Waiting
Login processing...

Trial ends in Request Full Access Tell Your Colleague About Jove
JoVE Journal Chemistry
Click here for the English version

Chemistry

Solid-phase synthese van [4.4] Spirocyclic Oximes

Published: February 6, 2019 doi: 10.3791/58508
Automatic Translation
1, 1, 1
1Department of Biology and Chemistry, Azusa Pacific University

Summary

Hier presenteren we een protocol om aan te tonen van een efficiënte methode voor de synthese van spirocyclic heterocycles. De vijf-stap proces maakt gebruik van solid-phase synthese en regenereren van Michael linker strategieën. Over het algemeen moeilijk te synthetiseren, presenteren we een aanpasbare methode voor de synthese van spirocyclic moleculen anders ontoegankelijk is voor andere moderne benaderingen.

Abstract

Een handige synthetische route voor spirocyclic heterocycles is goed gewilde ten gevolge van het molecuul potentiële gebruik in biologische systemen. Door middel van solid-phase synthese, regenereren Michael (REM) linker strategieën en 1,3-Dipolaire cycloadditie, een bibliotheek van structureel vergelijkbare heterocycles, zowel met als zonder een spirocyclic center, figuur kan worden geconstrueerd. De belangrijkste voordelen van de synthese van solid-ondersteuning zijn als volgt: eerst, elke reactiestap kan worden gereden om voltooiing met behulp van een grote overmaat van reagentia resulterend in hoge opbrengsten; volgende, het gebruik van verkrijgbare grondstoffen en reagentia houden de kosten laag; tot slot, de reactie stappen zijn gemakkelijk te zuiveren via eenvoudige filtratie. De strategie van de linker REM is aantrekkelijk vanwege de recycleerbaarheid en spoorloze aard. Zodra een regeling van de reactie is voltooid, kan de linker meerdere malen worden hergebruikt. In een typische solid-phase-synthese bevat het product een deel van of de hele linker, die ongewenste kan aantonen. De REM-linker is "spoorloze" en het punt van bijlage tussen het product en het polymeer is niet te onderscheiden. De hoge diastereoselectivity van de intramoleculaire 1,3-Dipolaire cycloadditie is goed gedocumenteerd. Beperkt door de oplosbaarheid van de solide steun, de reactie progressie kan alleen worden gecontroleerd door een verandering in de functionele groepen (indien aanwezig) via infrarood (IR) spectroscopie. Dus, kan niet de structurele identificatie van tussenproducten worden gekenmerkt door conventionele nucleaire magnetische resonantie (NMR) spectroscopie. Andere beperkingen met betrekking tot deze methode vloeien voort uit de compatibiliteit van de polymeer/linker voor de regeling van de gewenste chemische reactie. Hierin verslag wij een protocol waarmee handig voordeproductie van spirocyclic-heterocycles, die met eenvoudige wijzigingen, kunnen worden geautomatiseerd met high-throughput technieken.

Introduction

Ondanks recente ontdekkingen zeer matiemaatschappij spirocyclic heterocyclische verbindingen met een aantal biologische systemen1, is een handige traject nog steeds noodzakelijk voor de productie ervan eenvoudig. Dergelijke systemen en toepassingen voor deze heterocycles omvatten: MDM2 inhibitie en andere antikanker activiteiten2,3,4,5, enzym inhibitie6,7,8 , antibiotische werking9,10, fluorescerende tagging10,11,12, enantioselectieve bindend voor DNA-sondes13,14, 15 en RNA gericht op16, samen met talrijke toepassingsmogelijkheden therapeutics17,18,19. Met een stijgende vraag naar deze heterocycles blijft de huidige literatuur verdeeld over welke synthetische traject is het beste. Moderne synthetische benaderingen van dit probleem isatine en isatine derivaten gebruiken als grondstof voor een verscheidenheid van heterocycles20,21, ingewikkelde intramoleculaire herschikkingen22,23 ,24,25, Lewis zuur1,26,27 of overgangsmetalen katalyse17,28,29, 30, of asymmetrische processen31. Hoewel deze procedures hebben gehad succes in het produceren van specifieke spirocyclic oximes met beperkte functionaliteit, is een synthetische strategie voor het produceren van een bibliotheek van moleculen met hoge diastereoselectivity onderzocht relatief minder32geweest.

