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Chemistry

के ठोस चरण संश्लेषण [४.४] Spirocyclic Oximes

Published: February 6, 2019 doi: 10.3791/58508

Summary

यहाँ हम spirocyclic heterocycles के संश्लेषण के लिए एक कुशल विधि का प्रदर्शन करने के लिए एक प्रोटोकॉल प्रस्तुत करते हैं । पांच कदम प्रक्रिया ठोस चरण संश्लेषण का इस्तेमाल और माइकल linker रणनीतियों को पुनः उत्पन्न । आम तौर पर मुश्किल संश्लेषित करने के लिए, हम अंयथा अंय आधुनिक दृष्टिकोण के लिए दुर्गम spirocyclic अणुओं के संश्लेषण के लिए एक अनुकूलन विधि उपस्थित ।

Abstract

spirocyclic heterocycles के लिए एक सुविधाजनक सिंथेटिक मार्ग अच्छी तरह से जैविक प्रणालियों में अणु के संभावित उपयोग के कारण के बाद की मांग की है । ठोस चरण संश्लेषण के माध्यम से, माइकल (शेष) linker रणनीतियों, और 1, 3 dipolar cycloaddition, संरचनात्मक रूप से समान heterocycles, दोनों के साथ और एक spirocyclic केंद्र के बिना, का निर्माण किया जा सकता है के एक पुस्तकालय पैदा । ठोस समर्थन संश्लेषण का मुख्य लाभ निम्नानुसार हैं: सबसे पहले, प्रत्येक प्रतिक्रिया कदम उच्च पैदावार में जिसके परिणामस्वरूप रिएजेंट का एक बड़ा अतिरिक्त का उपयोग कर पूरा करने के लिए प्रेरित किया जा सकता है; इसके बाद, व्यावसायिक रूप से उपलब्ध आरंभिक सामग्रियों और रिएजेंटों के उपयोग से लागत कम रहती है; अंत में, प्रतिक्रिया कदम सरल छानने का काम के माध्यम से शुद्ध करने के लिए आसान कर रहे हैं । इस की वजह से अपनी पुनर्चक्रण और स्ट्रेस्ड प्रकृति के आकर्षक है । एक बार एक प्रतिक्रिया योजना के पूरा हो गया है, linker कई बार reused किया जा सकता है । एक ठेठ ठोस चरण संश्लेषण में, उत्पाद या तो एक का हिस्सा है या पूरी लिंकर, जो अवांछनीय साबित कर सकते हैं । शेष linker है "ट्रेस" और उत्पाद और बहुलक के बीच लगाव के मुद्दे को अलग है । intramolecular के उच्च diastereoselectivity 1, 3-dipolar cycloaddition अच्छी तरह से प्रलेखित है । ठोस समर्थन के insolubility द्वारा सीमित, प्रतिक्रिया प्रगति केवल कार्यात्मक समूहों में परिवर्तन (यदि कोई हो) के माध्यम से अवरक्त (ir) स्पेक्ट्रोस्कोपी निगरानी की जा सकती है । इस प्रकार, मध्यवर्ती के संरचनात्मक पहचान पारंपरिक परमाणु चुंबकीय अनुनाद (एनएमआर) स्पेक्ट्रोस्कोपी द्वारा विशेषता नहीं किया जा सकता है । इस विधि के लिए अंय सीमाएं वांछित रासायनिक अभिक्रिया योजना के लिए बहुलक के compatibilities से स्टेम/ इस के साथ साथ हम एक प्रोटोकॉल है कि spirocyclic heterocycles के सुविधाजनक उत्पादन के लिए अनुमति देता है कि, सरल संशोधनों के साथ, उच्च प्रवाह तकनीक के साथ स्वचालित किया जा सकता है की रिपोर्ट ।

