Waiting
Login processing...

Trial ends in Request Full Access Tell Your Colleague About Jove
JoVE Journal Chemistry
Click here for the English version

Chemistry

מוצק-שלב הסינתזה של Oximes Spirocyclic [4.4]

Published: February 6, 2019 doi: 10.3791/58508
Automatic Translation
1, 1, 1
1Department of Biology and Chemistry, Azusa Pacific University

Summary

כאן אנו מציגים פרוטוקול להפגין שיטה יעילה לסינתזה של spirocyclic heterocycles. תהליך חמישה צעדים מנצל מוצק-שלב הסינתזה והתחדשות מייקל מקשר אסטרטגיות. בדרך כלל קשה לסנתז, נציג שיטת הסינתזה של מולקולות spirocyclic אחרת נגיש גישות מודרניות אחרות הניתנות להתאמה אישית.

Abstract

מסלול סינטטי נוח עבור spirocyclic heterocycles מתבקשת גם לאחר בשל שימוש פוטנציאלי של המולקולה במערכות ביולוגיות. באמצעות סינתזה מוצק-פאזי, רגנרציה מייקל (REM) מקשר אסטרטגיות, cycloaddition 1, 3-dipolar, ספרייה של heterocycles מבנית דומה, גם עם וגם בלי מרכז spirocyclic, ניתן לבנות. היתרונות העיקריים של הסינתזה מוצק-תמיכה הן כדלקמן: ראשית, כל שלב התגובה יכול להיות מונע עד לסיומו תוך שימוש עודף גדול של ריאגנטים וכתוצאה מכך תפוקה גבוהה; אחר-כך, השימוש של חומרי המוצא זמינים מסחרית, ריאגנטים לשמור את העלויות נמוכה; לבסוף, השלבים התגובה הם קל לטהר באמצעות סינון פשוטה. האסטרטגיה מקשר REM הוא אטרקטיבי בשל recyclability הטבע traceless. עם סיום ערכת התגובה, מקשר חוזר מספר פעמים. בסינתזה מוצק-פאזי טיפוסי, המוצר מכיל חלק או את מקשר כל, אשר יכול להוכיח לא רצויים. מקשר REM הוא "traceless" והוא נקודת ההתקשרות שבין המוצר הפולימר להבחין מגניחותיה. Diastereoselectivity גבוהה של cycloaddition 1, 3-dipolar התפלגות מתועדת. מוגבל על-ידי insolubility של תמיכה מוצקה, התקדמות התגובה יכולה רק יהיה פיקוח על ידי שינוי קבוצות פונקציונליות (אם בכלל) באמצעות אינפרא-אדום (IR) ספקטרוסקופיה. לפיכך, זיהוי מבניים intermediates לא יכול להיות מאופיין על ידי תהודה מגנטית גרעינית קונבנציונאלי (NMR) ספקטרוסקופיה. מגבלות אחרות לשיטה זו נובעים compatibilities של הפולימר/מקשר את ערכת תגובה כימית הרצוי. במסמך זה אנו מדווחים על פרוטוקול המאפשר לייצור נוח heterocycles spirocyclic זה, עם שינויים פשוטים, יכול להיות אוטומטי עם טכניקות תפוקה גבוהה.

Introduction

למרות התגליות האחרונות באמצעות heterocycles spirocyclic functionalized מאוד במספר מערכות ביולוגיות1, שביל נוח הוא עדיין נחוץ לייצור קל שלהם. שימושים אלה heterocycles ומערכות כאלה כוללים: MDM2 עיכוב ו אחרים פעילויות נגד סרטן2,3,4,5, אנזים עיכוב6,7,8 , פעילות לאנטיביוטיקה9,10, פלורסנט תיוג11,10,12, enantioselective קשירה לדנ א רגשים13,14, 15 ו- RNA מיקוד16, יחד עם יישומים פוטנציאליים רבים הרפוי17,18,19. עם הביקוש הגובר heterocycles אלה, ספרות הנוכחי נשארת מפולגת על איזה מסלול סינטטי הכי טוב. גישות מודרניות סינתטי לבעיה זו להשתמש isatin ונגזרות isatin כמתחילה חומרים עבור מגוון רחב של20,heterocycles21, rearrangements התפלגות מסובך22,23 24, ,25, לואיס חומצה1,26,27 או מתכות מעבר זרז17,28,29, 30, או תהליכים אסימטרי31. בעוד נהלים אלה היו הצלחה בהפקת oximes spirocyclic ספציפית עם פונקציונליות מוגבלת, אסטרטגיה סינתטי לייצור ספריה של מולקולות עם diastereoselectivity גבוהה כבר בחנו יחסית פחות32.