De techniek die hier gepresenteerd blijkt dat deze moleculen van belang kunnen worden gegenereerd met behulp van een aantal goed begrepen synthetische technieken in tandem. Beginnend met de synthese van het molecuul op een stevige steun met behulp van een REM linker en intramoleculaire silyl nitronaat-olefine cycloadditie (ISOC), de voorgestelde route implementeert een niet-lineaire route, gekenmerkt door bond versnijden in een tricyclische systeem, waardoor een zeer matiemaatschappij heterocycle. REM linkers, gekend voor hun gemak en de recycleerbaarheid, gebruik maken van een stevige steun te synthetiseren tertiaire amines33. Vanwege het gemak van de zuivering geaccrediteerd aan de REM linker via eenvoudige filtratie, biedt deze solid-phase synthese techniek wetenschappers met een recycleerbaar en spoorloze linker, die hier is gebruikt. Zodra de reactie voltooid is, wordt de linker REM wordt geregenereerd en kan meerdere malen worden hergebruikt. De REM-linker is ook spoorloze omdat, in tegenstelling tot vele solid-phase linkers, het punt van bijlage tussen het product en het polymeer te onderscheiden34,35. Ook goed bestudeerde en te begrijpen is de reactie van de ISOC, nuttig bij de synthese van pyrrolidine oximes36,37. Misschien beter bekend als een 1,3-Dipolaire cycloadditie, deze reacties vormen een aantal heterocycles met hoge diastereoselectivity38,39,40,41,42 , 43 , 44 , 45. met behulp van de gewijzigde REM-combinatie-ISOC techniek voor de synthese van spirocyclic moleculen een zeer diastereoselective product levert. Hierin, rapporteren wij over de efficiënte productie van spirocyclic oximes met behulp van een nieuwe synthetische aanpak, het combineren van twee goed begrepen trajecten en gemakkelijk beschikbare grondstoffen.

Subscription Required. Please recommend JoVE to your librarian.

Protocol

Let op: Raadpleeg alle relevante veiligheidsinformatiebladen (MSDS) vóór gebruik. Verscheidene van de chemicaliën die worden gebruikt in deze syntheses zijn acuut toxisch en kankerverwekkend. Gebruik alle passende veiligheidspraktijken bij het uitvoeren van de volgende reacties, met inbegrip van het gebruik van technische controles (zuurkast en IR en NMR spectrometers) en persoonlijke beschermingsmiddelen (handschoenen, veiligheidsbril, laboratoriumjas, full-length broek, en gesloten-teen schoenen).

1. Michael toevoeging van Furfurylamine aan de REM Linker

Opmerking: De duur van deze stap is 25 min voor de set-up en 24u reactie tijd.

  1. Voeg 1 g (1 equiv.) REM hars, 20 mL (20 equiv.) dimethylformamide (DMF), en furfurylamine aan een 25 mL solid-phase reactievat 2.4 mL.
  2. Het reactievat gedurende 24 uur bij kamertemperatuur met behulp van een shaker na de reactie inleiding doorroeren. Het vaartuig wordt afgetopt tijdens de reactie.
    Opmerking: Zorg ervoor dat de hars niet aan de onderkant van het schip zit en grondig mixen.
  3. Giet de oplossing en wassen van de hars 1 x met 5 mL DMF nadat de reactie voltooid is.
    1. Vervolgens wassen de hars 4 x, afwisselend van 5 mL dichloormethaan (DCM) en 5 mL van methanol.
    2. Na het wassen, drogen de hars grondig met perslucht in het reactievat voor 30 min.
    3. De voortgang reactie voor een verandering in IR uitrekken van frequenties, zoals weergegeven in tabel 1.

2. tandem Michael toevoeging/1,3-Dipolaire cycloadditie

Opmerking: De duur van deze stap is 25 min voor de set-up en 48u van reactietijd.

  1. Nemen van de droge hars en voeg 1,48 mL (5 equiv.) van triethylamine (thee), 10 mL droge tolueen en 0.637 g (2 equiv.) van nitro-olefine aan het reactievat.
  2. Voeg 1 mL (4 equiv.) van trimethylsilyl chloride (TMSCl) naar het reactievat in een goed geventileerde zuurkast.
    Let op: Deze reactie zal vormen HCl-gas. Kap het reactievat niet totdat het gas is vrijgegeven onder een zuurkast.
  3. Veilig het reactievat cap en doorroeren met behulp van een shaker voor 48 uur bij kamertemperatuur. Zorg ervoor dat de hars grondig vermengt zich met de reagentia.
  4. Doven de reactie met 5 mL methanol.
    1. Afvoer van de oplossing van het schip en, daarna, het wassen van de hars 4 x, afwisselend DCM 5 mL en 5 mL van methanol.
    2. Na het wassen, drogen de hars grondig met perslucht in het reactievat voor 30 min.
    3. De reactie voortgang door het observeren van een verandering in de IR uitrekken van frequenties, zoals weergegeven in tabel 1.