Introduction

जैविक प्रणालियों1की संख्या में अत्यधिक कार्यात्मक spirocyclic heterocycles का उपयोग हाल ही खोजों के बावजूद, एक सुविधाजनक मार्ग अभी भी उनके आसान निर्माण के लिए आवश्यक है । इन heterocycles के लिए इस तरह के सिस्टम और उपयोग में शामिल हैं: MDM2 अवरोध और अन्य विरोधी गतिविधियों2,3,4,5, एंजाइम निषेध6,7,8 , एंटीबायोटिक गतिविधि9,10, फ्लोरोसेंट टैगिंग10,11,12, enantioselective डीएनए जांच के लिए बाध्यकारी13,14, 15 और आरएनए लक्ष्यीकरण16, चिकित्सकीय के लिए कई संभावित अनुप्रयोगों के साथ साथ17,18,19. इन heterocycles के लिए एक बढ़ती मांग के साथ, वर्तमान साहित्य के बारे में जो सिंथेटिक मार्ग सबसे अच्छा है विभाजित रहता है । इस समस्या के लिए आधुनिक सिंथेटिक दृष्टिकोण isatin और isatin डेरिवेटिव heterocycles की एक किस्म के लिए सामग्री शुरू करने के रूप में उपयोग20,21, जटिल intramolecular पुनर्व्यवस्थाओं22,23 ,24,25, लुईस एसिड1,26,27 या संक्रमण धातु catalysis17,28,29, 30, या असममित31प्रक्रियाओं । हालांकि इन प्रक्रियाओं सीमित कार्यक्षमता, उच्च diastereoselectivity के साथ अणुओं की एक पुस्तकालय के उत्पादन के लिए एक सिंथेटिक रणनीति के साथ विशिष्ट spirocyclic oximes उत्पादन में सफलता मिली है अपेक्षाकृत कम३२का पता लगाया गया है ।

यहां प्रस्तुत तकनीक से पता चलता है कि ब्याज के इन अणुओं को मिलकर में अच्छी तरह से समझ सिंथेटिक तकनीक का एक नंबर का उपयोग कर उत्पंन किया जा सकता है । एक ठोस समर्थन पर अणु के संश्लेषण के साथ शुरू एक शेष लिंक और intramolecular silyl nitronate-olefin cycloaddition (ISOC) का उपयोग कर, प्रस्तावित मार्ग एक गैर रेखीय मार्ग तैनात, एक tricyclic प्रणाली में विच्छेद बंधन द्वारा विशेषता है, एक छोड़ने अत्यधिक कार्यात्मक heterocycle । शेष लिंकर्स, उनकी सुविधा और पुनर्चक्रीकरण के लिए जाना जाता है, तृतीयक अमीन३३संश्लेषित करने के लिए एक ठोस समर्थन का उपयोग । सरल निस्पंदन के माध्यम से शेष लिंक करने के लिए मान्यता प्राप्त शुद्धिकरण की आसानी के कारण, इस ठोस चरण संश्लेषण तकनीक यहाँ इस्तेमाल किया गया है, जो एक õ और स्ट्रेसिंग लिंक, के साथ वैज्ञानिकों प्रदान करता है. एक बार प्रतिक्रिया पूरा हो गया है, शेष linker पुनर्जीवित है और कई बार पुनः प्रयोग किया जा सकता है । यह भी पता लगाया है क्योंकि, कई ठोस चरण लिंकर्स के विपरीत, उत्पाद और बहुलक के बीच लगाव के बिंदु३४,३५भेद है । इसके अलावा अच्छी तरह से अध्ययन किया और समझ ISOC प्रतिक्रिया है, pyrrolidine oximes३६,३७के संश्लेषण में उपयोगी है । शायद बेहतर एक 1, 3-dipolar cycloaddition के रूप में जाना जाता है, इन प्रतिक्रियाओं उच्च diastereoselectivity३८,३९,४०,४१,४२ के साथ heterocycles की एक संख्या के रूप में , ४३ , ४४ , ४५. spirocyclic अणुओं के संश्लेषण के लिए संशोधित शेष-युग्मित-ISOC तकनीक का प्रयोग एक अत्यधिक diastereoselective उत्पाद को पैदावार देता है. इस के साथ साथ, हम spirocyclic oximes के कुशल उत्पादन पर एक नया सिंथेटिक दृष्टिकोण का उपयोग कर रिपोर्ट, दो अच्छी तरह से समझ रास्ते और आसानी से उपलब्ध प्रारंभिक सामग्री के संयोजन ।

