Summary
在这里, 我们提出了一个协议,以获得68ga 掺杂氧化铁纳米粒子通过快速微波驱动合成。该方法使 pet/i 1) mri 纳米颗粒在20分钟的合成中具有90% 以上的放射性标记效率和99% 的放射化学纯度。
Abstract
在这里, 我们描述了微波合成, 以获得氧化铁纳米粒子掺杂与 68 ga. 微波技术实现快速和可重复的合成过程。在这种情况下, 从 ficl3和柠檬酸三钠开始, 在10分钟内在微波中获得涂有柠檬酸的氧化铁纳米颗粒。这些纳米粒子的核心尺寸为 4.2±1.1 nm, 流体动力尺寸为 7.5±2.1 nm。此外, 它们具有 11.9 mm-1·s-1 的高纵向松弛性 (r1) 值和 22.9 mm-1-1的适度横向松弛度值 (r2), 从而导致较低的 r2 /r1 比率为1.9。这些值可在磁共振成像 (mri) 中产生正对比度, 而不是用于氧化铁纳米粒子的负对比度。此外, 如果在起始材料中加入68ge-68 ga 发生器中的68gal3 洗脱,则可获得掺杂 68 ga 的纳米辐射仪.无论使用何种初始活性, 该产品都具有较高的放射性标记产率 (& gt; 90%)。此外, 一个单一的纯化步骤使纳米辐射材料准备在体内使用。
Introduction
医疗成像技术的结合引发了对合成多模态探针1、2、3的不同方法的探索。由于正电子发射断层扫描 (pet) 扫描仪的灵敏度和 mri 的空间分辨率, pet/mri 组合似乎是最吸引人的可能性之一, 同时提供解剖和功能信息 4。在 mri 中, 可以使用 t2 加权序列, 使它们积累的组织变暗。t1加权序列也可以使用, 产生特定聚集位置5的亮化。其中, 正对比往往是最充分的选择, 因为负对比使信号更难以与内源性低指区域区分开来, 包括那些经常由肺等器官呈现的区域.传统上, 基于 gd 的分子探针被用来获得正对比。然而, 基于 gd 的造影剂存在一个主要的缺点, 即其毒性, 这在肾病患者7,8,9中至关重要。这促使了在合成生物相容性材料作为 t1 造影剂的研究方面取得了积极的努力。一个有趣的方法是使用氧化铁纳米粒子 (ionps), 具有非常小的核心尺寸, 提供积极的对比10。由于这个非常小的核心 (~ 2 纳米), 大多数的 fe3 +离子都在表面, 每个都有5个未配对的电子。这增加了纵向松弛时间 (r1) 值, 并产生更低的横向比 (r2/r1) 相比, 传统的 ionps, 产生所需的正对比11。
要将 nanoparticle 与 pet 的正电子发射器结合, 需要考虑两个关键问题: 放射性同位素选择和纳米粒子放射性标记。关于第一个问题, 68ga 是一个诱人的选择。它的半衰期相对较短 (67.8 分)。它的半衰期适合于肽标记, 因为它与普通肽生物分布时间相匹配。此外,在发电机中生产 68 ga, 使其能够在工作台模块中进行合成, 并避免了在 12、13、14附近使用回旋加速器。为了使纳米颗粒的放射性, 表面标记放射性同位素的结合是目前流行的策略。这可以使用螯合 68 ga 的配体或利用与纳米粒子表面的辐射相互关系来完成。文献中有关 ionps 的大多数例子都使用螯合剂。有使用杂环配体的例子, 如 1, 4, 7, 10-四氮唑二钠-1, 4, 7, 10-四乙酸 (dota)15, 1, 4, 7-三氮环酮-1, 4, 7-三乙酸 (nota)16,17, 和 1, 4, 7-三氮环酮烯 1-谷氨酸 4-7-乙酸 (nodaga)18, 并使用 2, 3-二羧基丙酸-1-二膦酸 (dpd), 四聚体脂质 19. madru等人20在2014年制定了一项无螯合剂战略, 使用另一个集团在第21后使用的无螯合剂方法给 ionps 贴上标签.