3. ring Opening van hars-gebonden Isoxazole door Tetra-n-butylammonium-Fluoride

Opmerking: De duur van deze stap is 10 min voor de set-up en 12u van reactietijd.

  1. Breng 1 mL droge tetrahydrofuraan (THF) in het reactievat met de droge hars. Voeg vervolgens 1.24 mL (2 equiv.) van 1 M tetra-n-butylammonium fluoride (TBAF) in THF aan het reactievat.
  2. Met behulp van een shaker, de oplossing voor 12 h bij kamertemperatuur doorroeren en ervoor zorgen dat de hars grondig vermengt zich met de oplossing.
  3. Giet de oplossing en wassen van de hars 1 x met 5 mL THF nadat de reactie voltooid is.
    1. Vervolgens wassen de hars 4 x, afwisselend DCM 5 mL en 5 mL van methanol.
    2. Na het wassen, drogen de hars grondig met perslucht in het reactievat voor 30 min.
    3. De reactie voortgang door het observeren van een verandering in de IR uitrekken van frequenties, zoals weergegeven in tabel 1.

4. N-alkylatie van de hars-gebonden Heterocycle vormen quaternaire Amine

Opmerking: De duur van deze stap is 10 min voor de set-up en 24u reactie tijd.

  1. Neem de droge hars in het reactievat en voeg 5 mL DMF.
    1. Voeg vervolgens 1 mL van alkyl halogeniden (10 equiv.) aan het betrokken vaartuig en doorroeren met behulp van een shaker gedurende 24 uur bij kamertemperatuur. Zorg ervoor het grondig mengen van de hars met de reagentia.
  2. Giet de oplossing en wassen van de hars 1 x met 5 mL DMF nadat de reactie voltooid is.
    1. Vervolgens wassen de hars 4 x, afwisselend DCM 5 mL en 5 mL van methanol.
    2. Na het wassen, drogen de hars grondig met perslucht in het reactievat voor 30 min.
    3. De reactie voortgang door het observeren van een verandering in de IR uitrekken van frequenties, zoals weergegeven in tabel 1.

5. β-eliminatie van het quaternair Amine van de polymeer-ondersteuning

Opmerking: De duur van deze stap is 15 min voor de set-up en 24u reactie tijd.

  1. Neem de droge hars en 3 mL DCM toevoegen aan het reactievat.
    1. Dan, voeg 1,5 mL (5 equiv.) thee aan het reactievat aan de heterocycle klieven van de polymeer-ondersteuning.
    2. Doorroeren met behulp van een shaker voor 24u, ervoor te zorgen het grondig mengen van de hars met de oplossing. Giet de oplossing van de hars.
      Let op: Gooi niet aangezien het gekloofd product in de thee/DCM-oplossing is.
  2. Wassen van de hars 4 x, afwisselend DCM 5 mL en 5 mL van methanol.
    Let op: Gooi niet.
    1. Combineer de elutie van alle wasbeurten in stappen 5.1.2 en 5.2 en concentreren via hiervoor verdamping.
    2. De spirocyclic oxime zuiveren door verpulvering: Voeg 0,5 mL hete methanol te ontbinden van alle onzuiverheden. Het pure product zal verpletteren uit de oplossing en wordt verzameld via de filtratie van de zwaartekracht.
  3. Na twee wasbeurten met 5 mL DCM voor hergebruik in de toekomst droge experimenten, grondig de hars met perslucht in het reactievat voor 30 min.
    1. De reactie voortgang door het observeren van een verandering in de IR uitrekken van frequenties, zoals weergegeven in tabel 1.

Subscription Required. Please recommend JoVE to your librarian.

Representative Results

Zoals beschreven in de bovenstaande procedure, begint de synthetische route naar spirocyclic oximes (Zie Figuur 1) met de toevoeging van Michael van furfurylamine naar samengestelde 1, de REM linker, veroorloven 2. Een latere toevoeging van Michael en 1,3-Dipolaire cycloadditie van de steun 2 verschillende β-nitrostyrene-derivaten opbrengst de tricyclische samengestelde 3, een N- silyloxy-isoxazolidine met vier unieke stereogenic centra. Desilylation van 3 met TBAF produceert de spirocyclic oxime 4, nog steeds gebonden aan de linker solid-phase. Na de desilylation van 3, polymeer-gebonden 4 is N-Gealkyleerde met verschillende elektrofielen van keuze oplevert een ammoniumzout, zoals gezien bij samengestelde 5. Ten slotte, met behulp van β-eliminatie voor het splijten van de polymeer-ondersteuning, samengestelde 6 is gegenereerd, samen met de volledig intact REM linker 1. Een bibliotheek van spirocyclic moleculen kan worden gemaakt en gezuiverd met gemak op basis van de keuze van R1, β-nitrostyrene en R2, de elektrofielen gebruikt in N-alkylatie.

