Summary
여기 선물이 spirocyclic heterocycles의 합성을 위한 효율적인 방법 설명 하는 프로토콜. 5 단계 프로세스 활용 고체 상 합성 및 마이클 링커 전략을 다시 생성 합니다. 일반적으로 합성 하기 어려운, 우리 다른 현대 접근에 그렇지 않으면 액세스할 수 spirocyclic 분자의 합성에 대 한 사용자 정의 방법 제시.
Abstract
Spirocyclic heterocycles 편리한 합성 경로 잘 생물 학적 시스템에서 분자의 잠재적인 사용 후 모색. 고체 상 합성을 통해 재생성 하는 마이클 (REM) 링커 전략, 및 1, 3 배위 cycloaddition, 모두와 함께 spirocyclic 센터 없이 구조적으로 유사한 heterocycles의 라이브러리를 생성할 수 있습니다. 주요 고체 지원 종합의 장점은 다음과 같습니다: 우선, 각 반응 단계 완료 높은 수율;에서 발생 하는 시 약의 큰 과잉을 사용 하 여 구동 될 수 있다 다음, 상용 원자재 및 시 약의 사용은 비용을 낮게 유지; 마지막으로, 반응 단계는 간단한 여과 통해 정화 하기 쉽습니다. REM 링커 전략의 재활 용 성 및 traceless 자연 때문에 매력적 이다. 반응 체계를 완료 되 면 링커는 여러 번 재사용할 수 있습니다. 일반적인 고체 상 합성 제품의 일부 또는 전체 링커, 바람직하지 않은 증명할 수 있는 포함 되어 있습니다. REM 링커 "traceless" 이며 제품 및 폴리머 사이 부착 점은 구별할 수 있습니다. Intramolecular 1, 3 배위 cycloaddition의 높은 diastereoselectivity는 잘 문서화 되어있다. 단단한 지원의 용해성에 의해 제한, 반응 진행만 모니터링할 수 있습니다 변화 기능 그룹에 의해 (있을 경우)를 통해 적외선 (IR) 분광학. 따라서, 기존의 핵 자기 공명 (NMR) 분광학 중간체의 구조 식별 특징 될 수 없습니다. 이 방법에 다른 제한 원하는 화학 반응 체계를 폴리머/링커의 호환성에서 줄기. 여기 우리는 간단한 수정, 높은 처리량 기술로 자동화 될 수 있다 spirocyclic heterocycles의 편리한 생산을 허용 하는 프로토콜을 보고 합니다.
Introduction
사용 하 여 높은 기능성된 spirocyclic heterocycles 다양 한 생물 학적 시스템1, 편리한 통로 여전히 그들의 쉬운에 대 한 최근의 발견에도 불구 하 고 제조 한다. 이러한 시스템 및 이러한 heterocycles 사용 포함: MDM2 억제 및 다른 항 암 제 활동2,3,,45, 효소 저해6,7,8 , 항생제 활동9,10,10,11,12, enantioselective DNA에 대 한 바인딩 태그 형광 프로브13,14, 15 ,16, 함께 치료제17,,1819에 수많은 잠재적인 응용 프로그램을 대상으로 하는 RNA. 이러한 heterocycles에 대 한 수요 증가, 현재 문학 어떤 합성 통로 최고의 대 한 분할 남아 있다. 이 문제를 현대 합성 접근 heterocycles20,21, 복잡 한 intramolecular 재배열22,23의 다양 한 재료를 시작으로 isatin 및 isatin 파생 상품 사용 ,,2425, 루이스 산1,,2627 또는 전이 금속 촉매17,,2829, 30또는 비대칭 프로세스31. 이러한 절차 기능 제한 특정 spirocyclic oximes 생산에 성공 했다, 그러나 높은 diastereoselectivity와 분자의 라이브러리 생성을 위한 합성 전략32상대적으로 덜 탐험된 되었습니다.