然而, 这种方法的主要缺点包括体内转金属的高风险、低放射性标记的产量以及不适合寿命短的同位素22、23、24 的冗长协议。为此, wong等人.25开发了第一个掺杂核纳米粒子的例子, 在使用微波技术进行的5分钟合成中, 成功地将64铜纳入了 nanoparticles 的核心。
在这里, 我们描述了一个快速和有效的程序, 以纳入纳米粒子的核心, 阐明了传统方法提出的许多缺点。为此, 我们建议使用微波驱动合成 (mws), 它大大缩短了反应时间, 提高了产量, 并增强了可重复性, 这在 ionp 合成中至关重要。mws 的精细化性能是由于介电加热: 快速样品加热, 因为分子偶极子试图与交变电场对齐, 是极性溶剂和试剂更有效地用于这种合成。此外, 使用柠檬酸作为表面活性剂, 加上微波技术, 产生了非常小的纳米粒子, 产生了双 t1 加权 micet 26 信号, 这里表示为68ga 核掺杂氧化铁纳米粒子 (68ga-c-ionp)。
该协议结合了微波技术, 68gocl3作为正电子发射器, 氯化铁, 柠檬酸钠, 水合氨, 导致双 t 1 加权 mri\ pet 纳米颗粒材料在几乎20分钟。此外, 它在68ga 活性 (37 mbq、111 mbq、370 mbq 和 1110 mbq) 范围内产生一致的结果, 对纳米粒子的主要物理化学特性没有显著影响。该方法使用高68ga 活性的重现性扩展了可能的应用领域, 包括大型动物模型或人类研究。此外, 该方法中还包含一个单一的纯化步骤。在此过程中, 任何过量的游离镓、氯化铁、柠檬酸钠和水合氨都通过凝胶过滤去除。完全自由的同位素消除和样品的纯度确保无毒性, 并提高成像分辨率。在过去, 我们已经证明了这种方法在有针对性的分子成像27,28的有用性。
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Protocol
1. 试剂制备
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0.05 m hcl
- 将0.08μl 的 37% hcl 添加到50毫升的蒸馏水中, 制备 0.05 m hcl。
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高效液相色谱洗脱液
- 通过溶解6.9 克一水二氢钠、7.1 克磷酸氢二钠、8.7 克氯化钠和0.7 克氮化钠, 制备高效液相色谱 (hplc) 洗脱液。混合好, 检查 ph 值。使用前, 通过0.1μm 的切断无菌过滤器和除气。验收范围: ph 6.2-7.0 (如果不是, 请与 naoh [1 m] 或 hcl [5m] 调整。
2. 醋酸铁包氧化铁纳米粒子的合成
- 在9毫升的水中溶解 75毫克的 ficl 3·6h2o 和80毫克柠檬酸三钠二水.
注: 这些数量提供了12毫升的最终纯化纳米粒子 ([fe] ~ 1.4 mg·ml-1)。数量可以缩小, 以获得2.5 毫升的最终体积。 - 将混合物放入微波适应的烧瓶中。
- 在微波中加载动态协议。将温度设置为 120°c, 时间设置为 10分钟, 压力设置为 250 psi, 功率设置为 240 w。
- 在反应中加入1毫升的水合氨。
注: 水合物开始减少铁。因此, 观察到溶液的外观发生了变化, 从浅黄色到棕色。 - 启动微波协议。
- 同时, 用20毫升的蒸馏水冲洗凝胶过滤脱盐柱。
- 协议完成后, 让烧瓶在室温下冷却。
- 将最终混合物的移液器 2.5 ml 放在柱上, 并丢弃流经。
注: 微波在60°c 时停止协议;纳米颗粒可在60°c 时直接添加到凝胶过滤柱中。 - 在柱中加入3毫升蒸馏水, 并将纳米颗粒收集在玻璃瓶中。
注: 纳米粒子可在室温下储存1周。在这段时间之后, 纳米颗粒聚集出现, 增加了它们的流体动力尺寸。
3. 68ga 皮质掺杂氧化铁纳米粒子的合成 (68ga c-ionp)
- 将75毫克的 ficl3·6h2o和80毫克柠檬酸三钠二水放入微波适应的烧瓶中.
