart20,22,23,54; men for andre psykiatriske tilstander, har det ennå ikke rapporter noen effekt eller bare foreløpige data om effekten54. Dermed kan ingen endelige konklusjon om effekten av VNS i disse psykiatriske indikasjonene gjøres nå. Men kan det være muligheter for fremtidige terapeutiske metoder54. Videre er VNS ikke bare i den psykiske armamentarium, som det er en vanlig behandlingsmetode for behandling-ildfast epilepsi55. I epilepsi pasienter er parameterne stimulering av nervus vagus stimulator like innstillingene i pasienter med TRD.
I utgangspunktet førte humør forbedring i epilepsi pasienter med VNS til konklusjonen at VNS kan også være nyttig i affektive lidelser32. VNS har også blitt vurdert for behandling av tinnitus56, inflammatorisk tarm sykdommer57, hjertesvikt58, revmatoid artritt59og mange andre forhold. Selv om foreløpige data er lovende, er fremtidige evalueringene nødvendig for å forstå mulige mekanismer og terapeutiske potensial i ulike klinisk betingelser og sykdommer.
Likevel, omtrent en tredjedel av pasienter med TRD ikke tilstrekkelig svarer til VNS23. Videre kan ovennevnte bivirkninger av VNS begrense dets terapeutiske tiltak32. Men i tilfeller av utilstrekkelig svar eller utålelig bivirkninger, kan klinikere endre oppsettet av nervus vagus stimulator. Finjustering av nervus vagus stimulator tilbyr ulike muligheter for å generere ønskelig Svar å forskjellige medisinske forhold. Framtidsperspektiver å forbedre VNS effekt og redusere bivirkninger, som blant annet økt batterilevetid, raskere responstid, transkutan stimulering og identifikasjon av prognostiske faktorer for verdifulle svar, skal ytterligere undersøkt.
Disclosures
Sebastian Moeller mottatt et forskningsstipend fra LivaNova, Inc. Christian Heinen mottatt en honorarium fra LivaNova, Inc. Bettina H. Bewernick fikk en honorarium fra LivaNova, Inc. og var medlem av en adivsory LivaNova, Inc. Merve Aydin, Alexandra Philomena Lam, Teja W. Grömer, Caroline Lücke og Alexandra Philipsen har ingen konkurrerende interesser. Helge Ho Müller var en rådgivende styremedlem i LivaNova, Inc. og fikk talerens kompensasjon fra LivaNova, Inc.
Acknowledgments
Denne studien ble økonomisk støttet av LivaNova, Inc.
Materials
| Name | Company | Catalog Number | Comments |
| VNS Therapy AspireSR Model 106 Generator | LivaNova Inc. | Primary DI Number: 05425025750061 | Implantable Pulse Generator |
| VNS Therapy Programming Wand Model 2000 | LivaNova Inc. | Primary DI Number: 05425025750177 | Programming Wand |
| VNS Therapy Demipulse Model 103 Generator | LivaNova Inc. | Primary DI Number: 05425025750030 | Implantable Pulse Generator |
| Cyberonics Tunneler Model 402 | LivaNova Inc. | Primary DI Number: 05425025750238 | Tunneler |
| VNS Therapy Model 502 Accessory Pack | LivaNova Inc. | Primary DI Number: 05425025750245 | VNS Therapy Accessory Pack |
| VNS Therapy Model 302 Lead | LivaNova Inc. | Primary DI Number: 05425025750108 | Implantable Bipolar Lead |
| Propofol | Merck | CAS Number: 2078-54-8 | [(CH3)2CH]2C6H3OH |
| Remifentanyl | Merck | CAS Number: 132539-07-2 | C20H28N2O5 · HCl |
| Rocoronium bromide | Merck | CAS Number: 119302-91-9 | C32H53BrN2O4 |
References
- Beaucage, C., Cardinal, L., Kavanagh, M., Aube, D. Major depression in primary care and clinical impacts of treatment strategies: a literature review. Sante Mentale au Quebec. 34 (1), 77-100 (2009).
- Maske, U. E., et al. Current major depressive syndrome measured with the Patient Health Questionnaire-9 (PHQ-9) and the Composite International Diagnostic Interview (CIDI): results from a cross-sectional population-based study of adults in Germany. BMC Psychiatry. 15 (77), (2015).