여기에 제시 된 기술 관심의 이러한 분자에에서 파악 합성 기술의 번호를 사용 하 여 생성 될 수 있습니다 보여줍니다. REM 링커 및 intramolecular silyl nitronate 올레 핀 cycloaddition (ISOC)를 사용 하 여 고체 지원에 분자의 합성에서 시작 해 서, 제안 된 통로 배포 본드 떠나 tricyclic 시스템에서 severing 특징 비선형 경로 높은 기능성된 제약 화학입니다. REM linkers, 그들의 편의 재활 용 성, 제 3 아민33합성 견고한 지원을 활용 합니다. REM 링커를 통해 간단한 여과를 공인 하는 정화의 용이성으로 인해이 고체 상 합성 기술은 여기 사용 된 재활용 및 traceless 링커와 과학자를 제공 합니다. 반응이 완료 되 면, 램 링커 재생성 되 고 여러 번 다시 사용할 수 있습니다. 때문에, 많은 고체 상 linkers, 달리 제품 및 폴리머 사이 부착의 요점은 구별할34,35REM 링커 traceless 이기도 합니다. 또한 잘 공부 하 고 이해 ISOC 반응, pyrrolidine oximes36,37의 합성에서 유용입니다. 아마도 더 잘 알려진 1, 3 배위 cycloaddition이이 반응 형성 높은 diastereoselectivity38,39,40,,4142 가진 heterocycles의 수 , 43 , 44 , 45. spirocyclic 분자의 합성 수율 높은 diastereoselective 제품에 대 한 수정된 REM 결합 ISOC 기법을 사용 하 여. 여기, 우리 두 파악된 통로 쉽게 사용할 수 있는 시작 물자를 결합 하 여 새로운 합성 방법을 사용 하 여 spirocyclic oximes의 효율적인 생산에 보고 합니다.
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Protocol
주의: 사용 하기 전에 모든 관련 물질 안전 데이터 시트 (MSDS)를 참조 하십시오. 이러한 종합에서 사용 하는 화학 물질의 일부는 심하게 독성과 발암 성 있습니다. 엔지니어링 컨트롤 (증기 두건 및 IR과 NMR 분 광 계) 및 개인 보호 장비 사용을 포함 하 여 다음과 같은 반응을 수행할 때 모든 적절 한 안전 관행을 사용 하시기 바랍니다 (안전 고글, 장갑, 랩 코트, 전장 바지, 그리고 폐쇄 발가락 신발)입니다.
1. 마이클 램 링커를 Furfurylamine의 추가
참고:이 단계의 기간 설정 및 반응 시간의 24 시간 25 분입니다.
- 1 g 추가 (1 equiv.) REM 수 지, 20 mL (20 equiv.) dimethylformamide (DMF), 그리고 25 mL 고체 상 반응 배를 furfurylamine의 2.4 mL.
- 반응 개시 다음 통을 사용 하 여 실 온에서 24 h에 대 한 반응 배를 교 반 하십시오. 그릇은 반응 동안 났 고요.
참고: 수 지 그릇의 바닥에 앉아 있지 않습니다 믹스 철저 하 게 확인 합니다. - 솔루션 배수와 세척 수 지 1 DMF 반응이 완료 된 후의 5 mL x.
- 그런 다음 교대로 dichloromethane (DCM)의 5 mL과 메탄올의 5 mL x 4 수 지 세척.
- 세척, 다음 30 분 동안 반응 용기에 압축 공기를 철저 하 게 수 지를 건조.
- 표 1에서 같이 적외선 기지개 주파수에에서 변화에 대 한 반응 진행 상황을 모니터링 합니다.
2. 탠덤 마이클 추가/1, 3-배위 Cycloaddition
참고:이 단계의 기간 설정 및 반응 시간의 48 h 25 분입니다.
- 건조 수 지 고 추가 1.48 mL (5 equiv.) triethylamine (차), 건조 톨루엔의 10 mL 및 0.637 g (2 equiv.) 니트로-올레 핀 반응 용기에의.
- 1 mL을 추가 (4 equiv.) 환기가 증기 두건에 있는 반응 배를 trimethylsilyl 염화 물 (TMSCl)의.