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Protocol

सावधानी: उपयोग से पहले सभी प्रासंगिक सामग्री सुरक्षा डाटा शीट (MSDS) से परामर्श करें । इन syntheses में इस्तेमाल होने वाले कई रसायन तीव्रता से विषैले और यलो होते हैं । इंजीनियरिंग नियंत्रण (धुएं हूड और आईआर और एनएमआर स्पेक्ट्रोमीटर) और व्यक्तिगत सुरक्षा उपकरण (सुरक्षा चश्मे, दस्ताने, लैब कोट, पूर्ण लंबाई पैंट के उपयोग सहित निम्नलिखित प्रतिक्रियाओं, प्रदर्शन करते समय सभी उचित सुरक्षा प्रथाओं का उपयोग करें, और बंद पाँव के जूते).

1. माइकल Furfurylamine के अतिरिक्त लिंकर को

नोट: इस चरण की अवधि के लिए सेट अप और प्रतिक्रिया समय के 24 ज के लिए 25 मिनट है ।

  1. 1 जी (1 equiv.) के शेष राल, 20 मिलीलीटर (20 equiv.) के dimethylformamide (DMF), और furfurylamine के २.४ मिलीलीटर के लिए एक 25 मिलीलीटर ठोस चरण प्रतिक्रिया पोत जोड़ें ।
  2. प्रतिक्रिया दीक्षा के बाद एक शेखर का उपयोग कमरे के तापमान पर 24 घंटे के लिए प्रतिक्रिया पोत आंदोलन । रिएक्शन के दौरान पोत छाया रहता है ।
    नोट: सुनिश्चित करें कि राल पोत के तल पर बैठना नहीं है और अच्छी तरह से घोला जा सकता है ।
  3. समाधान नाली और प्रतिक्रिया पूरा होने के बाद DMF के 5 मिलीलीटर के साथ राल 1x धो लो ।
    1. फिर, राल 4x धो, dichloromethane (डीसीएम) के 5 मिलीलीटर और मेथनॉल के 5 मिलीलीटर के बीच बारी ।
    2. धोने के बाद, 30 मिनट के लिए प्रतिक्रिया पोत में संकुचित हवा के साथ अच्छी तरह से राल सूखी ।
    3. IR खींच आवृत्तियों में एक परिवर्तन के लिए प्रतिक्रिया की प्रगति की निगरानी, के रूप में 1 तालिकामें दिखाया गया है ।

2. मिलकर माइकल इसके अलावा/1, 3-dipolar Cycloaddition

नोट: इस चरण की अवधि सेट-अप और प्रतिक्रिया समय के ४८ h के लिए 25 मिनट है ।

  1. सूखी राल ले लो और triethylamine (चाय), शुष्क टोल्यूनि के 10 मिलीलीटर, और ०.६३७ ग्राम (2 equiv.) के नाइट्रो-olefin के १.४८ मिलीलीटर (5 equiv.) जोड़ने के लिए प्रतिक्रिया पोत ।
  2. एक अच्छी तरह हवादार धुएं डाकू में प्रतिक्रिया पोत के लिए trimethylsilyl क्लोराइड (4 equiv.) के 1 मिलीलीटर (TMSCl) जोड़ें ।
    सावधानी: इस रिएक्शन से एचसीएल गैस बनेगी । रिएक्शन पोत टोपी मत जब तक गैस एक धुएं हूड के तहत जारी किया गया है ।
  3. सुरक्षित रूप से प्रतिक्रिया पोत कैप और आंदोलन कमरे के तापमान पर ४८ घंटे के लिए एक शेखर का उपयोग कर । सुनिश्चित करें कि राल रिएजेंट के साथ अच्छी तरह से घोला जा सकता है ।
  4. मेथनॉल के 5 मिलीलीटर के साथ प्रतिक्रिया बुझाने ।
    1. पोत से समाधान नाली और, फिर, राल 4x धोने, डीसीएम के 5 मिलीलीटर और मेथनॉल के 5 मिलीलीटर के बीच बारी ।
    2. धोने के बाद, 30 मिनट के लिए प्रतिक्रिया पोत में संकुचित हवा के साथ अच्छी तरह से राल सूखी ।
    3. आईआर खींच आवृत्तियों में एक परिवर्तन देख द्वारा प्रतिक्रिया प्रगति की निगरानी, 1 तालिकामें दिखाया गया के रूप में.