- 根据供应商的说法, 使用hcl的推荐体积和浓度 (在我们的情况下, 4 毫升 0.05 m hcl), 使用推荐的hcl 体积和浓度来缓解 68 ge:68 ga 发生器。在自屏蔽发生器中注入该体积后, 获得 (4 毫升) 68 gacl3 ,无需进一步处理即可使用。
注: 步骤 3.2-3.12 遵循相应的放射性安全措施。68ga 是一种正电子和伽玛发射体同位素。使用适当的安全措施以避免操作人员暴露在辐射下至关重要。研究人员必须遵循 alara (尽可能低的合理可实现) 协议, 使用典型的屏蔽和放射性核素处理程序。此外, 必须使用戒指、身体徽章和污染检测器。 - 在微波适应的烧瓶中加入4毫升 68 gacl 3. 根据发电机的活性和最终纳米粒子的所需活性, 这个体积可以更小。
- 将5毫升的蒸馏水放入烧瓶中, 搅拌均匀。
- 在微波中加载动态协议。将温度设置为 120°c, 时间设置为 10分钟, 压力设置为 250 psi, 功率设置为 240 w。
- 在反应中加入1毫升的水合氨。
注: 水合物开始减少铁。因此, 观察到溶液的外观发生了变化, 从浅黄色到棕色。 - 启动微波协议。
- 同时, 用20毫升的蒸馏水冲洗凝胶过滤脱盐柱。
- 协议完成后, 让烧瓶在室温下冷却。
- 将最终混合物的移液器 2.5 ml 放在柱上, 并丢弃流经。
注: 微波在60°c 时停止协议;纳米颗粒可在60°c 时直接添加到凝胶过滤柱中。 - 在柱中加入3毫升蒸馏水, 并将纳米颗粒收集在玻璃瓶中。
- 使用 nai 井型探测器计算放射性标记效率。此参数通常测量参与反应的68ga 的活性。经过合成和纯化后, 对纯化样品的活性进行了测定。由于半衰期较短, 为68ga, 最初的活动必须在时间 (t) 进行纠正。随时间归一化遵循标准方程:
nt = n0·e-t
这里
n t: 在时间计数 (T)
n0: 计数在时间 (t) = 0
*: 衰变常数
t: 经过的时间
注: 辐射标记效率应在 90%-95% 之间。
4. 68ga 皮质掺杂氧化铁纳米颗粒 (68ga c-ionp) 的分析
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动态光散射
- 利用动态光散射 (dls) 测量68ga-c-ionp 的流体动力尺寸。将样品的液相60μl 放入立方, 并对每个样品进行三次尺寸测量。为确保重现性, 应在多个纳米颗粒批次中重复使用。
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胶体稳定性
- 通过测量不同时间 (pbs、盐水和小鼠血清) 中不同时间 (从0至 24h) 中培养后样品的水动力大小, 评估68ga-c-ionp 的胶体稳定性. 在每个缓冲液中孵育 500μl, 在37。°c。在选定的时间, 采取 60μl aliquots 和移液器, 他们进入 dls 立方体, 以测量其流体动力大小。
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电子显微镜
- 利用透射电子显微镜 ( tem) 和环形暗场成像 (stem-hadf) 分析 68 ga-c-ionp 的核心尺寸 (参考 tem 协议: nits-ncl 联合检测协议, pcc-x, 用透射电子测量纳米粒子的尺寸显微镜)。
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凝胶过滤无线电色谱仪
- 在凝胶过滤净化步骤中, 将洗脱分离成 500μl aliquots, 并用活化剂测量每个材料中存在的放射性;因此, 渲染凝胶过滤色谱图。
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68ga-c-ionp 的放射性化学稳定性
- 在 37°c (重复 3倍) 时, 在小鼠血清中培养68ga-c-ionp 30分钟。之后, 通过超滤净化纳米颗粒, 测定纳米颗粒和滤液中的放射性。在不同的滤液中不应检测到任何活性。
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松弛法