주의:이 반응 HCl 가스를 형성할 것 이다. 가스 연기 후드 릴리스 되었습니다 때까지 반응 배를 모자 하지 마십시오. - 안전 하 게 반응 배 모자 하 고 통을 사용 하 여 실 온에서 48 h에 대 한 선동. 수 지는 시 약으로 철저 하 게 믹스를 확인 하십시오.
- 메탄올의 5 mL와 함께 반응을 끄다.
- 선박에서 솔루션 배수와, 다음, x, DCM의 5 mL과 메탄올의 5 mL을 교대로 4 수 지를 세척.
- 세척, 다음 30 분 동안 반응 용기에 압축 공기를 철저 하 게 수 지를 건조.
- 표 1과 같이 주파수, 스트레칭 하는 IR에 변화를 관찰 하 여 반응을 진행 상황을 모니터링 합니다.
3. 반지 개통 Tetra-n-butylammonium 불 소에 의해 수 지 바인딩 Isoxazole
참고:이 단계의 기간 설정 및 반응 시간 12 h 10 분입니다.
- 건조 수 지와 반응 선박에서 건조 tetrahydrofuran (THF)의 1 mL를 배치 합니다. 그런 다음 1.24 mL을 추가 (2 equiv.) 반응 배를 THF에 1 M tetra-n-butylammonium 불 (TBAF)의.
- 통을 사용 하 여 실 온에서 12 h에 대 한 솔루션을 선동 하 고 수 지 솔루션에 철저 하 게 믹스 확인 합니다.
- 솔루션 배수와 세척 수 지 1 THF 반응이 완료 된 후의 5 mL x.
- 그런 다음, x, DCM의 5 mL과 메탄올의 5 mL을 교대로 4 수 지 세척.
- 세척, 다음 30 분 동안 반응 용기에 압축 공기를 철저 하 게 수 지를 건조.
- 표 1과 같이 주파수, 스트레칭 하는 IR에 변화를 관찰 하 여 반응을 진행 상황을 모니터링 합니다.
4. N-4 급 아민을 형성 수 지 바인딩 제약 화학의 알
참고:이 단계의 기간 설정 및 반응 시간의 24 시간 10 분입니다.
- 반응 용기에 건조 수 지 고 DMF의 5 mL을 추가.
- 다음, 알 킬 할로겐의 1 mL을 추가 (10 equiv.) 선박에 실 온에서 24 h에 대 한 통을 사용 하 여 선동 하 고. 철저 하 게 혼합 하 여 수 지는 시 약으로 확인 합니다.
- 솔루션 배수와 세척 수 지 1 DMF 반응이 완료 된 후의 5 mL x.
- 그런 다음, x, DCM의 5 mL과 메탄올의 5 mL을 교대로 4 수 지 세척.
- 세척, 다음 30 분 동안 반응 용기에 압축 공기를 철저 하 게 수 지를 건조.
- 표 1과 같이 주파수를 스트레칭 하는 IR에 변화를 관찰 하 여 반응을 진행 상황을 모니터링 합니다.
5. 폴리머 지원에서 4 급 아민의 β-제거.
참고:이 단계의 기간 설정 및 반응 시간의 24 시간 15 분입니다.
- 받아 건조 수 지와 반응 배를 DCM의 3 mL를 추가 합니다.
- 그런 다음 1.5 mL를 추가 (5 equiv.) 반응 배를 차는 제약 화학 폴리머 지원에서 쪼개 다.
- 24 h, 철저 하 게 혼합 하 여 수 지 솔루션을 보장에 대 한 통을 사용 하 여 교 반 하십시오. 드레인 수 지에서 솔루션.
참고: 차/DCM 솔루션에 쪼개진된 제품 이므로 버리지 마십시오.
- DCM의 5 mL과 메탄올의 5 mL을 교대로 x 4 수 지를 세척.
참고: 버리지 마십시오.- 5.1.2 및 5.2 단계에서 모든 세척에서 차입을 결합 하 고 그것을 통해 회전 증발 집중.
