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Chemistry

Sintesi in fase solida di [4,4] Spirocyclic ossime

Published: February 6, 2019 doi: 10.3791/58508

Summary

Qui presentiamo un protocollo per dimostrare un metodo efficiente per la sintesi di eterocicli spirocyclic. Sintesi in fase solida e rigenerante strategie del linker Michael utilizza il processo in cinque fasi. Generalmente difficili da sintetizzare, presentiamo un metodo personalizzabile per la sintesi di molecole spirocyclic altrimenti inaccessibili ad altri approcci moderni.

Abstract

Una comoda rotta sintetica per spirocyclic eterocicli è ben ricercata a causa di uso potenziale della molecola nei sistemi biologici. Per mezzo di sintesi in fase solida, rigenerante strategie del linker Michael (REM) e la cicloaddizione 1,3-dipolare, una libreria di eterocicli strutturalmente simili sia con che senza un centro di spirocyclic, può essere costruito. I principali vantaggi della sintesi solido-supporto sono come segue: in primo luogo, ogni passaggio di reazione può essere guidato a completamento utilizzando un grande eccesso di reagenti conseguente rese elevate; avanti, l'uso di materie prime disponibili in commercio e reagenti mantenere i costi bassi; Infine, i punti di reazione sono facili da purificare tramite semplice filtrazione. La strategia del linker di REM è attraente a causa della sua natura traceless e riciclabilità. Una volta completato uno schema di reazione, il linker può essere riutilizzato più volte. In una tipica sintesi in fase solida, il prodotto contiene una parte di o il linker intero, che può risultare indesiderato. Il linker di REM è "traceless" ed il punto di attacco tra il prodotto e il polimero è indistinguibile. L'alta diastereoselettività della cicloaddizione 1,3-dipolare intramolecolare è ben documentato. Limitata dall'insolubilità del supporto solido, la progressione di reazione possa solo essere monitorata da un cambiamento in gruppi funzionali (se presente) tramite spettroscopia nell'infrarosso (IR). Così, l'identificazione strutturale di intermedi non può essere caratterizzata da convenzionale risonanza magnetica nucleare (NMR). Altre limitazioni di questo metodo derivano dalle compatibilità del polimero/linker al regime di reazione chimica desiderata. Qui segnaliamo un protocollo che consente la produzione conveniente di eterocicli spirocyclic che, con semplici modifiche, possono essere automatizzato con tecniche di alto-rendimento.

Introduction

Nonostante le recenti scoperte utilizzando composti eterociclici funzionalizzati altamente spirocyclic in un certo numero di sistemi biologici1, un comodo sentiero è ancora necessario per la loro fabbricazione facile. Tali sistemi e la usi per questi eterocicli includono: MDM2 inibizione e altre attività anticancro2,3,4,5, enzima inibizione6,7,8 , attività antibiotica9,10, tagging10,11,12, enantioselettiva vincolante per DNA fluorescente sonde13,14, 15 e16, insieme a numerose applicazioni potenziali a terapeutica17,18,19di targeting RNA. Con una crescente domanda per questi eterocicli, letteratura corrente rimane divisa su quale via sintetica è migliore. Sintetici moderni approcci a questo problema utilizzano isatin e isatin derivati come materie prime per una varietà di eterocicli20,21, riarrangiamenti intramolecolare complicati22,23 ,24,25, Lewis acido1,26,27 o metalli di transizione catalisi17,28,29, 30, o processi asimmetrica31. Mentre queste procedure hanno avuto successo nella produzione di specifici spirocyclic ossime con funzionalità limitate, una strategia sintetica per la produzione di una libreria di molecole con alta diastereoselettività è stato esplorato relativamente meno32.

La tecnica presentata qui dimostra che queste molecole di interesse possono essere generate utilizzando un numero di tecniche di sintesi ben capiti in tandem. A partire con la sintesi della molecola su un supporto solido utilizzando un linker di REM e intramolecolari Silile nitronate-olefina cicloaddizione (ISOC), il percorso proposto consente di distribuire un percorso non lineare, caratterizzato da bond dividente in un sistema triciclico, lasciando un heterocycle altamente funzionalizzati. Linker di REM, noti per la loro convenienza e riciclabilità, utilizzare un supporto solido per sintetizzare ammine terziarie33. A causa della facilità di purificazione accreditati alla REM del linker tramite semplice filtrazione, questa tecnica di sintesi in fase solida offre ai ricercatori con un linker riciclabile e traceless, che è stato utilizzato qui. Una volta che la reazione è completa, il linker di REM viene rigenerato e può essere riutilizzato più volte. Il linker di REM è traceless anche perché, a differenza di molti linker di fase solida, il punto di attacco tra il prodotto e il polimero è indistinguibile34,35. Anche ben studiato e capito è la reazione di ISOC, utile nella sintesi di pyrrolidine ossime36,37. Forse meglio conosciuto come una cicloaddizione 1,3-dipolare, queste reazioni formano un numero di eterocicli con alta diastereoselettività38,39,40,41,42 , 43 , 44 , 45. utilizzando la tecnica di REM-accoppiato-ISOC modificata per la sintesi di molecole spirocyclic produce un prodotto altamente diastereoselettiva. Qui, segnaliamo su una produzione efficiente di ossime spirocyclic utilizzando un nuovo approccio sintetico, che unisce due vie ben comprese e prontamente disponibili materiali di partenza.