3. टेट्रा-n-butylammonium फ्लोराइड द्वारा राल बाध्य Isoxazole की अंगूठी खोलने

नोट: इस कदम की अवधि सेट अप और प्रतिक्रिया समय के 12 ज के लिए 10 मिनट है ।

  1. सूखी राल के साथ प्रतिक्रिया पोत में सूखी tetrahydrofuran (THF) के 1 मिलीलीटर प्लेस । उसके बाद, THF में 1 M टेट्रा-n-butylammonium फ्लोराइड (TBAF) की १.२४ मिलीलीटर (2 equiv) रिएक्शन पोत को जोड़ें ।
  2. एक शेखर का प्रयोग, कमरे के तापमान पर 12 घंटे के लिए समाधान आंदोलन और सुनिश्चित करें कि राल अच्छी तरह से समाधान के साथ घोला जा सकता है ।
  3. समाधान नाली और प्रतिक्रिया पूरा होने के बाद THF के 5 मिलीलीटर के साथ राल 1x धो लो ।
    1. फिर, राल 4x धो, डीसीएम के 5 मिलीलीटर और मेथनॉल के 5 मिलीलीटर के बीच बारी ।
    2. धोने के बाद, 30 मिनट के लिए प्रतिक्रिया पोत में संकुचित हवा के साथ अच्छी तरह से राल सूखी ।
    3. आईआर खींच आवृत्तियों में एक परिवर्तन देख द्वारा प्रतिक्रिया प्रगति की निगरानी, 1 तालिकामें दिखाया गया के रूप में.

4. N-राल के alkylation-बाउंड Heterocycle को चतुर्धातुक अमीन के रूप में

नोट: इस चरण की अवधि के लिए सेट अप और प्रतिक्रिया समय के 24 ज के लिए 10 मिनट है ।

  1. प्रतिक्रिया पोत में सूखी राल ले लो और DMF के 5 मिलीलीटर जोड़ें ।
    1. फिर, alkyl halide (10 equiv.) के पोत और कमरे के तापमान पर 24 घंटे के लिए एक शेखर का उपयोग कर आंदोलन के लिए 1 मिलीलीटर जोड़ें । सुनिश्चित करें कि रिएजेंट के साथ राल का पूरी तरह से मिश्रण ।
  2. समाधान नाली और प्रतिक्रिया पूरा होने के बाद DMF के 5 मिलीलीटर के साथ राल 1x धो लो ।
    1. फिर, राल 4x धो, डीसीएम के 5 मिलीलीटर और मेथनॉल के 5 मिलीलीटर के बीच बारी ।
    2. धोने के बाद, 30 मिनट के लिए प्रतिक्रिया पोत में संकुचित हवा के साथ अच्छी तरह से राल सूखी ।
    3. 1 तालिकामें दिखाया गया के रूप में आईआर खींच आवृत्तियों में परिवर्तन देख कर प्रतिक्रिया प्रगति की निगरानी.