- 분쇄 하 여 spirocyclic oxime 정화: 어떤 불순물을 해산 하기 위해 뜨거운 메탄올의 0.5 mL을 추가. 순수한 제품 솔루션에서 충돌 것 이며 중력 여과 수집 을 통해 .
- 미래에 두 세척 재사용 DCM의 5 mL와 함께 다음 실험, 철저 하 게 30 분 동안 반응 용기에 압축 공기를 가진 수 지를 건조.
- 표 1과 같이 주파수, 스트레칭 하는 IR에 변화를 관찰 하 여 반응을 진행 상황을 모니터링 합니다.
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Representative Results
위 절차에 설명 된 대로 1, 2줄에 REM 링커 화합물 furfurylamine의 마이클 추가 합성 경로 spirocyclic oximes ( 그림 1참조)를 시작 합니다. 이후 마이클 추가 및 4 개의 독특한 stereogenic 센터와 함께 다양 한 β-nitrostyrene 파생 상품 수익률 tricyclic 복합 3, N-silyloxy isoxazolidine를 사용 하 여 지원 2 의 1, 3 배위 cycloaddition. TBAF와 3 Desilylation spirocyclic oxime 4, 여전히 고체 상 링커에 바인딩된 생성 합니다. 3의 desilylation에 따라 폴리머 바인딩된 4 는 N-alkylated 염화 소금, 저조한 선택의 다양 한 electrophiles와 복합 5본. 마지막으로, 폴리머 지원에서 분열에 대 한 β-제거를 사용 하 여, 복합 6 생성 됩니다, 완전히 그대로 엎드려 링커 1함께. Spirocyclic 분자의 라이브러리를 만들고 R1, β-nitrostyrene, R2, electrophiles n에서사용의 선택에 따라 쉽게 정화 수 있습니다-알.
그림 1에 표시 된 각 반응 단계의 진행 상황을 모니터링을 위한 IR 분광학이 이루어졌다 시작 REM 수 지 1 에 폴리머 바인딩된 중간체 2 - 5 각 각 단계 했다 진행 여부 결정 완료입니다. 이러한 변화 등 활용 또는 결합형 에스테 르, trimethylsilyls, hydroxyls, 및 oximes, 표 1에서 같이 해당 wavenumbers에 변화 하는 기능 그룹에 분류 될 수 있다. NMR 분석은 중간체 형성 된 불용 성 고분자 지원에 바운스되 기 때문에 각 단계의 진행을 모니터링 하는 데 사용 되지 않습니다. 해당 diastereoselective 비율 (dr) 및 6 제품 6a -의 수확량 6f 표 2에 묘사 된다. 40%와 53% 사이의 수익률이 5 단계 경로에 단계 당 88%와 80% 사이 평균, 높은 수율의 강조는 전반적인 수확량은. 1 H NMR 분석 박사 값을 제공 하는 원유 제품 혼합물의 보고.
그림 1: 중간 tricyclic 시스템을 통해 spirocyclic oximes의 합성에 대 한 REM 결합 ISOC 기술. 사용자 정의 R1 과 R2 그룹 상용 β-nitrostyrene 유도체 및 다른 alkylating 시 약을 사용 하 여 각각, 허용, spirocyclic 등뼈와 분자의 도서관을 만들 수 분자와 같이 6. 이 그림의 더 큰 버전을 보려면 여기를 클릭 하십시오.
| 소재 및 중간 시작 | IR 주파수 (cm-1) 스트레칭 | 적외선 감지 기능 그룹 |
| 1 | 1722 | 활용 된 에스테 르 |
| 2 | 1731 | 결합형된 에스테 르 |
| 3 | 1731 | 결합형된 에스테 르 |
| 1214 | Trimethylsilyl | |
| 4 | 3600 | 수 산 기 |
| 1731 | 결합형된 에스테 르 | |
| 1655 | Oxime | |
| 5 | 3600 | 수 산 기 |
| 1731 | 결합형된 에스테 르 | |
| 1655 | Oxime |
표 1: 적외선 분광학에 의해 고체 상 반응 모니터링. 각 단계의 반응을 진행 결정 시작 REM 수 지 1 과 중간체 2 - 5의 적외선 기지개 주파수의 변화를 추적 하 여 실시 했다.