- 在 1.5 t 和37°c 的松弛计中测量纵向 (t1) 和横向 (t2) 松弛时间.应测量四种不同浓度的 68 ga-c-ionp (2 mm、1 mm、0.5 mm 和 0.25 mm)。打印放松率 (r1= 1.5 1, r2= 半 2) 对铁浓度。得到的曲线斜率呈现 r 1 和r2 值。
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mr 和 pet 幻影图像
- 获得68 ga-c-ionp(0 mm、1 mm、6.5 mm 和 9.0 mm) 的一系列稀释的原位 mr (t1 加权序列) 和 pet 幻影图像, 以观察与 pet 活性和 mM 相关的增加信号。
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Representative Results
68将 ficl3、 68gocl 3、柠檬酸、水和水合氨合成了 ga-c-ionp。这种混合物在120°c 和控制压力下被引入微波炉10分钟。一旦样品冷却到室温, 纳米颗粒通过凝胶过滤进行纯化, 以消除未反应的物种 (fecl 3, 柠檬酸,水合氨) 和游离68ga (图 1)。
利用动态光散射 (dls) 测量了68ga-c-ionp 的水动力尺寸。这表明一个狭窄的尺寸分布 (pdi 0.2) 和平均流体动力尺寸 7.9 nm。五种不同合成的测量证明了方法的重现性 (图 2a)。测量了几种 ga-c -ionp 合成的 zeta 电位, 分析了纳米颗粒表面电荷;得到的平均值为-36.5 mv。68ga-c-ionp 在不同时间在不同的介质中孵育, 以确保纳米颗粒在生物溶液中的稳定性。在不同的时间测量了流体动力尺寸,显示 68ga-c-ionp 流体动力尺寸没有显著变化, 这意味着样品在不同的缓冲液和血清中是稳定的 (图 2b)。由于采用微波技术实现了快速加热, 纳米粒子提供了约4纳米的超小芯尺寸。电子显微镜图像显示了均匀的核心尺寸和没有聚集 (图 2c)。68 ga-c-ionp 的凝胶过滤色谱显示了与纳米粒子相对应的主要放射性峰, 其次是相当于游离 68ga 的减少峰 (图 2d)。样品纯化后的放射性标记产率为92%。这种优良的放射性标记产率转化为相对于 7.1bqq/mmol fe 的铁量的特定活性。通过测量纵向 (r1) 和横向 (r2) 松弛时间, 验证了 68ga-c-ionp 作为 mri 造影剂的潜力。在37°c 和 1.5 t 下, 对五种不同的68ga-c-ionp 合成进行了测定。得到了 11.9 mm-1 s-1 的极值r1 值和 22.9 mm-1 的适度 r 2 值,平均r 2/r 1 之比 1.9,即 68ga-c-ionp 是 t1加权 mri 的理想选择 (图 2e)。为了证实这一假设, 在不同的 68ga-c-ionp 浓度下, 通过采集 pet 和 mr 幻象图像, 检查了68ga-c-ionp 在 mri 和 pet 信号中产生 t1 对比度的能力.随着铁浓度的增加, mr 幻影中的正对比也随之增加。铁浓度的增加意味着 68 ga 浓度的增加;因此, pet 信号的强度越来越大 (图 2f)。
图 1: 协议中遵循的综合步骤.前体被添加在微波烧瓶中, 并在120°c 时在水合氨中引入微波 10分钟, 之后可获得纳米颗粒。请点击这里查看此图的较大版本.
图 2:68 ga-c-ionp 特性。(a) 该面板显示了68ga-c-ionp 的五种不同合成的水动力大小分布 (体积加权)。(b) 该面板显示 pbs、盐水和小鼠血清中 68 ga-c-ionp 的流体动力大小 (体积最大峰值、平均值±sd) (从 t = 0 到 t = 24小时). (c) 这些是68ga-c-ionp 的 stem-haadf (左) 和 tem (右) 图像。刻度条是20纳米。(d) 该面板显示凝胶过滤无线电色谱仪。(e) 该面板显示了五个 68ga-c-ionp 合成的纵向 (r 1) 和横向 (r2) 松弛度值, 以及 r2/r1 比率 ((平均值±sd)。(f) 这些是不同的68 ga-c-ionp 浓度的 mr 和 pet 幻影图像。(g) 这是一个总结 68个 ga-c-ionp 主要特点的表格. 请点击这里查看此图的较大版本.