השיטה המוצגת כאן מראה כי מולקולות אלה עניין יכול להיווצר תוך שימוש במספר טכניקות מובנות סינתטי במשולב. החל מהסינתזה של המולקולה על תמיכה מלאה באמצעות מקשר REM cycloaddition nitronate-אולפין התפלגות פוטוני (איגוד האינטרנט הישראלי), מסלול המוצע פורס מסלול לא-ליניאריות, המאופיינת על ידי בונד ניתוק מערכת הנעת, עוזב heterocycle מאוד functionalized. REM linkers, הידוע שלהם נוחות recyclability, לנצל תמיכה מלאה לסנתז אמינים שלישוני33. בגלל הקלות של טיהור בהסמכה REM מקשר דרך פשוטה סינון, טכניקה מוצק-פאזי סינתזה זו מספקת למדענים מקשר למחזור ו traceless, אשר שימש כאן. לאחר סיום התגובה, מקשר REM נוצר מחדש, ניתן להשתמש בהם מספר פעמים. מקשר REM היא גם traceless, בניגוד linkers מוצק-פאזי רבים, נקודת ההתקשרות שבין המוצר הפולימר הוא להבחין מגניחותיה34,35. גם למד היטב ומובן הוא התגובה איגוד האינטרנט הישראלי, שימושי בסינתזה של36,oximes pyrrolidine37. אולי הידועה יותר cycloaddition dipolar-1, 3, תגובות אלו יוצרים מספר heterocycles עם diastereoselectivity גבוהה38,39,40,41,42 , 43 , 44 , 45. בטכניקה שונה REM-בשילוב-איגוד האינטרנט הישראלי עבור הסינתזה של מולקולות spirocyclic מניב מוצר diastereoselective מאוד. במסמך זה, אנו מדווחים על ייצור יעיל של oximes spirocyclic באמצעות גישה סינתטית חדשה, שילוב של שני מסלולים מובנות וחומרי המוצא זמינים.

Subscription Required. Please recommend JoVE to your librarian.

Protocol

אזהרה: נא עיין כל גליונות נתונים גשמי בטיחות (MSDS) לפני השימוש. כמה החומרים הכימיים המשמשים syntheses האלה הם רעילים ומסרטנים בחריפות. נא להשתמש כל נוהלי בטיחות המתאים בעת ביצוע התגובות הבאות, כולל השימוש של פקדים הנדסה (fume הוד ו- IR ו- NMR ספקטרומטרים), ציוד מגן אישי (בטיחות משקפי מגן, כפפות, חלוק המעבדה, מכנסיים באורך מלא, ו נעליים סגורות).

1. מיכאל תוספת של Furfurylamine מקשר REM

הערה: משך הזמן של שלב זה הוא 25 דקות את הסידור, 24 שעות של זמן התגובה.

  1. להוסיף 1 g (1 equiv.) של רם שרף, 20 מ"ל (20 equiv.) של dimethylformamide (DMF), ו- 2.4 מ של furfurylamine אל קיבול מוצק-שלב התגובה 25 מ ל.
  2. להתסיס את מיכל התגובה עבור 24 שעות בטמפרטורת החדר בעזרת מטרף בעקבות הקבלה התגובה. הכלי הוא הכתיר במהלך התגובה.
    הערה: ודא כי השרף אינו יושב בתחתית הכלי ומערבבת היטב.
  3. מסננים את הפתרון. ולשטוף את השרף 1 x עם 5 מיליליטר DMF בתום התגובה.
    1. לאחר מכן, לשטוף את השרף 4 x, לסירוגין בין 5 מיליליטר דיכלורומתאן (DCM) 5 מ של מתנול.
    2. בעקבות מנקי, יבש שרף ביסודיות עם אוויר דחוס בתוך הכלי התגובה למשך 30 דקות.
    3. מעקב אחר התקדמות התגובה לשם שינוי ב- IR מתיחה תדרים, כפי שמוצג בטבלה 1.

2. טנדם מייקל תוספת/1, 3-dipolar Cycloaddition

הערה: משך הזמן של שלב זה הוא 25 דקות את הסידור, 48 שעות של זמן התגובה.

  1. לקחת את השרף יבשים ולהוסיף 1.48 mL (5 equiv.) triethylamine (תה), 10 מ של טולואן יבש ו 0.637 g (2 equiv.) של ניטרו-אולפין לכלי השיט התגובה.
  2. להוסיף 1 מ"ל (4 equiv.) של כלוריד trimethylsilyl (TMSCl) לכלי השיט התגובה בשכונה fume מאוורר היטב.
    התראה: תגובה זו יהוו גז HCl. לא קאפ את מיכל התגובה עד הגז שוחרר תחת ברדס fume
  3. באופן מאובטח קפטן הספינה התגובה, להתסיס בעזרת מטרף במשך 48 שעות בטמפרטורת החדר. ודא כי השרף מתערבב היטב עם ריאגנטים.
  4. להרוות את התגובה עם 5 מ של מתנול.
    1. מסננים את הפתרון מכלי הקיבול, לאחר מכן, לשטוף את השרף 4 x, לסירוגין בין 5 מיליליטר DCM ו 5 מ של מתנול.
    2. בעקבות מנקי, יבש שרף ביסודיות עם אוויר דחוס בתוך הכלי התגובה למשך 30 דקות.
    3. מעקב אחר התקדמות התגובה על ידי התבוננות בשינוי IR מתיחה תדרים, כפי שמוצג בטבלה 1.