| 제품 | R1 | R2 | 박사 는 는 | (%)을 항복b |
| 6a | 페 닐 | octyl | > 99:1 | 40% |
| 6b | 페 닐 | 메 틸 | 95:5 | 50% |
| 6 c | 4-bromophenyl | 메 틸 | 96:4 | 53% |
| 6 d | 4-bromophenyl | 알릴 | 96:4 | 45% |
| 6e | 3, 4-dimethoxyphenyl | 벤 질 | 97:3 | 45% |
| 6f | 2, 4-dichlorophenyl | 메 틸 | > 99:1 | 40% |
표 2: 고체 상 합성 N -octyl,-메 틸,-알릴, 고-벤, spirocyclic oximes (제품 6a - 6f). (한) diastereoselective 비율에 의해 결정 되었다 1H NMR 분광학. 5 단계 합성의 (b)는 보고 된 수익률 REM 수 지의 로드에 따라 결정 했다. 전반적인 수익률 40%-53%의 각 단계에 대 한 80%-88%의 평균을 나타냅니다.
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Discussion
전형적인 램 링커/고체 상 합성 전략, 고체 지원에서 한 아민의 방출 이전에 그것은 프로토콜39의 섹션 4에서에서 설명한 대로 4 급 암모늄 염을 형성 하는 중요 한. Tricyclic 시스템 및 부피가 큰 R2 그룹 (벤 질 및 octyl 할로겐)의 입체 방해 때문만 작은 alkylating 시 (메 틸와 알릴 할로겐) 약이 반응46에 활용 될 수 있습니다. 수정, 추가 및 더 큰, 입체 시 약의 사용에 대 한 허용 tricyclic 구조의 강성 N전에 감소 되었다-isoxazoline 반지 첫 번째32여 알 단계. 이것은 그림 1에 나와 있습니다. Tricyclic 중간 3 의 반지 개통 해소 원하는 거의 모든 기본 알 킬 할로겐의 추가 대 한 수 있는 입체 지 장.
이 메서드는 spirocyclic 화합물30,,4748의 합성에서 가장 높은 박사 값의 일부를 보고에 성공 했다. diastereoselectivity에 성공 2 의 furfurylamine moiety 고 338,,3940의 엄밀한, tricyclic 시스템 만듭니다 ISOC 반응에 기인 된다. 추가 단계 같은 tricyclic 시스템의 분자의 diastereoselective 자연 보존으로 결국, 과학자를 affording 화합물 95:5의 diastereoselective 비율 이상. 동등 하 게 중요 한 것은 방법의 사용자: 수정 된 β-nitrostyrene 유도체와 N에 대 한 다른 electrophiles-알, 분자의 큰 도서관은 상대적으로 쉽게 만들 수 있습니다.
결론,의 건설에 대 한 높은 diastereoselective 프로토콜 높은 기능성, spirocyclic 분자 새로운 램 결합 ISOC 통로 사용 하 여 개발 되었습니다. 이 경로는 diastereoselectivity이 나머지 반응을 통해 보존 ISOC 반응에서 엄밀한, tricyclic 비 계를 생성 합니다. Β-nitrostyrene 유도체 및 alkylating 시 약의 가용성은 편리 하 고 비용 효율적인 경로 만든다. 그러나, 한다 그들은 사용할 수 없습니다 구매, 이러한 시 약의 합성 필요한 것. 이것은 그런 방법, 다른 되는 사이클의 크기의 한계가입니다. 지금 현재, 제안된 된 방법 [4.4] spirocyclic 프레임 워크의 건축을 위해 적당 하다. 1, 3 배위 cycloaddition 방법에 제한 다른 반지 크기의 형성을 방지합니다.