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Protocol

Attenzione: Si prega di consultare tutte le schede di dati di sicurezza (MSDS) prima dell'uso. Molte delle sostanze chimiche utilizzate in queste sintesi sono acutamente tossici e cancerogeni. Si prega di utilizzare tutte le pratiche di sicurezza appropriate quando si eseguono le seguenti reazioni, compreso l'uso di controlli tecnici (cappa e spettrometri IR e NMR) e dispositivi di protezione individuale (occhiali di sicurezza, guanti, camice, pantaloni lunghi, e Scarpe chiuse).

1. Michael aggiunta di Furfurylamine per il Linker di REM

Nota: La durata di questa fase è 25 min per il set-up e 24 ore di tempo di reazione.

  1. Aggiungere 1 g (1 equiv.) della resina di REM, 20 mL (20 equiv.) di dimetilformammide (DMF) e 2,4 mL di furfurylamine ad un vaso di reazione di fase solida di 25 mL.
  2. Agitare il recipiente di reazione per 24 h a temperatura ambiente utilizzando un agitatore che seguono l'inizio della reazione. La nave è limitata durante la reazione.
    Nota: Assicurarsi che la resina non si siede nella parte inferiore della nave e mescola accuratamente.
  3. Scolare la soluzione e lavare la resina 1 x 5 ml di DMF dopo la reazione è completa.
    1. Quindi, lavare la resina 4 x, alternando 5 mL di diclorometano (DCM) e 5 mL di metanolo.
    2. Dopo i lavaggi, asciugare la resina accuratamente con aria compressa nel vaso di reazione per 30 min.
    3. Monitorare l'avanzamento di reazione per un cambiamento in IR stretching frequenze, come illustrato nella tabella 1.

2. tandem Michael cicloaddizione aggiunta/1,3-dipolare

Nota: La durata di questa fase è 25 min per il set-up e 48 ore di tempo di reazione.

  1. Prendere la resina secca ed aggiungere mL 1,48 (5 equiv.) di trietilammina (tè), 10 mL di toluene asciutto e 0,637 g (2 equiv.) di nitro-olefine per il recipiente di reazione.
  2. Aggiungere 1 mL (4 equiv.) di trimetilsilile cloruro (TMSCl) per il recipiente di reazione in una cappa ben ventilata.
    Attenzione: Questa reazione si forma gas HCl. Non tappo il recipiente di reazione, fino a quando il gas è stato rilasciato sotto una cappa aspirante.
  3. In modo sicuro tappare il recipiente di reazione e agitare utilizzando un agitatore per 48 h a temperatura ambiente. Assicurarsi che la resina si mescola accuratamente con i reagenti.
  4. Placare la reazione con 5 mL di metanolo.
    1. Scolare la soluzione dalla nave e, quindi, lavare la resina 4 x, alternando 5 mL di DCM e 5 mL di metanolo.
    2. Dopo i lavaggi, asciugare la resina accuratamente con aria compressa nel vaso di reazione per 30 min.
    3. Monitorare l'avanzamento della reazione osservando un cambiamento in IR stretching frequenze, come illustrato nella tabella 1.

3. anello di apertura di resina con associazione isossazolici da fluoruro di Tetra-n-butylammonium

Nota: La durata di questa fase è 10 min per il set-up e 12 h tempo di reazione.

  1. Posizionare 1 mL di asciutto tetraidrofurano (THF) nel recipiente di reazione con la resina secca. Quindi, aggiungere mL 1,24 (2 equiv.) di 1 M tetra-n-butylammonium fluoruro (TBAF) in THF per il recipiente di reazione.
  2. Usando uno shaker, agitare la soluzione per 12 h a temperatura ambiente e garantire che la resina si mescola accuratamente con la soluzione.
  3. Scolare la soluzione e lavare la resina 1 x 5 ml di THF dopo la reazione è completa.
    1. Quindi, lavare la resina 4 x, alternando 5 mL di DCM e 5 mL di metanolo.
    2. Dopo i lavaggi, asciugare la resina accuratamente con aria compressa nel vaso di reazione per 30 min.
    3. Monitorare l'avanzamento della reazione osservando un cambiamento in IR stretching frequenze, come illustrato nella tabella 1.