3. טבעת הפתיחה של שרף מכורך Isoxazole על ידי פלואוריד טטרה-n-butylammonium

הערה: משך הזמן של שלב זה הוא 10 דקות את הסידור, 12 שעות של זמן התגובה.

  1. מקום 1 מ"ל של tetrahydrofuran יבש (THF) מיכל התגובה עם השרף היבש. לאחר מכן, הוסף 1.24 מ"ל (2 equiv.) של 1 מ' טטרה-n-butylammonium פלואוריד (TBAF) שבשנות לכלי השיט התגובה.
  2. בעזרת מטרף, להתסיס את הפתרון עבור 12 שעות בטמפרטורת החדר ולהבטיח כי השרף ביסודיות מתערבב עם הפתרון.
  3. מסננים את הפתרון. ולשטוף את השרף 1 x עם 5 מיליליטר THF בתום התגובה.
    1. לאחר מכן, לשטוף את השרף 4 x, לסירוגין בין 5 מיליליטר DCM ו 5 מ של מתנול.
    2. בעקבות מנקי, יבש שרף ביסודיות עם אוויר דחוס בתוך הכלי התגובה למשך 30 דקות.
    3. מעקב אחר התקדמות התגובה על ידי התבוננות בשינוי IR מתיחה תדרים, כפי שמוצג בטבלה 1.

4. N-אלקילציה של Heterocycle שרף מאוגד לטופס אמין רבעוני

הערה: משך הזמן של שלב זה הוא 10 דקות את הסידור, 24 שעות של זמן התגובה.

  1. לקחת את השרף היבש כלי התגובה ולהוסיף 5 מיליליטר DMF.
    1. לאחר מכן, הוסף 1 מ"ל של אלקיל הליד (10 equiv.) לכלי השיט, להתסיס בעזרת מטרף עבור 24 שעות בטמפרטורת החדר. ודא ערבוב יסודי של השרף עם ריאגנטים.
  2. מסננים את הפתרון. ולשטוף את השרף 1 x עם 5 מיליליטר DMF בתום התגובה.
    1. לאחר מכן, לשטוף את השרף 4 x, לסירוגין בין 5 מיליליטר DCM ו 5 מ של מתנול.
    2. בעקבות מנקי, יבש שרף ביסודיות עם אוויר דחוס בתוך הכלי התגובה למשך 30 דקות.
    3. מעקב אחר התקדמות התגובה על ידי התבוננות בשינוי IR מתיחה תדרים כפי שמוצג בטבלה 1.

5. β-חיסול אמין רבעוני מתמיכה פולימר

הערה: משך הזמן של שלב זה הוא 15 דקות את הסידור, 24 שעות של זמן התגובה.

  1. . קח את השרף היבש ולהוסיף 3 מ"ל של DCM לכלי השיט התגובה.
    1. לאחר מכן, הוסף 1.5 מ ל (5 equiv.) של תה לכלי השיט התגובה כדי לבקע את heterocycle מתמיכה פולימר.
    2. להתסיס בעזרת מטרף במשך 24 שעות, הבטחת ערבוב יסודי של השרף עם הפתרון. סוחטים את הפתרון של השרף.
      הערה: אל תמחק מאז המוצר cleaved בפתרון תה/DCM.
  2. לשטוף את השרף 4 x, לסירוגין בין 5 מיליליטר DCM ו 5 מ של מתנול.
    הערה: אל תמחק.
    1. לשלב את • תנאי של כל שוטף בשלבים 5.1.2 ו- 5.2, לרכז. אותו באמצעות אידוי על כל ההזמנות.
    2. לטהר את oxime spirocyclic על ידי trituration: להוסיף 0.5 מ של מתנול חם כדי להמיס כל הטומאות. המוצר טהור יתרסק הפתרון, שנאספו באמצעות כוח הכבידה סינון.
  3. בעקבות שני שוטף עם 5 מיליליטר DCM לשימוש חוזר בעתיד ניסויים, יבש ביסודיות השרף עם אוויר דחוס בתוך הכלי התגובה למשך 30 דקות.
    1. מעקב אחר התקדמות התגובה על ידי התבוננות בשינוי IR מתיחה תדרים, כפי שמוצג בטבלה 1.

Subscription Required. Please recommend JoVE to your librarian.