Voor het toezicht op de voortgang van elke reactiestap afgebeeld in Figuur 1, werd IR spectroscopie gedaan op de startende REM hars 1 en op elk van de polymeer-gebonden tussenproducten 2 - 5 om te bepalen al dan niet elke stap was overgegaan tot voltooiing. Deze kunnen worden aangemerkt met een verandering in de functionele groep, met inbegrip van geconjugeerd of unconjugated esters, trimethylsilyls, hydroxyls en oximes, overeenkomt met een verandering in de golflengte, zoals aangegeven in tabel 1. NMR analyse werd niet gebruikt om de voortgang van elke stap aangezien de tussenproducten gevormd zijn gebonden aan de steun van onoplosbaar polymeer. Overeenkomstige diastereoselective ratio's (dr) en de opbrengsten van de zes producten 6a - 6f staan afgebeeld in tabel 2. De opbrengsten tussen 40% en 53% zijn de totale opbrengsten die wijzen op een gemiddelde, hoge opbrengst van tussen 80 en 88% per stap in deze route vijf stappen. 1 H NMR analyse van het ruwe product mengsel verstrekt de dr waarden gemeld.

Figure 1
Figuur 1: REM-combinatie-ISOC techniek voor de synthese van spirocyclic oximes via een tussenliggende tricyclische systeem. Aanpasbare R1 en R2 groepen met behulp van commercieel verkrijgbare β-nitrostyrene-derivaten en verschillende alkylerend reagentia, respectievelijk toestaan voor een bibliotheek van moleculen met een gemeenschappelijk, spirocyclic-backbone moet worden gemaakt, zoals in het molecuul 6. Klik hier voor een grotere versie van dit cijfer.

Starten van materiële en tussentijdse IR uitrekken frequentie (cm-1) IR detecteerbare functionele groepen
1 1722 Geconjugeerd Ester
2 1731 Unconjugated Ester
3 1731 Unconjugated Ester
1214 Trimethylsilyl
4 3600 Hydroxyl
1731 Unconjugated Ester
1655 Oxime
5 3600 Hydroxyl
1731 Unconjugated Ester
1655 Oxime

Tabel 1: Monitoring van solid-phase reacties door infrarood spectroscopie. Een reactie progressie bepaling van elke stap werd uitgevoerd door het bijhouden van de wijzigingen in de IR uitrekkende frequenties van de startende REM hars 1 en de tussenproducten 2 - 5.

Product R-1 R-2 Dr een rendement (%)b
6a fenyl Octyl > 99:1 40%
6b fenyl methyl 95:5 50%
6c 4-bromophenyl methyl 96:4 53%
6d 4-bromophenyl allyl 96:4 45%
6e 3,4-dimethoxyphenyl benzylalcohol 97:3 45%
6F 2,4-dichlorophenyl methyl > 99:1 40%

Tabel 2: Solid-phase synthese van N - octyl, -methyl,-allyl en -benzyl, spirocyclic oximes (producten 6a - 6f). (een) de verhouding van de diastereoselective werd bepaald door 1H NMR spectroscopie. (b) de gerapporteerde opbrengst van de vijf stappen synthese werd bepaald op basis van het laden van de REM-hars. Het totale rendement van 40% - 53% geeft aan een gemiddelde van 80-88% rendement voor elke stap.

Subscription Required. Please recommend JoVE to your librarian.

Discussion

In een typische REM linker/solid-phase synthetische strategie, voorafgaand aan de release van een amine van de solide steun, is het essentieel om te vormen van een quaternair ammoniumzout, zoals beschreven in sectie 4 van het protocol39. Als gevolg van de sterische hinder van de tricyclische systeem en omvangrijk R2 groepen (benzyl en octyl halogeniden), kunnen slechts een klein alkylerend reagentia (methyl en allyl halogeniden) worden gebruikt in deze reactie46. Met een eenvoudige wijziging, rekening houdend met de toevoeging en het gebruik van grotere, sterische reagentia, de stijfheid van de tricyclische structuur werd verlaagd voordat de N-alkylatie stap door het openen van de isoxazoline ring eerste32. Dit wordt geïllustreerd in Figuur 1. De opening van de ring van de tricyclische tussenliggende 3 verlicht de sterische hinder die voorziet in de toevoeging van vrijwel elke primaire alkyl halogeniden gewenst.