4. N-alchilazione dell'eterociclo associato a resina per formare ammine quaternarie

Nota: La durata di questa fase è 10 min per il set-up e 24 ore di tempo di reazione.

  1. Prendere la resina secco nel recipiente di reazione e aggiungere 5 mL di DMF.
    1. Quindi, aggiungere 1 mL di alogenuro alchilico (10 equiv.) alla nave e frizionare utilizzando un agitatore per 24 h a temperatura ambiente. Garantire la completa miscelazione della resina con i reagenti.
  2. Scolare la soluzione e lavare la resina 1 x 5 ml di DMF dopo la reazione è completa.
    1. Quindi, lavare la resina 4 x, alternando 5 mL di DCM e 5 mL di metanolo.
    2. Dopo i lavaggi, asciugare la resina accuratamente con aria compressa nel vaso di reazione per 30 min.
    3. Monitorare l'avanzamento della reazione osservando un cambiamento in IR stretching frequenze come mostrato in tabella 1.

5. β-eliminazione dell'ammina quaternaria dal polimero di supporto

Nota: La durata di questa fase è di 15 min per il set-up e 24 ore di tempo di reazione.

  1. Prendere la resina secca e aggiungere 3 mL di DCM il recipiente di reazione.
    1. Quindi, aggiungere 1,5 mL (5 equiv.) di tè nel recipiente di reazione di fendere il heterocycle dal supporto polimerico.
    2. Agitare utilizzando un agitatore per 24 h, garantendo la completa miscelazione della resina con la soluzione. Scaricare la soluzione dalla resina.
      Nota: Non gettare poiché il prodotto fenduto è nella soluzione TEA/DCM.
  2. Lavare la resina 4 x, alternando 5 mL di DCM e 5 mL di metanolo.
    Nota: Non eliminare.
    1. Combinare l'eluizione da tutti i lavaggi in punti 5.1.2 e 5.2 e concentrarlo tramite evaporazione rotatorio.
    2. Purificare l'ossima di spirocyclic di triturazione: aggiungere 0,5 mL di metanolo caldo per sciogliere eventuali impurità. Prodotto puro andrà in crash fuori la soluzione ed è raccolto tramite filtrazione gravità.
  3. A seguito di due lavaggi con 5 mL di DCM per riutilizzarli in futuro esperimenti, asciugare accuratamente la resina con aria compressa nel vaso di reazione per 30 min.
    1. Monitorare l'avanzamento della reazione osservando un cambiamento in IR stretching frequenze, come illustrato nella tabella 1.

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Representative Results

Come descritto nella procedura precedente, il percorso sintetico per spirocyclic ossime (Vedi Figura 1) inizia con l'aggiunta di Michael di furfurylamine Compound 1, il linker di REM, permettersi 2. Una successiva addizione di Michael e la cicloaddizione 1,3-dipolare del supporto 2 utilizzando vari β-nitrostirene derivati resa il triciclico composto 3, un N- silyloxy isoxazolidine con quattro centri stereogenici unico. Desililazione di 3 con TBAF produce il spirocyclic ossima 4, ancora legato al linker di fase solida. In seguito il desililazione di 3, associato a polimero 4 è N-alchilati con vari elettrofili di scelta producendo un sale d'ammonio, come si è visto con composto 5. Infine, usando β-eliminazione per la scissione dal supporto polimerico, composto 6 generato, insieme completamente intatto del linker REM 1. Una raccolta di spirocyclic molecole possa essere creata e purificata con facilità basato sulla scelta di R1, β-nitrostirene e R2, elettrofili utilizzati in N-alchilazione.

Per il monitoraggio dei progressi di ogni passaggio di reazione mostrata nella Figura 1, spettroscopia IR è stato fatto sulla partenza REM resina 1 e su ognuna delle associato a polimero intermedi 2 - 5 per determinare o meno ogni passo aveva proceduto a completamento. Questi potrebbero essere classificati con un cambiamento nel gruppo funzionale, tra cui esteri coniugati o non coniugati, trimethylsilyls, idrossili e ossime, corrispondente a un cambiamento in wavenumbers come mostrato in tabella 1. Analisi NMR non è stata usata per monitorare l'avanzamento di ogni passaggio, dato che gli intermedi formati sono associati al supporto di polimero insolubile. Corrispondente diastereoselettiva rapporti (dr) e rendimenti dei sei prodotti 6a - 6f sono raffigurati nella tabella 2. I rendimenti tra 40% e il 53% sono i rendimenti globali che mettono in evidenza un rendimento medio, alto di tra 80% e dell'88% per ogni passo in questo percorso di cinque fasi. 1 H NMR analisi della miscela grezza fornita i valori di dr segnalati.