Representative Results

כמתואר בהליך שלעיל, תוואי סינתטי oximes spirocyclic (ראה איור 1) מתחיל עם מייקל תוספת של furfurylamine למתחם 1, מקשר REM, לממן 2. תוספת מייקל עוקבות, 1, 3-dipolar cycloaddition של תמיכה 2 β-nitrostyrene השונים נגזרים תשואה נוגדני במתחם 3, isoxazolidine - silyloxy Nבאמצעות ארבעה מרכזי ייחודי stereogenic. Desilylation של 3 עם TBAF מייצרת את spirocyclic oxime 4, עדיין חייב את מקשר מוצק-פאזי. בעקבות desilylation של 3, פולימר מכורך 4 הוא N-alkylated עם electrophiles שונים של הבחירה מניב של מלח אמוניום, כפי שניתן לראות עם מתחם 5. לבסוף, באמצעות β-חיסול למחשוף מתמיכה פולימר, תרכובת 6 נוצר, יחד עם שלם מלא REM מקשר (linker) 1. ספריה של מולקולות spirocyclic יכול להיות שנוצר וטיהרו בקלות בהתבסס על הבחירה של R1, β-nitrostyrene ו R2, electrophiles בשימוש N-אלקילציה.

למעקב אחר ההתקדמות של כל שלב התגובה המוצג באיור1, נעשתה ספקטרוסקופיית אינפרא-אדום על ההתחלה רם שרף 1 ועל כל של פולימר מכורך intermediates 2 - 5 כדי לקבוע אם כל שלב התקדם אל סיום. אלה יכולים להיות מסווגים עם שינוי בקבוצה פונקציונלית, לרבות אסטרים מצומדת או unconjugated, trimethylsilyls, hydroxyls oximes, המתאימים לשינוי wavenumbers, כפי שמוצג בטבלה 1. NMR ניתוח לא שימש כדי לעקוב אחר ההתקדמות של כל שלב מאז intermediates נוצר מאוגדים התמיכה פולימרים לא מסיסים. יחסי diastereoselective (ד ר) המתאים, התשואות של שישה מוצרים 6a - 6f מתוארים בטבלה מס ' 2. התשואות בין 40% ל-53% הן התשואות הכוללת המבליטים תשואה גבוהה, ממוצע של בין 80% ל- 88% לכל צעד במסלול זה חמישה צעדים. 1 ניתוח H NMR של תערובת גסה המוצר מספק את הערכים ד ר דיווח.

Figure 1
איור 1: REM-בשילוב-איגוד האינטרנט הישראלי טכניקה לסינתזה של spirocyclic oximes דרך מערכת הנעת ביניים. R להתאמה אישית1 ו- R2 קבוצות באמצעות נגזרות β-nitrostyrene זמינים מסחרית, ריאגנטים החומר שונים, בהתאמה, לאפשר ספריה של מולקולות עם שדרה spirocyclic נפוץ, ליצור, כפי שמוצג מולקולה 6. אנא לחץ כאן כדי להציג גירסה גדולה יותר של הדמות הזאת.

החל גשמי ביניים IR מתיחה בתדר (ס מ-1) קבוצות פונקציונליות לזיהוי IR
1 1722 אסתר מצומדת
2 1731 אסתר unconjugated
3 1731 אסתר unconjugated
1214 Trimethylsilyl
4 3600 הידרוקסיל
1731 אסתר unconjugated
1655 Oxime
5 3600 הידרוקסיל
1731 אסתר unconjugated
1655 Oxime

טבלה 1: פיקוח אחיד-שלב תגובות על-ידי ספקטרוסקופית אינפרא אדום. החלטה התקדמות התגובה של כל שלב נערך על ידי מעקב אחר השינויים IR התדרים מתיחה של ההתחלה רם שרף 1 ו intermediates 2 - 5.

המוצר R1 R2 ד ר תשואה (%)b
6a phenyl תמצית > 99:1 40%
6b phenyl מתיל 95:5 50%
6 ג 4-bromophenyl מתיל 96:4 53%
ד 6 4-bromophenyl allyl 96:4 45%
6e 3,4-dimethoxyphenyl בנזיל 97:3 45%
6f 2, 4-dichlorophenyl מתיל > 99:1 40%

בטבלה 2: מוצק-שלב הסינתזה של N - תמצית, - מתיל,-oximes spirocyclic allyl, ובנזיל, (6a מוצרים - 6f). () היחס diastereoselective נקבע על ידי 1H NMR ספקטרוסקופיה. (b) שדווח עליו תשואה של הסינתזה חמישה צעדים נקבע בהתבסס על ההעמסה של רם שרף. התשואה הכוללת של 53% - 40% ציון ממוצע של 88% - 80% תשואה עבור כל שלב.

Subscription Required. Please recommend JoVE to your librarian.

Discussion

באסטרטגיה טיפוסי REM מקשר/מוצק-שלב סינתטי, פרסום אמין של תמיכה מוצקה, חיוני ליצירת מלח אמוניום רבעוני, כמתואר בסעיף 4 של פרוטוקול39. עקב מכשול הסטריים של מערכת הנעת והקבוצות מגושם R2 (הלידים בנזיל ואת תמצית), קטנות בלבד החומר ריאגנטים (הלידים מתיל ו allyl) יכול להיות מנוצל זו תגובה46. עם שינוי פשוטה, ומאפשר תוספת ושימוש ריאגנטים, הסטריים גדולים, הנוקשות של המבנה נוגדני ירדו לפני N-אלקילציה צעד על-ידי פתיחת הראשון טבעת32של isoxazoline. זה מודגם באיור1. פתיחת הטבעת של נוגדני ביניים 3 מקל על מכשול הסטריים המאפשר התוספת של כמעט כל הליד אלקיל הראשית הרצוי.

