Summary
Здесь мы представляем протокол продемонстрировать эффективный метод синтеза spirocyclic гетероциклов. Пятиступенчатый процесс использует Твердофазный синтез и регенерирующее Майкл компоновщика стратегии. Как правило, трудно обобщать, представляем настраиваемый метод синтеза молекул spirocyclic, недоступные для других современных подходов.
Abstract
Удобный маршрут синтетические для spirocyclic гетероциклов хорошо спросом из-за потенциального использования молекулы в биологических системах. С помощью Твердофазный синтез регенерирующее, Майкл (REM) компоновщика стратегии и 1,3-дипольного циклоприсоединения, Библиотека структурно аналогичных гетероциклов, так и без spirocyclic центр, могут быть построены. Основными преимуществами твердых поддержка синтеза являются следующие: во-первых, каждый шаг реакции могут управляться для завершения с помощью большой избыток реагентов, что приводит к высокой урожайности; Далее, использование коммерчески доступных исходных материалов и реагентов снизить затраты; Наконец реакция шаги легки для того очистить через простой фильтрации. REM компоновщика стратегия является привлекательным из-за его переработки и бесследное характер. После завершения реакции схема, компоновщик можно повторно использовать несколько раз. В типичной Твердофазный синтез продукт содержит часть или весь компоновщик, который может оказаться нежелательным. REM компоновщик «бесследного» и точки крепления между продуктом и полимер неразличимы. Высокая diastereoselectivity внутримолекулярной 1,3-дипольного циклоприсоединения хорошо документированы. Ограниченные нерастворимость твердой поддержки, реакция прогрессии может только контролироваться изменения в функциональных групп (если таковые имеются) через инфракрасный (ИК) спектроскопия. Таким образом нельзя характеризуется структурной идентификации промежуточных спектроскопии обычного ядерного магнитного резонанса (ЯМР). Другие ограничения для этого метода обусловлены совместимость компоновщика полимера к схеме желаемого химической реакции. Здесь мы приводим протокол, который позволяет удобно производства spirocyclic гетероциклов, что, с простыми изменениями, могут быть автоматизированы с высокой пропускной способностью методами.
Introduction
Несмотря на недавние открытия, используя высоко функционализированных spirocyclic гетероциклов ряда биологических систем1, удобный путь по-прежнему необходима для их легко производить. Такие системы и использует для этих гетероциклов включают: MDM2 торможение и других противоопухолевой деятельности2,3,4,5, фермент ингибирование6,7,8 , антибактериальной активности9,10, флуоресцентных меток10,11,12, энантиоселективную обязательными для ДНК-зонды13,14, 15 и16, а также многочисленных потенциальных приложений к терапии,1718,19ориентации РНК. С ростом спроса на эти гетероциклов текущей литературы остается разделенным о какой синтетический путь является лучшим. Современные синтетические подходы к этой проблеме использовать Изатин и Изатин производные в качестве исходных материалов для различных гетероциклов20,21, сложные внутримолекулярной перегруппировки22,23 ,24,25, Льюис кислоты1,,2627 или переходных металлов катализа17,28,29, 30, или асимметричной процессы31. Хотя эти процедуры имели успех в производстве конкретных spirocyclic Оксимы с ограниченной функциональностью, синтетические стратегия для производства библиотека молекул с высоким diastereoselectivity был изучены относительно меньше32.
Техника, представленная здесь показывает, что эти молекулы интереса могут быть получены с помощью ряда вполне понятную синтетических методов в тандеме. Начиная с синтеза молекулы на твердой поддержки с помощью компоновщика REM и внутримолекулярная содержащих циклоприсоединения Нитронаты олефинов (ISOC), предлагаемый путь развертывает нелинейных маршрут, характеризуется Бонд, разрыв в системе трициклические, оставляя весьма функционализированных гетероцикла. REM компоновщики, известный для их удобства и пригодность к вторичной переработке, используют твердую поддержку для синтеза третичных аминогрупп33. Благодаря простоте очистки, аккредитованных в REM компоновщика через простой фильтрации Эта техника Твердофазный синтез обеспечивает ученых с вторичной переработки и бесследное компоновщик, который был использован здесь. После завершения реакции REM компоновщик регенерируется и может быть повторно использован несколько раз. REM компоновщик также бесследного, потому что, в отличие от многих твердофазный компоновщики, точки крепления между продуктом и полимер неотличимы34,35. Также хорошо изучена и понял ISOC реакция, полезные в синтезе пирролидин Оксимы36,37. Возможно более известный как 1,3-дипольного циклоприсоединения, эти реакции образуют ряд гетероциклов с высоким diastereoselectivity38,39,40,,4142 , 43 , 44 , 45. с использованием метода модифицированных REM-сочетании ISOC для синтеза молекул spirocyclic дает весьма diastereoselective продукт. Здесь мы сообщаем о эффективное производство Оксимы spirocyclic, используя новый синтетический подход, сочетая два понятных путей и легко доступных исходных материалов.