Figure 1
Figura 1: tecnica di REM-accoppiato-ISOC per la sintesi di spirocyclic ossime attraverso un sistema triciclico intermedio. Personalizzabile R1 e R2 gruppi attraverso strumenti derivati commercialmente disponibili β-nitrostirene e diversi reagenti alchilanti, rispettivamente, consentono per una raccolta di molecole con una dorsale di spirocyclic comune, deve essere creata, come illustrato nella molecola 6. Clicca qui per visualizzare una versione più grande di questa figura.

A partire da materiale e intermedi IR che allunga frequenza (cm-1) Gruppi funzionali rilevabili di IR
1 1722 Ester coniugati
2 1731 Ester non coniugata
3 1731 Ester non coniugata
1214 Trimetilsililici
4 3600 Idrossile
1731 Ester non coniugata
1655 Ossima
5 3600 Idrossile
1731 Ester non coniugata
1655 Ossima

Tabella 1: Monitoraggio reazioni in fase solida di spettroscopia infrarossa. Una determinazione di progressione di reazione di ogni passaggio è stato condotto monitorando i cambiamenti nelle frequenze d'allungamento IR di partenza REM resina 1 e i prodotti intermedi 2 - 5.

Prodotto R1 R2 Dr un rendimento (%)b
6a fenil ottile > 99: 1 40%
6B fenil metile 95: 5 50%
6c 4-bromophenyl metile 96:4 53%
6D 4-bromophenyl allile 96:4 45%
6e 3,4-dimetossifenil alcool benzilico 97: 3 45%
6F 2,4-diclorofenil metile > 99: 1 40%

Tabella 2: Sintesi in fase solida di N - octyl, - metile,-allilico e - benzilico, ossime spirocyclic (prodotti 6a - 6f). (a) il rapporto diastereoselettiva è stata determinata mediante spettroscopia NMR H 1. (b) il segnalato rendimento della sintesi del cinque-punto è stato determinato basato sul caricamento della resina REM. Il rendimento complessivo del 40% - 53% indica una media di 80% - 88% di rendimento per ogni passaggio.

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Discussion

In una tipica REM del linker/fase solida strategia sintetica, prima del rilascio di un'ammina dal supporto solido, è fondamentale per formare un sale di ammonio quaternario, come descritto nella sezione 4 del protocollo39. A causa di impedimento sterico del sistema triciclico e gruppi di ingombranti R2 (alogenuri benzilici e ottilico), unico piccoli reagenti alchilanti (Alogenuri metilici e allile) potrebbero essere utilizzati in questa reazione46. Con una semplice modifica, consentendo l'aggiunta e l'uso di reagenti più grandi, ingombro sterici, la rigidità della struttura triciclico è stata diminuita prima il N-passaggio di alchilazione aprendo il primo anello di isossazolinico32. Questo è illustrato nella Figura 1. L'apertura dell'anello dei triciclici intermedio 3 allevia l'ostacolo sterico che consente l'aggiunta di praticamente qualsiasi alogenuro alchilico primario desiderato.

Questo metodo è stato completato nel riferire alcuni di più alti valori di dr nella sintesi di composti di spirocyclic30,47,48. Successo nel diastereoselettività è attribuito per la reazione di ISOC, che prende la parte di furfurylamine di 2 e crea il sistema rigido, triciclico di 338,39,40. Ulteriori passi, come la rottura del sistema triciclico, conservare la natura diastereoselettiva della molecola, che offrano lo scienziato, alla fine, con composti a o sopra i rapporti diastereoselettiva di 95: 5. Altrettanto importante è la possibilità di personalizzazione del metodo: con derivati modificati β-nitrostirene e altri elettrofili per N-alchilazione, una vasta libreria di molecole può essere fatta con relativa facilità.

Per concludere, un protocollo altamente diastereoselettiva per la costruzione di altamente funzionalizzati, spirocyclic molecole usando una nuova via di REM-accoppiato-ISOC sono stati sviluppati. Questa via produce un'impalcatura rigida, triciclico dalla reazione di ISOC, da cui diastereoselettività è conservato durante le reazioni rimanenti. La disponibilità del β-nitrostirene derivati e reagenti alchilanti rende il percorso pratico e conveniente. Tuttavia, dovrebbe non siano disponibili per l'acquisto, la sintesi di tali reagenti sarebbero necessario. Si tratta di una tale limitazione del metodo, un altro è la dimensione dei cicli. A partire da ora, il metodo proposto è adatto per la costruzione di un quadro di spirocyclic [4,4]. Limitazioni nel metodo cicloaddizione 1,3-dipolare prevengono la formazione di altre dimensioni di anello.