שיטה זו הייתה מוצלחת בדיווח חלק מהערכים ד ר הגבוהה בסינתזה של spirocyclic תרכובות30,47,48. ההצלחה diastereoselectivity מיוחס התגובה איגוד האינטרנט הישראלי, אשר לוקח את moiety furfurylamine של 2 , יוצר מערכת נוקשה, נוגדני של 3-38,-39,-40. צעדים נוספים, כגון שבירת מערכת הנעת, לשמר את האופי diastereoselective של המולקולה, מנקר המדען, בסופו של דבר, עם תרכובות או מעל יחסי diastereoselective של 95:5. לא פחות חשוב הוא ההתאמה של השיטה: עם נגזרות ששונה β-nitrostyrene ו electrophiles אחרים עבור N-אלקילציה, ספריה גדולה של מולקולות שניתן יהיה בקלות יחסית.

לסיכום, מאוד diastereoselective פרוטוקול להקמת מאוד functionalized, spirocyclic מולקולות באמצעות נתיב חדש REM-בשילוב-איגוד האינטרנט הישראלי פותחה. מסלול זה מניב לפיגום נוקשה, נוגדני מן התגובה איגוד האינטרנט הישראלי, שממנו diastereoselectivity כולו לאורך התגובות הנותרים. הזמינות של β-nitrostyrene נגזרים, ריאגנטים החומר הופך המסלול נוח וחסכוני. עם זאת, הם לא צריך להיות זמין עבור רכישה, הסינתזה של ריאגנטים כזה יהיה צורך. זוהי מגבלה אחת כזו של השיטה, בגודל של המחזורים להיות אחר. נכון לעכשיו, השיטה המוצעת מתאימה להקמת מסגרת spirocyclic [4.4]. מגבלות השיטה cycloaddition 1, 3-dipolar למנוע היווצרות של שאר הגדלים טבעת.

אנו נמצאים בעיצומו של תהליך בדיקות את recyclability של מקשר REM בשימוש בפרוטוקול המובאת כאן, תדווח על כך בקרוב. בנוסף, יישומים עתידיים של השיטה המוצעת יושם להשתמש במספר מבחני ביולוגי. תפוקה גבוהה קומבינטורית סינתזה של מולקולות אלה spirocyclic בשיטה זו יכול להרשות לעצמו מספר גדול של נגזרות spirocyclic, אשר ניתן לבחון את פעילות נגד סרטן תאים סרטניים אנושיים. בדיקות כאלה יהיה כרוך cytotoxicity מבחני בניסויים משיכה, הכדאיות התרבות תאים.

Subscription Required. Please recommend JoVE to your librarian.

Disclosures

המחברים אין לחשוף.

Acknowledgments

עבודה זו מומן על ידי מענק של מועצת המחקר בפקולטה K.S. הואנג (אוניברסיטת אזוסה פאסיפיק - ארצות הברית). C.R. Drisko הוא הנמען את המלגה Stauffer ג'ון ואת המענק מחקר לתואר ראשון Gencarella. דרום אמריקה גריפין קיבל מלגת מחקר לתואר ראשון של S2S המחלקה של ביולוגיה וכימיה.

Image 1

מחברים (משמאל לימין) קודי Drisko, ד ר קווין הואנג, סילאס גריפין ערכו הניסויים והכינו את כתב היד. קודי Drisko הוא בחור Stauffer ג'ון נמען המענק מחקר Gencarela. סילאס הוא עמית מחקר S2S באוניברסיטת פסיפיק אזוסה. ד ר קווין הואנג סופק על מחקר גלגלים והוא נמען אזוסה השקט אוניברסיטת סגל המחקר המועצה המענק.