Subscription Required. Please recommend JoVE to your librarian.
Protocol
Предупреждение: Обратитесь все соответствующие листы данных безопасности материалов (MSDS) перед использованием. Некоторые из химических веществ, используемых в этих обобщений, остро токсичными и канцерогенными. Пожалуйста, используйте все практики безопасности при выполнении следующих реакций, включая использование инженерного управления (зонта и ИК и ЯМР спектрометры) и средств индивидуальной защиты (очки, перчатки, лаборатории пальто, полнометражные штаны, и закрыты носок обуви).
1. Майкл добавлением Furfurylamine компоновщику REM
Примечание: Этот шаг длится 25 минут для установки и 24 h время реакции.
- Добавить 1 g (1 экв) Рем смолы, 20 мл (20 экв) диметилформамида (DMF) и 2,4 мл furfurylamine 25 мл твердофазный реакции судна.
- Агитируйте реакционный сосуд для 24 ч при комнатной температуре с помощью шейкера после начала реакции. Судно ограничен во время реакции.
Примечание: Убедитесь, что смола не сидеть на нижней части судна и тщательно смешивается. - Слейте раствор и мыть смолы 1 x с 5 мл ДМФ после завершения реакции.
- Затем вымойте смолы 4 x, чередуя Дихлорметан (DCM) 5 мл и 5 мл метанола.
- После смывки сухие смолы тщательно с сжатым воздухом в реакционный сосуд для 30 мин.
- Контролируйте ход реакции для изменений в ИК, растяжения частоты, как показано в таблице 1.
2. тандем Майкл дополнение/1,3-дипольного циклоприсоединения
Примечание: Этот шаг длится 25 минут для установки и 48 h время реакции.
- Возьмите сухой смолы и добавить 1,48 мл (5 экв) триэтиламин (чай), 10 мл сухого толуола и 0,637 g (2 экв.) из нитро олефинов в реакционный сосуд.
- Добавьте 1 mL (4 экв) хлористого триметилсилиловые (TMSCl) в реакционный сосуд в хорошо проветриваемом зонта.
Предупреждение: Эта реакция будет формировать HCl газа. Не крышка реакционный сосуд, до тех пор, пока газ был выпущен под вытяжного шкафа. - Надежно cap реакционный сосуд и агитировать с помощью шейкер для 48 ч при комнатной температуре. Убедитесь, что смола тщательно смешивается с реагентов.
- Утолите реакции с 5 мл метанола.
- Слейте раствор с судна и, затем, вымыть смолы 4 x, чередующихся между 5 ССС и 5 мл метанола.
- После смывки сухие смолы тщательно с сжатым воздухом в реакционный сосуд для 30 мин.
- Контролируйте ход реакции путем наблюдения изменений в ИК, растяжения частоты, как показано в таблице 1.
3. кольцо открытие смолы прыгните изоксазольным, фторид тетра n-butylammonium
Примечание: Этот шаг длится 10 минут для установки и 12 h время реакции.
- Место 1 мл сухого тетрагидрофуран (THF) в реакционный сосуд с сухой смолой. Затем, добавьте 1.24 мл (2 экв) фторида 1 М тетра n-butylammonium (TBAF) в ТГФ к реакции судна.
- С помощью шейкера, агитировать решение для 12 ч при комнатной температуре и убедитесь, что смола тщательно смешивается с раствором.
- Слейте раствор и мыть смолы 1 x с 5 мл ТГФ после завершения реакции.
- Затем вымойте смолы 4 x, чередующихся между 5 ССС и 5 мл метанола.
- После смывки сухие смолы тщательно с сжатым воздухом в реакционный сосуд для 30 мин.
- Контролируйте ход реакции путем наблюдения изменений в ИК, растяжения частоты, как показано в таблице 1.
4. N-алкилирование смолы прыгните гетероцикла сформировать четвертичные амины
Примечание: Этот шаг длится 10 минут для установки и 24 h время реакции.