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Discussion
氧化铁纳米颗粒是一种成熟的 t型加权 mri 造影剂。然而, 由于这种类型的对比度的缺点, 诊断某些疾病, t1 加权或明亮的对比度是许多倍的首选。这里介绍的纳米粒子不仅克服了这些限制, 在 mri 提供了积极的对比, 而且还提供了一个信号, 在功能成像技术, 如 pet, 通过68ga 纳入其核心。微波技术增强了这种可复制的纳米粒子合成, 将反应时间大大缩短到总共约 20分钟 (包括净化步骤)。它还允许放射性同位素同时加入纳米粒子的核心;抑制表面标记方法所需的额外步骤, 该步骤将显著延长反应时间。这是一个主要的优势, 尤其是当处理短的半活同位素为68ga (t半= 68.8 分钟) 时。此外, 获得的放射性标记产率 (92%) 几乎是利用这种纳米颗粒放射性标记方法进行的开拓性研究所获得的产量的三倍 (wong等人).25. 这也比以前的方法有了相当大的改进, 因为在不到20分钟的时间里, 可以获得具有出色的放射性标记产量的放射性标记纳米颗粒;因此, 消除体内放射性同位素分离或转金属化风险, 确保获得的 pet 信号来自纳米放射性仪, 而不是来自自由68ga。这将减少它们作为造影剂的潜在用途。
由于68ga-c-ionp 在生理温度下在不同介质中稳定, 体内不会发生聚集;因此呈现长的血液循环时间。凝胶过滤净化步骤消除了未纳入纳米颗粒核心的免费68ga 分数, 确保 pet 信号完全由68ga-c-ionp 提供。未满足的r1 值, 加上较低的 r2/r1 比、 较高的放射性标记产率和特定活性, 将允许获得适当的 ga-c-ionp 剂量。pet 中的信号和 mri 中的对比度会降低。
这里介绍的纳米射线探测仪表明, 纳米技术和放射化学的结合可以提供一种新的工具, 可用于通过 pet 和t1在体内检测生物过程或各种病理-加权核磁共振成像。它已成功地应用于以 rgd 肽为靶向27的小鼠模型中的 pet 和 mri 血管生成检测.68ga-c-ionp 还被用于非侵入性 pet 检测肺部炎症时, 结合甲酰肽受体 1 (fpr-1) 拮抗剂,以中性粒细胞为靶点。
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Disclosures
作者没有什么可透露的。
Acknowledgments
这项研究得到了西班牙经济和竞争力部 (赠款编号: saf2016-79993-p) 和卡洛斯三世健康研究所 (赠款编号: dts16/00059) 的赠款支持。该中心由新闻中心和专业大学基金会提供支助, 是 severo ochoa 英才中心 (meic 奖 sev-2015-0505)。
Materials
| Name | Company | Catalog Number | Comments |
| Iron (III) chloride hexahydrate | POCH | 2317294 | |
| Citric acid, trisodium salt dihydrate 99% | Acros organics | 227130010 | |
| Hydrazine hydrate | Aldrich | 225819 | |
| Hydrochloric acid 37% | Fisher Scientific | 10000180 | |
| Sodium dihydrogen phosphate monohydrate | Aldrich | S9638 | |
| Disodium phosphate dibasic | Aldrich | S7907 | |
| Sodium chloride | Aldrich | 746398 | |
| Sodium Azide | Aldrich | S2002 | |
| Sodium dihydrogen phosphate anhydrous | POCH | 799200119 | |
| 68Ga Chloride | ITG Isotope Technologies Garching GmbH, Germany | 68Ge/68Ga generator system | |
| Microwave | Anton Paar | Monowave 300 | |
| Centrifuge | Hettich | Universal 320 | |
| Size Exclusion columns | GE Healthcare | PD-10 |
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