5. β-बहुलक समर्थन से चतुर्धातुक अमीन के उंमूलन

नोट: इस चरण की अवधि के लिए सेट अप और प्रतिक्रिया समय के 24 ज के लिए 15 मिनट है ।

  1. सूखी राल ले लो और रिएक्शन पोत को डीसीएम के 3 मिलीलीटर जोड़ें ।
    1. उसके बाद, heterocycle को बहुलक समर्थन से सट करने के लिए प्रतिक्रिया पोत के लिए चाय की १.५ मिलीलीटर (5 equiv.) जोड़ें ।
    2. 24 घंटे के लिए एक शेखर का उपयोग कर आंदोलन, समाधान के साथ राल की पूरी तरह से मिश्रण सुनिश्चित करने । नाली राल से समाधान ।
      नोट: छोड़े जाने के बाद से सट उत्पाद चाय/डीसीएम समाधान में है ।
  2. राल 4x धो, डीसीएम के 5 मिलीलीटर और मेथनॉल के 5 मिलीलीटर के बीच बारी ।
    नोट: छोड़ें नहीं ।
    1. कदम 5.1.2 और ५.२ में सभी बहाकर से रेफरेंस का मिश्रण है और यह rotatory वाष्पीकरण के माध्यम से ध्यान केंद्रित ।
    2. trituration द्वारा spirocyclic oxime को शुद्ध करें: किसी भी अशुद्धियों को भंग करने के लिए गर्म मेथनॉल के ०.५ मिलीलीटर जोड़ें । शुद्ध उत्पाद समाधान से बाहर दुर्घटना और गुरुत्वाकर्षण निस्पंदन के माध्यम से एकत्र किया जाएगा ।
  3. भविष्य में प्रयोग के लिए डीसीएम के 5 मिलीलीटर के साथ दो बहाकर निंनलिखित, अच्छी तरह से 30 मिनट के लिए प्रतिक्रिया पोत में संकुचित हवा के साथ राल सूखी ।
    1. आईआर खींच आवृत्तियों में एक परिवर्तन देख द्वारा प्रतिक्रिया प्रगति की निगरानी, 1 तालिकामें दिखाया गया के रूप में.

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Representative Results

के रूप में ऊपर की प्रक्रिया में उल्लिखित, spirocyclic oximes के लिए सिंथेटिक मार्ग ( 1 चित्रादेखें) furfurylamine के माइकल इसके अलावा 1यौगिक के साथ शुरू होता है, शेष लिंक, 2वहन करने के लिए । एक बाद माइकल इसके अलावा और 1, 3-dipolar cycloaddition समर्थन 2 का उपयोग कर विभिन्न β-nitrostyrene डेरिवेटिव tricyclic यौगिक 3, एक एन-silyloxy isoxazolidine चार अद्वितीय stereogenic केन्द्रों के साथ उपज. TBAF के साथ 3 के Desilylation spirocyclic oxime 4पैदा करता है, अभी भी ठोस चरण लिंकर से बंधे । 3के desilylation के बाद, बहुलक- 4 बाध्य Nहै पसंद के विभिंन electrophiles के साथ alkylated एक अमोनियम नमक उपज, के रूप में 5यौगिक के साथ देखा । अंत में, का उपयोग β-उंमूलन के लिए बहुलक समर्थन से दरार, 6 यौगिक उत्पन्न होता है, साथ में पूरी तरह से अक्षुण्ण शेष लिंकर 1. spirocyclic अणुओं की एक पुस्तकालय बनाया जा सकता है और आर1के विकल्प के आधार पर आसानी से शुद्ध, β-nitrostyrene, और आर2, एन-alkylation में इस्तेमाल किया electrophiles.

प्रत्येक कदम की प्रगति की निगरानी के लिए चित्रा 1में दिखाया गया कदम, IR स्पेक्ट्रोस्कोपी शुरू करने पर किया गया था शेष राल 1 और प्रत्येक पर बहुलक-बाउंड मध्यवर्ती 2 - 5 निर्धारित करने के लिए कि क्या या नहीं प्रत्येक चरण के लिए आगे बढ़ना था पूरा. ये कार्यात्मक समूह में परिवर्तन के साथ वर्गीकृत किया जा सकता है, संयुग्मित या unconjugated एस्टर, trimethylsilyls, hydroxyls, और oximes सहित, wavenumbers में एक परिवर्तन के लिए इसी के रूप में 1 तालिकामें दिखाया गया है । एनएमआर विश्लेषण प्रत्येक कदम की प्रगति पर नजर रखने के लिए इस्तेमाल नहीं किया गया था के बाद से गठन मध्यवर्ती अघुलनशील बहुलक समर्थन करने के लिए बाध्य कर रहे हैं । इसी diastereoselective अनुपात (डॉ) और छह उत्पादों की पैदावार 6a - 6f तालिका 2में चित्रित कर रहे हैं । ४०% और ५३% के बीच पैदावार कुल पैदावार जो एक औसत, इस पांच कदम मार्ग में प्रति चरण ८०% और ८८% के बीच की उच्च उपज को उजागर कर रहे हैं । 1 एच एनएमआर कच्चे उत्पाद के मिश्रण का विश्लेषण डॉ मूल्यों की सूचना प्रदान की ।