Materials

Name Company Catalog Number Comments
Chemicals
REM Resin Nova Biochem 8551010005 Solid Polymer Support; 1.1 mmol/g loading
Furfurylamine Acros Organics 119800050 Reagent
Dimethylformamide (DMF) Sigma-Aldrich 227056 Solvent
Dichloromethane (DCM) Sigma-Aldrich 270997 Solvent
Methanol Sigma-Aldrich 34860 Solvent
trans-4-bromo-β-nitrostyrene Sigma-Aldrich 400017 Nitro-olefin solid
trans-3,4-dimethoxy-β-nitrostyrene Sigma-Aldrich S752215 Nitro-olefin solid
trans-2,4-dichloro-β-nitrostyrene Sigma-Aldrich 642169 Nitro-olefin solid
trans-β-nitrostyrene Sigma-Aldrich N26806 Nitro-olefin solid
Triethylamine (TEA) Sigma-Aldrich T0886 Solvent
Trimethylsilyl chloride (TMSCl) Sigma-Aldrich 386529 Reagent; CAUTION - highly volatile; creates HCl gas
Tetra-n-butylammonium fluoride (TBAF) in Tetrahydrofuran (THF) Sigma-Aldrich 216143 Reagent
Tetrahydrofuran (THF) Sigma-Aldrich 401757 Reagent
1-Bromooctane Sigma-Aldrich 152951 Alkyl-halide
Iodomethane Sigma-Aldrich 289566 Alkyl-halide
Allylbromide Sigma-Aldrich 337528 Alkyl-halide
Benzylbromide Sigma-Aldrich B17905 Alkyl-halide
Glassware/Instrumentation
25 mL solid-phase reaction vessel Chemglass CG-1861-02 Glassware with filter
Thermo Scientific Nicole iS5 Thermo Scientific IQLAADGAAGFAHDMAZA Instrument
AVANCE III NMR Spectrometer Bruker N/A Instrument; 300 MHz; Solvents: CDCl3 and CD3OH
Wrist-Action Shaker Model 75 Burrell Scientific 757950819 Instrument