- Tesio, V., et al. Screening of depression in cardiology: a study on 617 cardiovascular patients. International Journal of Cardiology. 245, 49-51 (2017).
- Slepecky, M., et al. Which psychological, psychophysiological, and anthropometric factors are connected with life events, depression, and quality of life in patients with cardiovascular disease. Neuropsychiatric Disease and Treatment. 13, 2093-2104 (2017).
- Lasserre, A. M., et al. Prospective associations of depression subtypes with cardio-metabolic risk factors in the general population. Moecular Psychiatry. 22 (7), 1026-1034 (2017).
- Vandeleur, C. L., et al. Prevalence and correlates of DSM-5 major depressive and related disorders in the community. Psychiatry Research. 250 (50-58), 1023 (2017).
- Crismon, M. L., et al. The Texas Medication Algorithm Project: report of the Texas Consensus Conference Panel on Medication Treatment of Major Depressive Disorder. Journal of Clinical Psychiatry. 60 (3), 142-156 (1999).
- Negt, P., et al. The treatment of chronic depression with cognitive behavioral analysis system of psychotherapy: a systematic review and meta-analysis of randomized-controlled clinical trials. Brain and Behavior. 6 (8), e00486 (2016).
- Harter, M., et al. Psychotherapy of depressive disorders: Evidence in chronic depression and comorbidities. Nervenarzt. 89 (3), 252-262 (2018).
- Thase, M. E., et al. Cognitive therapy versus medication in augmentation and switch strategies as second-step treatments: a STAR D report. American Journal of Psychiatry. 164 (5), 739-752 (2007).
- Smith, C. A., Armour, M., Lee, M. S., Wang, L. Q., Hay, P. J. Acupuncture for depression. The Cochrane Database of Systematic Reviews. 3, CD004046 (2018).
- Zhao, X., Ma, J., Wu, S., Chi, I., Bai, Z. Light therapy for older patients with non-seasonal depression: A systematic review and meta-analysis. Journal of Affective Disorders. 232, 291-299 (2018).
- Schlaepfer, T. E., et al. The hidden third: improving outcome in treatment-resistant depression. Journal of Psychopharmacology. 26 (5), 587-602 (2012).
- Rush, A. J., et al. Report by the ACNP Task Force on response and remission in major depressive disorder. Neuropsychopharmacology. 31 (9), 1841-1853 (2006).
- Rush, A. J., et al. Acute and longer-term outcomes in depressed outpatients requiring one or several treatment steps: a STAR*D report. American Journal of Psychiatry. 163 (11), 1905-1917 (2006).
- Mojtabai, R. Nonremission and time to remission among remitters in major depressive disorder: revisiting STAR*D. Depression and Anxiety. , (2017).
- Bschor, T. Therapy-resistant depression. Expert Review of Neurotherapeutics. 10 (1), 77-86 (2010).
- Holtzmann, J., et al. How to define treatment-resistant depression? La Presse Médicale. 45 (3), (2016).
- Wiles, N., et al. Clinical effectiveness and cost-effectiveness of cognitive behavioural therapy as an adjunct to pharmacotherapy for treatment-resistant depression in primary care: the CoBalT randomised controlled trial. Health Technology Assessment. 18 (31), 1-167 (2014).
- Muller, H. H. O., et al. Vagus Nerve Stimulation (VNS) and Other Augmentation Strategies for Therapy-Resistant Depression (TRD): Review of the Evidence and Clinical Advice for Use. Frontiers in Neuroscience. 12, 239 (2018).
- Carreno, F. R., Frazer, A. Vagal Nerve Stimulation for Treatment-Resistant Depression. Neurotherapeutics. 14 (3), 716-727 (2017).
- Aaronson, S. T., et al. A 5-Year Observational Study of Patients With Treatment-Resistant Depression Treated With Vagus Nerve Stimulation or Treatment as Usual: Comparison of Response, Remission, and Suicidality. American Journal of Psychiatry. 174 (7), 640-648 (2017).
- Muller, H. H. O., Lucke, C., Moeller, S., Philipsen, A., Sperling, W. Efficacy and long-term tuning parameters of vagus nerve stimulation in long-term treated depressive patients. Journal of Clinical Neuroscience. 44, 340-341 (2017).