Figure 1
चित्रा 1: एक tricyclic प्रणाली मध्यवर्ती के माध्यम से spirocyclic oximes के संश्लेषण के लिए शेष-युग्मित-ISOC तकनीक । अनुकूलन आर1 और आर2 समूह व्यावसायिक रूप से उपलब्ध β-nitrostyrene डेरिवेटिव और विभिन्न alkylating रिएजेंट का उपयोग कर, क्रमशः, एक आम के साथ अणुओं की एक पुस्तकालय के लिए अनुमति, spirocyclic रीढ़ बनाया जा करने के लिए, के रूप में अणु में दिखाया गया 6. कृपया यहां क्लिक करें इस आंकड़े का एक बड़ा संस्करण को देखने के लिए ।

शुरू सामग्री और मध्यवर्ती खींच आवृत्ति IR (cm-1) IR खोज कार्यात्मक समूह
1 १७२२ संयुग्मित एस्टर
2 १७३१ Unconjugated एस्टर
3 १७३१ Unconjugated एस्टर
१२१४ Trimethylsilyl
4 ३६०० हाइड्रॉक्सिल
१७३१ Unconjugated एस्टर
१६५५ Oxime
5 ३६०० हाइड्रॉक्सिल
१७३१ Unconjugated एस्टर
१६५५ Oxime

तालिका 1: अवरक्त स्पेक्ट्रोस्कोपी द्वारा ठोस चरण प्रतिक्रियाओं की निगरानी. प्रत्येक चरण की एक प्रतिक्रिया प्रगति संकल्प शुरू शेष राल 1 और मध्यवर्ती 2 - 5की आवृत्तियों खींच आईआर में परिवर्तन पर नज़र रखने के द्वारा आयोजित किया गया था.

उत्पाद आर1 आर2 dr यील्ड (%)b
6a फिनाइल octyl > 99:1 ४०%
घमण्ड फिनाइल मिथाइल 95:5 ५०%
6c 4-bromophenyl मिथाइल 96:4 ५३%
6d 4-bromophenyl allyl 96:4 ४५%
6e 3, 4-dimethoxyphenyl benzyl 97:3 ४५%
6f 2, 4-dichlorophenyl मिथाइल > 99:1 ४०%

तालिका 2: के ठोस चरण संश्लेषण -octyl,-मिथाइल,-allyl, and-benzyl, spirocyclic oximes (products 6a - 6f). () diastereoselective अनुपात एच एनएमआर स्पेक्ट्रोस्कोपी द्वारा निर्धारित किया गया था. () पांच कदम संश्लेषण की सूचना दी उपज शेष राल की लोडिंग के आधार पर निर्धारित किया गया था । ४०%-५३% की कुल पैदावार प्रत्येक चरण के लिए ८०%-८८% यील्ड की औसत को इंगित करती है ।