DOWNLOAD MATERIALS LIST

References

  1. Bayat, M., Amiri, Z. Chemoselective synthesis of novel spiropyrano acenaphthylene derivatives via one-pot four-component reaction. Tetrahedron Letters. 58 (45), 4260-4263 (2017).
  2. Ding, K., et al. Structure-Based Design of Potent Non-Peptide MDM2 Inhibitors. Journal of the American Chemical Society. 127 (29), 10130-10131 (2005).
  3. D'Erasmo, M. P., et al. 7,9-Diaryl-1,6,8-trioxaspiro[4.5]dec-3-en-2-ones: Readily accessible and highly potent anticancer compounds. Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters. 24 (16), 4035-4038 (2014).
  4. Gomez, C., et al. Phosphine-Catalyzed Synthesis of 3,3-Spirocyclopenteneoxindoles from γ-Substituted Allenoates: Systematic Studies and Targeted Applications. The Journal of Organic Chemistry. 78 (4), 1488-1496 (2013).
  5. Wu, S., et al. Novel spiropyrazolone antitumor scaffold with potent activity: Design, synthesis and structure-activity relationship. European Journal of Medicinal Chemistry. 115, 141-147 (2016).
  6. Allgardsson, A., et al. Structure of a prereaction complex between the nerve agent sarin, its biological target acetylcholinesterase, and the antidote HI-6. Proceedings of the National Academy of Sciences. 113 (20), 5514-5519 (2016).
  7. Cantín, Á, et al. Novel Inhibitors of the Mitochondrial Respiratory Chain: Oximes and Pyrrolines Isolated from Penicillium brevicompactum and Synthetic Analogues. Journal of Agricultural and Food Chemistry. 53 (21), 8296-8301 (2005).
  8. Wu, E. S. C., et al. et al. In Vitro Muscarinic Activity of Spiromuscarones and Related Analogs. Journal of Medicinal Chemistry. 38 (9), 1558-1570 (1995).
  9. Gober, C. M., Carroll, P. J., Joullié, M. M. Triazaspirocycles: Occurrence, Synthesis, and Applications. Mini-reviews in organic chemistry. 13 (2), 126-142 (2016).
  10. Hong, C. Y., et al. Novel Fluoroquinolone Antibacterial Agents Containing Oxime-Substituted (Aminomethyl)pyrrolidines: Synthesis and Antibacterial Activity of 7-(4-(Aminomethyl)-3-(methoxyimino)pyrrolidin-1-yl)-1-cyclopropyl-6-fluoro- 4-oxo-1,4-dihydro[1,8]naphthyridine-3-carboxylic Acid (LB20304),1. Journal of Medicinal Chemistry. 40 (22), 3584-3593 (1997).
  11. Ryzhakov, D., Jarret, M., Guillot, R., Kouklovsky, C., Vincent, G. Radical-Mediated Dearomatization of Indoles with Sulfinate Reagents for the Synthesis of Fluorinated Spirocyclic Indolines. Organic Letters. 19 (23), 6336-6339 (2017).
  12. Wang, L., et al. A Facile Radiolabeling of [18F]FDPA via Spirocyclic Iodonium Ylides: Preliminary PET Imaging Studies in Preclinical Models of Neuroinflammation. Journal of Medicinal Chemistry. 60 (12), 5222-5227 (2017).
  13. Lin, Y., Jones, G. B., Hwang, G. -S., Kappen, L., Goldberg, I. H. Convenient Synthesis of NCS−Chromophore Metabolite Isosteres: Binding Agents for Bulged DNA Microenvironments. Organic Letters. 7 (1), 71-74 (2005).
  14. Kappen, L. S., Lin, Y., Jones, G. B., Goldberg, I. H. Probing DNA Bulges with Designed Helical Spirocyclic Molecules. Biochemistry. 46 (2), 561-567 (2007).
  15. Zhang, N., Lin, Y., Xiao, Z., Jones, G. B., Goldberg, I. H. Solution Structure of a Designed Spirocyclic Helical Ligand Binding at a Two-Base Bulge Site in DNA. Biochemistry. 46 (16), 4793-4803 (2007).
  16. Thomas, J. R., Hergenrother, P. J. Targeting RNA with Small Molecules. Chemical Reviews. 108 (4), 1171-1224 (2008).
  17. Jones, B., Proud, M., Sridharan, V. Synthesis of oxetane/azetidine containing spirocycles via the 1,3-dipolar cycloaddition reaction. Tetrahedron Letters. 57 (25), 2811-2813 (2016).
  18. Martinez, N. J., et al. A High-Throughput Screen Identifies 2,9-Diazaspiro[5.5]Undecanes as Inducers of the Endoplasmic Reticulum Stress Response with Cytotoxic Activity in 3D Glioma Cell Models. PLoS ONE. 11 (8), e0161486 (2016).
  19. Wang, Y., et al. Discovery and Optimization of Potent GPR40 Full Agonists Containing Tricyclic Spirocycles. ACS Medicinal Chemistry Letters. 4 (6), 551-555 (2013).
  20. Singh, G. S., Desta, Z. Y. Isatins As Privileged Molecules in Design and Synthesis of Spiro-Fused Cyclic Frameworks. Chemical Reviews. 112 (11), 6104-6155 (2012).
  21. Rana, S., et al. Isatin Derived Spirocyclic Analogues with α-Methylene-γ-butyrolactone as Anticancer Agents: A Structure-Activity Relationship Study. Journal of Medicinal Chemistry. 59 (10), 5121-5127 (2016).
  22. Sue, D., Kawabata, T., Sasamori, T., Tokitoh, N., Tsubaki, K. Synthesis of Spiro Compounds through Tandem Oxidative Coupling and a Framework Rearrangement Reaction. Organic Letters. 12 (2), 256-258 (2010).
  23. Perry, M. A., Hill, R. R., Rychnovsky, S. D. Trianion Synthon Approach to Spirocyclic Heterocycles. Organic Letters. 15 (9), 2226-2229 (2013).
  24. Palmer, L. I., Read de Alaniz, J. Rapid and Stereoselective Synthesis of Spirocyclic Ethers via the Intramolecular Piancatelli Rearrangement. Organic Letters. 15 (3), 476-479 (2013).
  25. Berton, J. K. E. T., Salemi, H., Pirat, J. -L., Virieux, D., Stevens, C. V. Three-Step Synthesis of Chiral Spirocyclic Oxaphospholenes. The Journal of Organic Chemistry. 82 (23), 12439-12446 (2017).
  26. Carreira, E. M., Fessard, T. C. Four-Membered Ring-Containing Spirocycles: Synthetic Strategies and Opportunities. Chemical Reviews. 114 (16), 8257-8322 (2014).