Deze methode was succesvol in de rapportage van enkele van de hoogste waarden van de dr in de synthese van spirocyclic verbindingen30,47,48. Succes in de diastereoselectivity wordt toegeschreven aan de ISOC reactie, die neemt de furfurylamine deel 2 en creëert de rigide, tricyclische systeem van 338,39,40. Verdere stappen, zoals het breken van de tricyclische systeem, behoud van de diastereoselective aard van de molecule, bieden de wetenschapper, in het einde, met verbindingen op of boven de diastereoselective verhoudingen van 95:5. Even belangrijk is de aanpassingsmogelijkheden van de methode: met gemodificeerde β-nitrostyrene-derivaten en andere elektrofielen voor N-alkylatie, een grote bibliotheek van moleculen kan worden gemaakt met relatief gemak.

Kortom, een zeer diastereoselective protocol voor de bouw van zeer matiemaatschappij, spirocyclic moleculen met behulp van een nieuwe REM-combinatie-ISOC traject heeft ontwikkeld. Dit traject levert een stijve, tricyclische steiger uit de ISOC reactie, waaruit diastereoselectivity wordt bewaard gedurende de resterende reacties. De beschikbaarheid van β-nitrostyrene-derivaten en alkylerend reagentia maakt de route gemakkelijk en kosteneffectief. Nochtans, moeten zij niet beschikbaar zijn voor aankoop, de synthese van dergelijke reagentia vereist zou zijn. Dit is een dergelijke beperking van de methode, een ander wezen de grootte van de cycli. Vanaf nu is de voorgestelde methode geschikt voor de bouw van een spirocyclic [4.4] kader. Beperkingen in de 1,3-Dipolaire cycloadditie methode die voorkomen dat de vorming van de maten van andere ring.

We zijn bezig met het testen van de recycleerbaarheid van de linker van de REM gebruikt in het protocol hier gepresenteerd en zal dit binnenkort te melden. Daarnaast zullen toekomstige toepassingen van de voorgestelde methode worden ingezet in een aantal biologische testen gebruiken. Een high-throughput combinatorische synthese van deze moleculen van de spirocyclic met behulp van deze methode kan een groot aantal spirocyclic derivaten, die kunnen worden getest voor antikanker activiteiten in menselijke kankercellen veroorloven. Dergelijke tests zal betrekken cytotoxiciteit testen, pull-down experimenten en de levensvatbaarheid van de cultuur van de cellen.

Subscription Required. Please recommend JoVE to your librarian.

Disclosures

De auteurs hebben niets te onthullen.

Acknowledgments

Dit werk werd gefinancierd door een subsidie van de faculteit Research Council K.S. Huang (Azusa Pacific University - Verenigde Staten). C.R. Drisko is een ontvanger van de John Stauffer beurs en de Gencarella Undergraduate Research Grant. S.A. Griffin ontving een S2S Undergraduate Research Fellowship van het departement biologie en chemie.

Image 1

Auteurs (van links naar rechts) Cody Drisko, Dr. Kevin Huang en Silas Griffin de experimenten en bereid het manuscript. Cody Drisko is een John Stauffer Fellow en een ontvanger van de subsidie van Gencarela onderzoek. Silas is een S2S Azusa Pacific University Research Fellow. Dr. Kevin Huang verstrekt het onderzoek mentorschap en is een ontvanger van de Azusa Pacific University faculteit onderzoek Raad subsidie.

Materials

Name Company Catalog Number Comments
Chemicals
REM Resin Nova Biochem 8551010005 Solid Polymer Support; 1.1 mmol/g loading
Furfurylamine Acros Organics 119800050 Reagent
Dimethylformamide (DMF) Sigma-Aldrich 227056 Solvent
Dichloromethane (DCM) Sigma-Aldrich 270997 Solvent
Methanol Sigma-Aldrich 34860 Solvent
trans-4-bromo-β-nitrostyrene Sigma-Aldrich 400017 Nitro-olefin solid
trans-3,4-dimethoxy-β-nitrostyrene Sigma-Aldrich S752215 Nitro-olefin solid
trans-2,4-dichloro-β-nitrostyrene Sigma-Aldrich 642169 Nitro-olefin solid
trans-β-nitrostyrene Sigma-Aldrich N26806 Nitro-olefin solid
Triethylamine (TEA) Sigma-Aldrich T0886 Solvent
Trimethylsilyl chloride (TMSCl) Sigma-Aldrich 386529 Reagent; CAUTION - highly volatile; creates HCl gas
Tetra-n-butylammonium fluoride (TBAF) in Tetrahydrofuran (THF) Sigma-Aldrich 216143 Reagent
Tetrahydrofuran (THF) Sigma-Aldrich 401757 Reagent
1-Bromooctane Sigma-Aldrich 152951 Alkyl-halide
Iodomethane Sigma-Aldrich 289566 Alkyl-halide
Allylbromide Sigma-Aldrich 337528 Alkyl-halide
Benzylbromide Sigma-Aldrich B17905 Alkyl-halide
Glassware/Instrumentation
25 mL solid-phase reaction vessel Chemglass CG-1861-02 Glassware with filter
Thermo Scientific Nicole iS5 Thermo Scientific IQLAADGAAGFAHDMAZA Instrument
AVANCE III NMR Spectrometer Bruker N/A Instrument; 300 MHz; Solvents: CDCl3 and CD3OH
Wrist-Action Shaker Model 75 Burrell Scientific 757950819 Instrument