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Discussion

एक ठेठ शेष लिंक/ठोस चरण सिंथेटिक रणनीति में, ठोस समर्थन से एक अमीन की रिहाई से पहले, यह एक चतुर्धातुक अमोनियम साल्ट फार्म के लिए महत्वपूर्ण है, के रूप में प्रोटोकॉल३९के खंड 4 में वर्णित है । tricyclic प्रणाली और भारी आर2 समूहों (benzyl और octyl halides) के steric बाधा के कारण, इस प्रतिक्रिया४६में केवल छोटे alkylating रिएजेंट (मिथाइल और allyl halides) का उपयोग किया जा सकता है । एक साधारण संशोधन के साथ, इसके अलावा और बड़े, steric रिएजेंट के उपयोग के लिए अनुमति देता है, tricyclic संरचना की कठोरता से पहले N-alkylation कदम isoxazoline अंगूठी पहले३२खोलने से कम हो गया था । यह चित्र 1में सचित्र है । tricyclic मध्यवर्ती 3 की अंगूठी खोलने steric बाधा जो वस्तुतः किसी भी प्राथमिक alkyl halide वांछित के अलावा के लिए अनुमति देता है राहत मिलती है ।

इस विधि spirocyclic यौगिकों30,४७,४८के संश्लेषण में सबसे अधिक डॉ मूल्यों में से कुछ की रिपोर्ट करने में सफल रहा । diastereoselectivity में सफलता ISOC प्रतिक्रिया है, जो 2 के furfurylamine moiety लेता है और 3३८,३९,४०के कठोर, tricyclic प्रणाली बनाता है के लिए जिंमेदार ठहराया है । इस तरह के tricyclic प्रणाली के तोड़ने के रूप में आगे कदम, अणु के diastereoselective प्रकृति के संरक्षण, वैज्ञानिक affording, अंत में, यौगिकों के साथ या ऊपर diastereoselective अनुपात 95:5 के ऊपर । समान रूप से महत्वपूर्ण विधि की अनुकूलन है: के साथ संशोधित β-nitrostyrene डेरिवेटिव और एनके लिए अन्य electrophiles-alkylation, अणुओं की एक बड़ी पुस्तकालय रिश्तेदार आसानी से बनाया जा सकता है.

समाप्त करने के लिए, अत्यधिक कार्यात्मक के निर्माण के लिए एक उच्च diastereoselective प्रोटोकॉल, spirocyclic अणुओं का उपयोग कर एक नया शेष-युग्मित-ISOC मार्ग विकसित किया गया है । इस मार्ग ISOC प्रतिक्रिया से एक कठोर, tricyclic पाड़ पैदावार, जिसमें से diastereoselectivity शेष प्रतिक्रियाओं भर में संरक्षित है । β-nitrostyrene डेरिवेटिव और alkylating रिएजेंट की उपलब्धता मार्ग को सुविधाजनक और किफायती बनाता है । हालांकि, वे खरीद के लिए उपलब्ध नहीं होना चाहिए, इस तरह के रिएजेंट के संश्लेषण की आवश्यकता होगी । यह एक विधि की ऐसी सीमा है, एक और चक्र के आकार जा रहा है । अब के रूप में, प्रस्तावित विधि एक [४.४] spirocyclic ढांचे के निर्माण के लिए उपयुक्त है । 1, 3-dipolar cycloaddition विधि में सीमाएं अन्य रिंग आकारों के निर्माण को रोकती हैं ।

हम यहां प्रस्तुत प्रोटोकॉल में प्रयुक्त शेष लिंकर के पुनर्चक्रीकरण के परीक्षण की प्रक्रिया में है और यह शीघ्र ही रिपोर्ट करेंगे । इसके अलावा, प्रस्तावित विधि के भविष्य के आवेदनों को जैविक परख की संख्या में उपयोग करने के लिए डाल दिया जाएगा । इस विधि का उपयोग कर इन spirocyclic अणुओं का एक उच्च प्रवाह मिश्रित संश्लेषण spirocyclic डेरिवेटिव है, जो मानव कैंसर कोशिकाओं में विरोधी गतिविधियों के लिए परीक्षण किया जा सकता है की एक बड़ी संख्या वहन कर सकते हैं । इस तरह के परीक्षणों में शामिल होगा cytotoxicity परख, पुल नीचे प्रयोगों, और कोशिका संस्कृति व्यवहार्यता ।