- Rush, A. J., et al. Vagus nerve stimulation (VNS) for treatment-resistant depressions: a multicenter study. Biological Psychiatry. 47 (4), 276-286 (2000).
- Sackeim, H. A., et al. Vagus nerve stimulation (VNS) for treatment-resistant depression: efficacy, side effects, and predictors of outcome. Neuropsychopharmacology. 25 (5), 713-728 (2001).
- Schlaepfer, T. E., et al. Vagus nerve stimulation for depression: efficacy and safety in a European study. Psychological Medicine. 38 (5), 651-661 (2008).
- Nahas, Z., et al. Two-year outcome of vagus nerve stimulation (VNS) for treatment of major depressive episodes. Journal of Clinical Psychiatry. 66 (9), 1097-1104 (2005).
- Bajbouj, M., et al. Two-year outcome of vagus nerve stimulation in treatment-resistant depression. Journal of Clinical Psychopharmacol. 30 (3), 273-281 (2010).
- Rush, A. J., et al. Vagus nerve stimulation for treatment-resistant depression: a randomized, controlled acute phase trial. Biological Psychiatry. 58 (5), 347-354 (2005).
- Rush, A. J., et al. Effects of 12 months of vagus nerve stimulation in treatment-resistant depression: a naturalistic study. Biological Psychiatry. 58 (5), 355-363 (2005).
- Nierenberg, A. A., Alpert, J. E., Gardner-Schuster, E. E., Seay, S., Mischoulon, D. Vagus nerve stimulation: 2-year outcomes for bipolar versus unipolar treatment-resistant depression. Biological Psychiatry. 64 (6), 455-460 (2008).
- Cusin, C., Dougherty, D. D. Somatic therapies for treatment-resistant depression: ECT, TMS, VNS, DBS. Biology of Mood & Anxiety Disorders. 2, 14 (2012).
- Berry, S. M., et al. A patient-level meta-analysis of studies evaluating vagus nerve stimulation therapy for treatment-resistant depression. Medical Devices (Auckland, N.Z.). 6, 17-35 (2013).
- Giordano, F., Zicca, A., Barba, C., Guerrini, R., Genitori, L. Vagus nerve stimulation: Surgical technique of implantation and revision and related morbidity. Epilepsia. 58 (Suppl 1), 85-90 (2017).
- Al Omari, A. I., et al. The vagal nerve stimulation outcome, and laryngeal effect: Otolaryngologists roles and perspective. American Journal of Otolaryngology. 38 (4), 408-413 (2017).
- Morris, G. L., et al. Evidence-based guideline update: vagus nerve stimulation for the treatment of epilepsy: report of the Guideline Development Subcommittee of the American Academy of Neurology. Neurology. 81 (16), 1453-1459 (2013).
- Elliott, R. E., et al. Efficacy of vagus nerve stimulation over time: review of 65 consecutive patients with treatment-resistant epilepsy treated with VNS > 10 years. Epilepsy & Behavior. 20 (3), 478-483 (2011).
- Ng, W. H., Donner, E., Go, C., Abou-Hamden, A., Rutka, J. T. Revision of vagal nerve stimulation (VNS) electrodes: review and report on use of ultra-sharp monopolar tip. Child's Nervous System. 26 (8), 1081-1084 (2010).
- Schneider, U. C., Bohlmann, K., Vajkoczy, P., Straub, H. B. Implantation of a new Vagus Nerve Stimulation (VNS) Therapy(R) generator, AspireSR(R): considerations and recommendations during implantation and replacement surgery--comparison to a traditional system. Acta Neurochirurgica (Wien). 157 (4), 721-728 (2015).
- Pardo, J. V., et al. Chronic vagus nerve stimulation for treatment-resistant depression decreases resting ventromedial prefrontal glucose metabolism. Neuroimage. 42 (2), 879-889 (2008).
- Roosevelt, R. W., Smith, D. C., Clough, R. W., Jensen, R. A., Browning, R. A. Increased extracellular concentrations of norepinephrine in cortex and hippocampus following vagus nerve stimulation in the rat. Brain Resesarch. 1119 (1), 124-132 (2006).