DOWNLOAD MATERIALS LIST

References

  1. Bayat, M., Amiri, Z. Chemoselective synthesis of novel spiropyrano acenaphthylene derivatives via one-pot four-component reaction. Tetrahedron Letters. 58 (45), 4260-4263 (2017).
  2. Ding, K., et al. Structure-Based Design of Potent Non-Peptide MDM2 Inhibitors. Journal of the American Chemical Society. 127 (29), 10130-10131 (2005).
  3. D'Erasmo, M. P., et al. 7,9-Diaryl-1,6,8-trioxaspiro[4.5]dec-3-en-2-ones: Readily accessible and highly potent anticancer compounds. Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters. 24 (16), 4035-4038 (2014).
  4. Gomez, C., et al. Phosphine-Catalyzed Synthesis of 3,3-Spirocyclopenteneoxindoles from γ-Substituted Allenoates: Systematic Studies and Targeted Applications. The Journal of Organic Chemistry. 78 (4), 1488-1496 (2013).
  5. Wu, S., et al. Novel spiropyrazolone antitumor scaffold with potent activity: Design, synthesis and structure-activity relationship. European Journal of Medicinal Chemistry. 115, 141-147 (2016).
  6. Allgardsson, A., et al. Structure of a prereaction complex between the nerve agent sarin, its biological target acetylcholinesterase, and the antidote HI-6. Proceedings of the National Academy of Sciences. 113 (20), 5514-5519 (2016).
  7. Cantín, Á, et al. Novel Inhibitors of the Mitochondrial Respiratory Chain: Oximes and Pyrrolines Isolated from Penicillium brevicompactum and Synthetic Analogues. Journal of Agricultural and Food Chemistry. 53 (21), 8296-8301 (2005).
  8. Wu, E. S. C., et al. et al. In Vitro Muscarinic Activity of Spiromuscarones and Related Analogs. Journal of Medicinal Chemistry. 38 (9), 1558-1570 (1995).
  9. Gober, C. M., Carroll, P. J., Joullié, M. M. Triazaspirocycles: Occurrence, Synthesis, and Applications. Mini-reviews in organic chemistry. 13 (2), 126-142 (2016).
  10. Hong, C. Y., et al. Novel Fluoroquinolone Antibacterial Agents Containing Oxime-Substituted (Aminomethyl)pyrrolidines: Synthesis and Antibacterial Activity of 7-(4-(Aminomethyl)-3-(methoxyimino)pyrrolidin-1-yl)-1-cyclopropyl-6-fluoro- 4-oxo-1,4-dihydro[1,8]naphthyridine-3-carboxylic Acid (LB20304),1. Journal of Medicinal Chemistry. 40 (22), 3584-3593 (1997).
  11. Ryzhakov, D., Jarret, M., Guillot, R., Kouklovsky, C., Vincent, G. Radical-Mediated Dearomatization of Indoles with Sulfinate Reagents for the Synthesis of Fluorinated Spirocyclic Indolines. Organic Letters. 19 (23), 6336-6339 (2017).
  12. Wang, L., et al. A Facile Radiolabeling of [18F]FDPA via Spirocyclic Iodonium Ylides: Preliminary PET Imaging Studies in Preclinical Models of Neuroinflammation. Journal of Medicinal Chemistry. 60 (12), 5222-5227 (2017).
  13. Lin, Y., Jones, G. B., Hwang, G. -S., Kappen, L., Goldberg, I. H. Convenient Synthesis of NCS−Chromophore Metabolite Isosteres: Binding Agents for Bulged DNA Microenvironments. Organic Letters. 7 (1), 71-74 (2005).
  14. Kappen, L. S., Lin, Y., Jones, G. B., Goldberg, I. H. Probing DNA Bulges with Designed Helical Spirocyclic Molecules. Biochemistry. 46 (2), 561-567 (2007).
  15. Zhang, N., Lin, Y., Xiao, Z., Jones, G. B., Goldberg, I. H. Solution Structure of a Designed Spirocyclic Helical Ligand Binding at a Two-Base Bulge Site in DNA. Biochemistry. 46 (16), 4793-4803 (2007).
  16. Thomas, J. R., Hergenrother, P. J. Targeting RNA with Small Molecules. Chemical Reviews. 108 (4), 1171-1224 (2008).
  17. Jones, B., Proud, M., Sridharan, V. Synthesis of oxetane/azetidine containing spirocycles via the 1,3-dipolar cycloaddition reaction. Tetrahedron Letters. 57 (25), 2811-2813 (2016).