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Disclosures

लेखकों का खुलासा करने के लिए कुछ नहीं है ।

Acknowledgments

यह काम संकाय अनुसंधान परिषद से अनुदान द्वारा वित्त पोषित किया गया कृष्णसिंह हुआंग (Azusa प्रशांत विश्वविद्यालय-संयुक्त राज्य अमेरिका) । सीआर Drisko जॉन Stauffer छात्रवृत्ति और Gencarella स्नातक अनुसंधान अनुदान के एक प्राप्तकर्ता है । S.A. ग्रिफिन जीव विज्ञान और रसायन विज्ञान विभाग से एक S2S स्नातक अनुसंधान फैलोशिप प्राप्त किया ।

Image 1

लेखक (दाएं से बाएं) कोड़ी Drisko, डॉ केविन हुआंग और सिलास ग्रिफिन प्रयोगों का आयोजन किया और पांडुलिपि तैयार की । कोड़ी Drisko एक जॉन Stauffer बंदे और Gencarela अनुसंधान अनुदान के एक प्राप्तकर्ता है । सिलास एक S2S Azusa पेसिफिक युनिवर्सिटी रिसर्च फेलो आहे. डॉ केविन हुआंग अनुसंधान सलाह प्रदान की है और Azusa प्रशांत विश्वविद्यालय के संकाय अनुसंधान परिषद अनुदान के एक प्राप्तकर्ता है ।

Materials

Name Company Catalog Number Comments
Chemicals
REM Resin Nova Biochem 8551010005 Solid Polymer Support; 1.1 mmol/g loading
Furfurylamine Acros Organics 119800050 Reagent
Dimethylformamide (DMF) Sigma-Aldrich 227056 Solvent
Dichloromethane (DCM) Sigma-Aldrich 270997 Solvent
Methanol Sigma-Aldrich 34860 Solvent
trans-4-bromo-β-nitrostyrene Sigma-Aldrich 400017 Nitro-olefin solid
trans-3,4-dimethoxy-β-nitrostyrene Sigma-Aldrich S752215 Nitro-olefin solid
trans-2,4-dichloro-β-nitrostyrene Sigma-Aldrich 642169 Nitro-olefin solid
trans-β-nitrostyrene Sigma-Aldrich N26806 Nitro-olefin solid
Triethylamine (TEA) Sigma-Aldrich T0886 Solvent
Trimethylsilyl chloride (TMSCl) Sigma-Aldrich 386529 Reagent; CAUTION - highly volatile; creates HCl gas
Tetra-n-butylammonium fluoride (TBAF) in Tetrahydrofuran (THF) Sigma-Aldrich 216143 Reagent
Tetrahydrofuran (THF) Sigma-Aldrich 401757 Reagent
1-Bromooctane Sigma-Aldrich 152951 Alkyl-halide
Iodomethane Sigma-Aldrich 289566 Alkyl-halide
Allylbromide Sigma-Aldrich 337528 Alkyl-halide
Benzylbromide Sigma-Aldrich B17905 Alkyl-halide
Glassware/Instrumentation
25 mL solid-phase reaction vessel Chemglass CG-1861-02 Glassware with filter
Thermo Scientific Nicole iS5 Thermo Scientific IQLAADGAAGFAHDMAZA Instrument
AVANCE III NMR Spectrometer Bruker N/A Instrument; 300 MHz; Solvents: CDCl3 and CD3OH
Wrist-Action Shaker Model 75 Burrell Scientific 757950819 Instrument

DOWNLOAD MATERIALS LIST

References

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रसायन विज्ञान अंक १४४ ठोस चरण संश्लेषण पुनः सृजन माइकल लिंकर intramolecular 1 3-dipolar cycloaddition spirocyclic heterocycles tricyclic मध्यवर्ती उच्च diastereoselectivity
के ठोस चरण संश्लेषण [४.४] Spirocyclic Oximes
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Drisko, C. R., Griffin, S. A.,More

Drisko, C. R., Griffin, S. A., Huang, K. S. Solid-phase Synthesis of [4.4] Spirocyclic Oximes. J. Vis. Exp. (144), e58508, doi:10.3791/58508 (2019).

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