- Hassert, D. L., Miyashita, T., Williams, C. L. The effects of peripheral vagal nerve stimulation at a memory-modulating intensity on norepinephrine output in the basolateral amygdala. Behavioral Neuroscience. 118 (1), 79-88 (2004).
- Muller, H. H., Reulbach, U., Maler, J. M., Kornhuber, J., Sperling, W. Facilitative effects of VNS on the motor threshold: implications for its antidepressive mode of action? Journal of Neural Transmission (Vienna). 120 (10), 1507-1510 (2013).
- Chae, J. H., et al. A review of functional neuroimaging studies of vagus nerve stimulation (VNS). Journal of Psychiatric Research. 37 (6), 443-455 (2003).
- Conway, C. R., et al. Association of cerebral metabolic activity changes with vagus nerve stimulation antidepressant response in treatment-resistant depression. Brain Stimulation. 6 (5), 788-797 (2013).
- Kosel, M., Brockmann, H., Frick, C., Zobel, A., Schlaepfer, T. E. Chronic vagus nerve stimulation for treatment-resistant depression increases regional cerebral blood flow in the dorsolateral prefrontal cortex. Psychiatry Research. 191 (3), 153-159 (2011).
- Nahas, Z., et al. Serial vagus nerve stimulation functional MRI in treatment-resistant depression. Neuropsychopharmacology. 32 (8), 1649-1660 (2007).
- Bonaz, B., Sinniger, V., Pellissier, S. Anti-inflammatory properties of the vagus nerve: potential therapeutic implications of vagus nerve stimulation. Journal of Physiology. 594 (20), 5781-5790 (2016).
- Furmaga, H., Shah, A., Frazer, A. Serotonergic and noradrenergic pathways are required for the anxiolytic-like and antidepressant-like behavioral effects of repeated vagal nerve stimulation in rats. Biological Psychiatry. 70 (10), 937-945 (2011).
- Corcoran, C., Connor, T. J., O'Keane, V., Garland, M. R. The effects of vagus nerve stimulation on pro- and anti-inflammatory cytokines in humans: a preliminary report. Neuroimmunomodulation. 12 (5), 307-309 (2005).
- George, M. S., et al. A one-year comparison of vagus nerve stimulation with treatment as usual for treatment-resistant depression. Biological Psychiatry. 58 (5), 364-373 (2005).
- Shen, H., Fuchino, Y., Miyamoto, D., Nomura, H., Matsuki, N. Vagus nerve stimulation enhances perforant path-CA3 synaptic transmission via the activation of beta-adrenergic receptors and the locus coeruleus. International Journal of Neuropsychopharmacology. 15 (4), 523-530 (2012).
- Burke, M. J., Husain, M. M. Concomitant use of vagus nerve stimulation and electroconvulsive therapy for treatment-resistant depression. The Journal of ECT. 22 (3), 218-222 (2006).
- Cimpianu, C. L., Strube, W., Falkai, P., Palm, U., Hasan, A. Vagus nerve stimulation in psychiatry: a systematic review of the available evidence. Journal of Neural Transmission (Vienna). 124 (1), 145-158 (2017).
- Oliveira, T., Francisco, A. N., Demartini, Z. J., Stebel, S. L. The role of vagus nerve stimulation in refractory epilepsy. Arquivos de Neuro-Psiquiatria. 75 (9), 657-666 (2017).
- Peter, N., Kleinjung, T. Neuromodulation for tinnitus treatment: an overview of invasive and non-invasive techniques. The Journal of Zhejiang University Science B: Biomedicine & Biotechnology. 12 (10), (2018).
- Breit, S., Kupferberg, A., Rogler, G., Hasler, G. Vagus Nerve as Modulator of the Brain-Gut Axis in Psychiatric and Inflammatory Disorders. Frontiers in Psychiatry. 9, 44 (2018).
- Devgun, J., Jobanputra, Y. B., Arustamyan, M., Chait, R., Ghumman, W. Devices and interventions for the prevention of adverse outcomes of tachycardia on heart failure. Heart Failure Reviews. 12 (10), 018-9680 (2018).
- Koopman, F. A., van Maanen, M. A., Vervoordeldonk, M. J., Tak, P. P. Balancing the autonomic nervous system to reduce inflammation in rheumatoid arthritis. Journal of Internal Medicine. 282 (1), 64-75 (2017).