  18. Martinez, N. J., et al. A High-Throughput Screen Identifies 2,9-Diazaspiro[5.5]Undecanes as Inducers of the Endoplasmic Reticulum Stress Response with Cytotoxic Activity in 3D Glioma Cell Models. PLoS ONE. 11 (8), e0161486 (2016).
  19. Wang, Y., et al. Discovery and Optimization of Potent GPR40 Full Agonists Containing Tricyclic Spirocycles. ACS Medicinal Chemistry Letters. 4 (6), 551-555 (2013).
  20. Singh, G. S., Desta, Z. Y. Isatins As Privileged Molecules in Design and Synthesis of Spiro-Fused Cyclic Frameworks. Chemical Reviews. 112 (11), 6104-6155 (2012).
  21. Rana, S., et al. Isatin Derived Spirocyclic Analogues with α-Methylene-γ-butyrolactone as Anticancer Agents: A Structure-Activity Relationship Study. Journal of Medicinal Chemistry. 59 (10), 5121-5127 (2016).
  22. Sue, D., Kawabata, T., Sasamori, T., Tokitoh, N., Tsubaki, K. Synthesis of Spiro Compounds through Tandem Oxidative Coupling and a Framework Rearrangement Reaction. Organic Letters. 12 (2), 256-258 (2010).
  23. Perry, M. A., Hill, R. R., Rychnovsky, S. D. Trianion Synthon Approach to Spirocyclic Heterocycles. Organic Letters. 15 (9), 2226-2229 (2013).
  24. Palmer, L. I., Read de Alaniz, J. Rapid and Stereoselective Synthesis of Spirocyclic Ethers via the Intramolecular Piancatelli Rearrangement. Organic Letters. 15 (3), 476-479 (2013).
  25. Berton, J. K. E. T., Salemi, H., Pirat, J. -L., Virieux, D., Stevens, C. V. Three-Step Synthesis of Chiral Spirocyclic Oxaphospholenes. The Journal of Organic Chemistry. 82 (23), 12439-12446 (2017).
  26. Carreira, E. M., Fessard, T. C. Four-Membered Ring-Containing Spirocycles: Synthetic Strategies and Opportunities. Chemical Reviews. 114 (16), 8257-8322 (2014).
  27. Yamazaki, S., Naito, T., Niina, M., Kakiuchi, K. Lewis Acid Catalyzed Cyclization Reactions of Ethenetricarboxylates via Intramolecular Hydride Transfer. The Journal of Organic Chemistry. 82 (13), 6748-6763 (2017).
  28. Hung, A. W., et al. Route to three-dimensional fragments using diversity-oriented synthesis. Proceedings of the National Academy of Sciences. 108 (17), 6799-6804 (2011).
  29. Wright, D. L., Schulte, J. P., Page, M. A. An Imine Addition/Ring-Closing Metathesis Approach to the Spirocyclic Core of Halichlorine and Pinnaic Acid. Organic Letters. 2 (13), 1847-1850 (2000).
  30. Qiu, B., et al. Highly Enantioselective Oxidation of Spirocyclic Hydrocarbons by Bioinspired Manganese Catalysts and Hydrogen Peroxide. ACS Catalysis. 8 (3), 2479-2487 (2018).
  31. Richmond, E., Duguet, N., Slawin, A. M. Z., Lébl, T., Smith, A. D. Asymmetric Pericyclic Cascade Approach to Spirocyclic Oxindoles. Organic Letters. 14 (11), 2762-2765 (2012).
  32. Griffin, S. A., Drisko, C. R., Huang, K. S. Tricyclic heterocycles as precursors to functionalized spirocyclic oximes. Tetrahedron Letters. , (2017).
  33. Brown, A. R., Rees, D. C., Rankovic, Z., Morphy, J. R. Synthesis of Tertiary Amines Using a Polystyrene (REM) Resin. Journal of the American Chemical Society. 119 (14), 3288-3295 (1997).
  34. Blaney, P., Grigg, R., Sridharan, V. Traceless Solid-Phase Organic Synthesis. Chemical Reviews. 102 (7), 2607-2624 (2002).
  35. Morphy, J. R., Rankovic, Z., Rees, D. C. A novel linker strategy for solid-phase synthesis. Tetrahedron Letters. 37 (18), 3209-3212 (1996).
  36. Saruengkhanphasit, R., Collier, D., Coldham, I. Synthesis of Spirocyclic Amines by Using Dipolar Cycloadditions of Nitrones. The Journal of Organic Chemistry. 82 (12), 6489-6496 (2017).