Siamo in procinto di testare la riciclabilità del linker REM utilizzate nel protocollo presentato qui e segnalerà questo poco. Inoltre, saranno messo future applicazioni del metodo proposto per l'utilizzo in una serie di saggi biologici. Una sintesi combinatoriale di alto-rendimento di queste molecole di spirocyclic utilizzando questo metodo può permettersi un gran numero di derivati spirocyclic, che possono essere testati per attività antitumorale in cellule tumorali umane. Tali test coinvolgerà saggi di citotossicità, esperimenti di pull-down e vitalità di cultura cellulare.

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Disclosures

Gli autori non hanno nulla a rivelare.

Acknowledgments

Quest'opera è stata finanziata da una sovvenzione dal Consiglio di ricerca di facoltà K.S. Huang (Azusa Pacific University - Stati Uniti d'America). C.R. Drisko ha ricevuto la borsa di studio di John Stauffer e il Gencarella Undergraduate Research Grant. S.A. Griffin ha ricevuto un S2S Undergraduate Research Fellowship dal dipartimento di biologia e chimica.

Image 1

Autori (da sinistra a destra) Cody Drisko, Dr. Kevin Huang e Silas Griffin condotti gli esperimenti e preparato il manoscritto. Cody Drisko è John Stauffer Fellow e un destinatario del Gencarela Research Grant. Silas è un S2S Azusa Pacific University Research Fellow. Dr. Kevin Huang fornito il mentoring di ricerca ed è un destinatario di Azusa Pacific University Facoltà Research Council Grant.

Materials

Name Company Catalog Number Comments
Chemicals
REM Resin Nova Biochem 8551010005 Solid Polymer Support; 1.1 mmol/g loading
Furfurylamine Acros Organics 119800050 Reagent
Dimethylformamide (DMF) Sigma-Aldrich 227056 Solvent
Dichloromethane (DCM) Sigma-Aldrich 270997 Solvent
Methanol Sigma-Aldrich 34860 Solvent
trans-4-bromo-β-nitrostyrene Sigma-Aldrich 400017 Nitro-olefin solid
trans-3,4-dimethoxy-β-nitrostyrene Sigma-Aldrich S752215 Nitro-olefin solid
trans-2,4-dichloro-β-nitrostyrene Sigma-Aldrich 642169 Nitro-olefin solid
trans-β-nitrostyrene Sigma-Aldrich N26806 Nitro-olefin solid
Triethylamine (TEA) Sigma-Aldrich T0886 Solvent
Trimethylsilyl chloride (TMSCl) Sigma-Aldrich 386529 Reagent; CAUTION - highly volatile; creates HCl gas
Tetra-n-butylammonium fluoride (TBAF) in Tetrahydrofuran (THF) Sigma-Aldrich 216143 Reagent
Tetrahydrofuran (THF) Sigma-Aldrich 401757 Reagent
1-Bromooctane Sigma-Aldrich 152951 Alkyl-halide
Iodomethane Sigma-Aldrich 289566 Alkyl-halide
Allylbromide Sigma-Aldrich 337528 Alkyl-halide
Benzylbromide Sigma-Aldrich B17905 Alkyl-halide
Glassware/Instrumentation
25 mL solid-phase reaction vessel Chemglass CG-1861-02 Glassware with filter
Thermo Scientific Nicole iS5 Thermo Scientific IQLAADGAAGFAHDMAZA Instrument
AVANCE III NMR Spectrometer Bruker N/A Instrument; 300 MHz; Solvents: CDCl3 and CD3OH
Wrist-Action Shaker Model 75 Burrell Scientific 757950819 Instrument

DOWNLOAD MATERIALS LIST

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Chimica problema 144 sintesi in fase solida rigenerazione del linker Michael cicloaddizione 1,3-dipolare intramolecolare spirocyclic eterocicli triciclici diastereoselettività intermedia alta
Sintesi in fase solida di [4,4] Spirocyclic ossime
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Drisko, C. R., Griffin, S. A.,More

Drisko, C. R., Griffin, S. A., Huang, K. S. Solid-phase Synthesis of [4.4] Spirocyclic Oximes. J. Vis. Exp. (144), e58508, doi:10.3791/58508 (2019).

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