우리는 여기에 제시 된 프로토콜에 사용 되는 램 링커의 재활 용 성 테스트 중인 고 곧 이것을 보고 합니다. 또한, 제안된 된 방법의 미래 응용 프로그램 다양 한 생물학 분석 실험에서에서 사용 하 여 놓일 것 이다. 이 메서드를 사용 하 여 이러한 spirocyclic 분자의 높은 처리량 조합 합성 인간 암 세포에 항 암 제 활동을 위해 시험 될 수 있는 spirocyclic 파생 상품의 많은 수를 줄 수 있다. 이러한 테스트는 세포 독성 분석 실험, 풀 다운 실험 및 세포 문화 생존 능력 포함 한다.
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Disclosures
저자는 공개 없다.
Acknowledgments
이 작품은 캔사스 황 (아주 사 퍼시픽 대학교-미국)을 교수 연구 위원회에서 교부 금에 의해 투자 되었다. C.R. Drisko 존 Stauffer 장학금 및 Gencarella 학부 연구 그랜트의 받는 사람입니다. 소화기 그리핀 학과 생물학 및 화학에서 S2S 학부 연구 친교를 받았다.
저자 (왼쪽에서 오른쪽) 코디 Drisko, 닥터 케빈 황 고 실라 그리핀 실험 실시 원고를 준비. 코디 Drisko 존 Stauffer 동료 및 Gencarela 연구 그랜트의 받는 사람입니다. 실라는 S2S 아즈사 퍼시픽 대학 연구 연구원 이다. 닥터 케빈 황 연구 멘토링 제공 하 고 아즈사 퍼시픽 대학 교수 연구 위원회 그랜트의 받는 사람입니다.
Materials
| Name | Company | Catalog Number | Comments |
| Chemicals | |||
| REM Resin | Nova Biochem | 8551010005 | Solid Polymer Support; 1.1 mmol/g loading |
| Furfurylamine | Acros Organics | 119800050 | Reagent |
| Dimethylformamide (DMF) | Sigma-Aldrich | 227056 | Solvent |
| Dichloromethane (DCM) | Sigma-Aldrich | 270997 | Solvent |
| Methanol | Sigma-Aldrich | 34860 | Solvent |
| trans-4-bromo-β-nitrostyrene | Sigma-Aldrich | 400017 | Nitro-olefin solid |
| trans-3,4-dimethoxy-β-nitrostyrene | Sigma-Aldrich | S752215 | Nitro-olefin solid |
| trans-2,4-dichloro-β-nitrostyrene | Sigma-Aldrich | 642169 | Nitro-olefin solid |
| trans-β-nitrostyrene | Sigma-Aldrich | N26806 | Nitro-olefin solid |
| Triethylamine (TEA) | Sigma-Aldrich | T0886 | Solvent |
| Trimethylsilyl chloride (TMSCl) | Sigma-Aldrich | 386529 | Reagent; CAUTION - highly volatile; creates HCl gas |
| Tetra-n-butylammonium fluoride (TBAF) in Tetrahydrofuran (THF) | Sigma-Aldrich | 216143 | Reagent |
| Tetrahydrofuran (THF) | Sigma-Aldrich | 401757 | Reagent |
| 1-Bromooctane | Sigma-Aldrich | 152951 | Alkyl-halide |
| Iodomethane | Sigma-Aldrich | 289566 | Alkyl-halide |
| Allylbromide | Sigma-Aldrich | 337528 | Alkyl-halide |
| Benzylbromide | Sigma-Aldrich | B17905 | Alkyl-halide |
| Glassware/Instrumentation | |||
| 25 mL solid-phase reaction vessel | Chemglass | CG-1861-02 | Glassware with filter |
| Thermo Scientific Nicole iS5 | Thermo Scientific | IQLAADGAAGFAHDMAZA | Instrument |
| AVANCE III NMR Spectrometer | Bruker | N/A | Instrument; 300 MHz; Solvents: CDCl3 and CD3OH |
| Wrist-Action Shaker Model 75 | Burrell Scientific | 757950819 | Instrument |
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![[4.4] Spirocyclic Oximes의 고체 상 합성](https://cloudfront.jove.com/CDNSource/teasers/58508.jpg)