  37. Li, F., et al. Assembly of Diverse Spirocyclic Pyrrolidines via Transient Directing Group Enabled Ortho-C(sp2)-H Alkylation of Benzaldehydes. Organic Letters. 20 (1), 146-149 (2018).
  38. Gottlieb, L., Hassner, A. Cycloadditions. 53. Stereoselective Synthesis of Functionalized Pyrrolidines via Intramolecular 1,3-Dipolar Silyl Nitronate Cycloaddition. The Journal of Organic Chemistry. 60 (12), 3759-3763 (1995).
  39. Namboothiri, I. N. N., Hassner, A., Gottlieb, H. E. A Highly Stereoselective One-Pot Tandem Consecutive 1,4-Addition−Intramolecular 1,3-Dipolar Cycloaddition Strategy for the Construction of Functionalized Five- and Six-Membered Carbocycles,1. The Journal of Organic Chemistry. 62 (3), 485-492 (1997).
  40. Dehaen, W., Hassner, A. Stereoselectivity in intramolecular 1,3-dipolar cycloadditions. Nitrile oxides versus silyl nitronates. Tetrahedron Letters. 31 (5), 743-746 (1990).
  41. Roger, P. -Y., Durand, A. -C., Rodriguez, J., Dulcère, J. -P. Unprecedented in Situ Oxidative Ring Cleavage of Isoxazolidines: Diastereoselective Transformation of Nitronic Acids and Derivatives into 3-Hydroxymethyl 4-Nitro Tetrahydrofurans and Pyrrolidines. Organic Letters. 6 (12), 2027-2029 (2004).
  42. Kudoh, T., Ishikawa, T., Shimizu, Y., Saito, S. Intramolecular Cycloaddition Reactions of Silyl Nitronate Tethered to Vinylsilyl Group: 2-Nitroalkanols as Precursors for Amino Polyols. Organic Letters. 5 (21), 3875-3878 (2003).
  43. Ishikawa, T., Shimizu, Y., Kudoh, T., Saito, S. Conversion of d-Glucose to Cyclitol with Hydroxymethyl Substituent via Intramolecular Silyl Nitronate Cycloaddition Reaction: Application to Total Synthesis of (+)-Cyclophellitol. Organic Letters. 5 (21), 3879-3882 (2003).
  44. Hashimoto, T., Maruoka, K. Recent Advances of Catalytic Asymmetric 1,3-Dipolar Cycloadditions. Chemical Reviews. 115 (11), 5366-5412 (2015).
  45. Li, X., et al. Highly Enantioselective One-Pot Synthesis of Spirocyclopentaneoxindoles Containing the Oxime Group by Organocatalyzed Michael Addition/ISOC/Fragmentation Sequence. Organic Letters. 13 (23), 6160-6163 (2011).
  46. Jensen, K. H., Hanson, J. E. Synthesis and Photochemistry of Tertiary Amine Photobase Generators. Chemistry of Materials. 14 (2), 918-923 (2002).
  47. Mondal, S., Mukherjee, S., Yetra, S. R., Gonnade, R. G., Biju, A. T. Organocatalytic Enantioselective Vinylogous Michael-Aldol Cascade for the Synthesis of Spirocyclic Compounds. Organic Letters. 19 (16), 4367-4370 (2017).
  48. Ni, C., et al. Phosphine-Catalyzed Asymmetric (3 + 2) Annulations of δ-Acetoxy Allenoates with β-Carbonyl Amides: Enantioselective Synthesis of Spirocyclic β-Keto γ-Lactams. Organic Letters. 19 (13), 3668-3671 (2017).

Tags

Chemie kwestie 144 Solid-phase synthese regenereren Michael linker intramoleculaire 1,3-Dipolaire cycloadditie spirocyclic heterocycles tricyclische tussenliggende hoge diastereoselectivity
Solid-phase synthese van [4.4] Spirocyclic Oximes
Play Video
PDF DOI DOWNLOAD MATERIALS LIST

Cite this Article

Drisko, C. R., Griffin, S. A.,… More

Drisko, C. R., Griffin, S. A., Huang, K. S. Solid-phase Synthesis of [4.4] Spirocyclic Oximes. J. Vis. Exp. (144), e58508, doi:10.3791/58508 (2019).

Less
Copy Citation Download Citation Reprints and Permissions
View Video

Get cutting-edge science videos from JoVE sent straight to your inbox every month.

Waiting X
Simple Hit Counter