  27. Yamazaki, S., Naito, T., Niina, M., Kakiuchi, K. Lewis Acid Catalyzed Cyclization Reactions of Ethenetricarboxylates via Intramolecular Hydride Transfer. The Journal of Organic Chemistry. 82 (13), 6748-6763 (2017).
  28. Hung, A. W., et al. Route to three-dimensional fragments using diversity-oriented synthesis. Proceedings of the National Academy of Sciences. 108 (17), 6799-6804 (2011).
  29. Wright, D. L., Schulte, J. P., Page, M. A. An Imine Addition/Ring-Closing Metathesis Approach to the Spirocyclic Core of Halichlorine and Pinnaic Acid. Organic Letters. 2 (13), 1847-1850 (2000).
  30. Qiu, B., et al. Highly Enantioselective Oxidation of Spirocyclic Hydrocarbons by Bioinspired Manganese Catalysts and Hydrogen Peroxide. ACS Catalysis. 8 (3), 2479-2487 (2018).
  31. Richmond, E., Duguet, N., Slawin, A. M. Z., Lébl, T., Smith, A. D. Asymmetric Pericyclic Cascade Approach to Spirocyclic Oxindoles. Organic Letters. 14 (11), 2762-2765 (2012).
  32. Griffin, S. A., Drisko, C. R., Huang, K. S. Tricyclic heterocycles as precursors to functionalized spirocyclic oximes. Tetrahedron Letters. , (2017).
  33. Brown, A. R., Rees, D. C., Rankovic, Z., Morphy, J. R. Synthesis of Tertiary Amines Using a Polystyrene (REM) Resin. Journal of the American Chemical Society. 119 (14), 3288-3295 (1997).
  34. Blaney, P., Grigg, R., Sridharan, V. Traceless Solid-Phase Organic Synthesis. Chemical Reviews. 102 (7), 2607-2624 (2002).
  35. Morphy, J. R., Rankovic, Z., Rees, D. C. A novel linker strategy for solid-phase synthesis. Tetrahedron Letters. 37 (18), 3209-3212 (1996).
  36. Saruengkhanphasit, R., Collier, D., Coldham, I. Synthesis of Spirocyclic Amines by Using Dipolar Cycloadditions of Nitrones. The Journal of Organic Chemistry. 82 (12), 6489-6496 (2017).
  37. Li, F., et al. Assembly of Diverse Spirocyclic Pyrrolidines via Transient Directing Group Enabled Ortho-C(sp2)-H Alkylation of Benzaldehydes. Organic Letters. 20 (1), 146-149 (2018).
  38. Gottlieb, L., Hassner, A. Cycloadditions. 53. Stereoselective Synthesis of Functionalized Pyrrolidines via Intramolecular 1,3-Dipolar Silyl Nitronate Cycloaddition. The Journal of Organic Chemistry. 60 (12), 3759-3763 (1995).
  39. Namboothiri, I. N. N., Hassner, A., Gottlieb, H. E. A Highly Stereoselective One-Pot Tandem Consecutive 1,4-Addition−Intramolecular 1,3-Dipolar Cycloaddition Strategy for the Construction of Functionalized Five- and Six-Membered Carbocycles,1. The Journal of Organic Chemistry. 62 (3), 485-492 (1997).
  40. Dehaen, W., Hassner, A. Stereoselectivity in intramolecular 1,3-dipolar cycloadditions. Nitrile oxides versus silyl nitronates. Tetrahedron Letters. 31 (5), 743-746 (1990).
  41. Roger, P. -Y., Durand, A. -C., Rodriguez, J., Dulcère, J. -P. Unprecedented in Situ Oxidative Ring Cleavage of Isoxazolidines: Diastereoselective Transformation of Nitronic Acids and Derivatives into 3-Hydroxymethyl 4-Nitro Tetrahydrofurans and Pyrrolidines. Organic Letters. 6 (12), 2027-2029 (2004).
  42. Kudoh, T., Ishikawa, T., Shimizu, Y., Saito, S. Intramolecular Cycloaddition Reactions of Silyl Nitronate Tethered to Vinylsilyl Group: 2-Nitroalkanols as Precursors for Amino Polyols. Organic Letters. 5 (21), 3875-3878 (2003).
  43. Ishikawa, T., Shimizu, Y., Kudoh, T., Saito, S. Conversion of d-Glucose to Cyclitol with Hydroxymethyl Substituent via Intramolecular Silyl Nitronate Cycloaddition Reaction: Application to Total Synthesis of (+)-Cyclophellitol. Organic Letters. 5 (21), 3879-3882 (2003).
  44. Hashimoto, T., Maruoka, K. Recent Advances of Catalytic Asymmetric 1,3-Dipolar Cycloadditions. Chemical Reviews. 115 (11), 5366-5412 (2015).
  45. Li, X., et al. Highly Enantioselective One-Pot Synthesis of Spirocyclopentaneoxindoles Containing the Oxime Group by Organocatalyzed Michael Addition/ISOC/Fragmentation Sequence. Organic Letters. 13 (23), 6160-6163 (2011).
  46. Jensen, K. H., Hanson, J. E. Synthesis and Photochemistry of Tertiary Amine Photobase Generators. Chemistry of Materials. 14 (2), 918-923 (2002).
  47. Mondal, S., Mukherjee, S., Yetra, S. R., Gonnade, R. G., Biju, A. T. Organocatalytic Enantioselective Vinylogous Michael-Aldol Cascade for the Synthesis of Spirocyclic Compounds. Organic Letters. 19 (16), 4367-4370 (2017).
  48. Ni, C., et al. Phosphine-Catalyzed Asymmetric (3 + 2) Annulations of δ-Acetoxy Allenoates with β-Carbonyl Amides: Enantioselective Synthesis of Spirocyclic β-Keto γ-Lactams. Organic Letters. 19 (13), 3668-3671 (2017).

Tags

כימיה גיליון 144 סינתזה מוצק-פאזי רגנרציה מייקל מקשר התפלגות cycloaddition 1 3-dipolar spirocyclic heterocycles diastereoselectivity ביניים גבוהה נוגדני
מוצק-שלב הסינתזה של Oximes Spirocyclic [4.4]
Play Video
PDF DOI DOWNLOAD MATERIALS LIST

Cite this Article

Drisko, C. R., Griffin, S. A.,… More

Drisko, C. R., Griffin, S. A., Huang, K. S. Solid-phase Synthesis of [4.4] Spirocyclic Oximes. J. Vis. Exp. (144), e58508, doi:10.3791/58508 (2019).

Less
Copy Citation Download Citation Reprints and Permissions
View Video

Get cutting-edge science videos from JoVE sent straight to your inbox every month.

Waiting X
Simple Hit Counter