- Возьмите сухой смолы в реакционный сосуд и добавить 5 мл ДМФ.
- Затем, добавьте 1 mL алкил галоидных (10 экв.) на судно и агитировать с помощью шейкер для 24 ч при комнатной температуре. Обеспечения тщательного перемешивания смолы с реагентами.
- Слейте раствор и мыть смолы 1 x с 5 мл ДМФ после завершения реакции.
- Затем вымойте смолы 4 x, чередующихся между 5 ССС и 5 мл метанола.
- После смывки сухие смолы тщательно с сжатым воздухом в реакционный сосуд для 30 мин.
- Контролируйте ход реакции путем наблюдения изменений в ИК, растяжения частоты, как показано в таблице 1.
5. β-ликвидация четвертичные амины из полимера поддержки
Примечание: Этот шаг длится 15 минут для установки и 24 h время реакции.
- Возьмите сухой смолы и добавить 3 мл DCM в реакционный сосуд.
- Затем, добавить 1,5 мл (5 экв) чая в реакционный сосуд для расщеплять гетероцикла из полимера поддержки.
- Агитируйте с помощью шейкера за 24 ч, обеспечение тщательного перемешивания смолы с решением. Слейте раствор из смолы.
Примечание: Не выбрасывайте поскольку рассеченного продукт находится в решение чай/DCM.
- Вымойте смолы 4 x, чередующихся между 5 ССС и 5 мл метанола.
Примечание: Не выбрасывайте.- Объединить элюции от всех моет в шагах 5.1.2 и 5.2 и сосредоточить его через вращательное испарения.
- Очистить spirocyclic оксимных, Тритурация: добавить 0,5 мл горячего метанола распустить любых примесей. Чистый продукт вылетит из раствора и собранных через тяжести фильтрации.
- После двух стирок с 5 мл DCM для повторного использования в будущем эксперименты, тщательно высушите смолы с сжатым воздухом в реакционный сосуд для 30 мин.
- Контролируйте ход реакции путем наблюдения изменений в ИК, растяжения частоты, как показано в таблице 1.
Subscription Required. Please recommend JoVE to your librarian.
Representative Results
Как указано в приведенной выше процедуре, синтетические маршрут к spirocyclic Оксимы (см. Рисунок 1) начинается с добавлением Майкл furfurylamine для соединения 1, REM компоновщика, чтобы позволить 2. Последующее добавление Майкл и 1,3-дипольного циклоприсоединения поддержки 2 , используя различные β-nitrostyrene производные доходность трициклические соединения 3, N- silyloxy isoxazolidine с четырьмя уникальными stereogenic центрами. Desilylation 3 с TBAF производит spirocyclic оксимных 4, по-прежнему обязаны твердофазный компоновщика. После desilylation 3, полимер прыгните 4 является N-алкилированные с различными электрофилами выбора, уступая соли аммония, как видно с составные 5. Наконец используя β-ликвидации для расщепления от поддержки полимера, соединение 6 генерируется, наряду с полностью нетронутыми REM компоновщика 1. Библиотека spirocyclic молекул может быть создан и очищенные с легкостью, основанный на выборе R1, β-nitrostyrene и R2, электрофилами, используемые в N-алкилирования.
Для мониторинга хода выполнения каждого шага реакции, показанный на рисунке 1, ИК спектроскопии было сделано на начальный REM смолы 1 и на каждый из промежуточных полимер прыгните 2 - 5 определить ли или не каждый шаг приступила к завершения. Они могут быть классифицированы с изменением в функциональной группы, включая конъюгированных или неконъюгированной эфиры, trimethylsilyls, hydroxyls и Оксимы, соответствующие изменения в масштабированными, как показано в таблице 1. ЯМР анализ не использовался для следить за ходом каждого шага, поскольку интермедиатов сформировали привязаны к нерастворимых полимер поддержки. Соответствующие коэффициенты diastereoselective (dr) и урожайности шести продуктов 6a - 6f изображены в таблице 2. Урожайности между 40% и 53% являются Общая урожайность, подчеркивающие средняя, высокая доходность между 80% и 88% с шагом в пять этапов маршрута. 1 H ЯМР анализ смеси сырой продукт, предоставленные значения д-р в.
Рисунок 1: REM-сочетании ISOC техника для синтеза spirocyclic Оксимы через систему трициклические промежуточных. Настраиваемые R1 и2 группы R использование коммерчески доступных β-nitrostyrene производных и различных алкилирующий реагенты, соответственно, позволяют для библиотеки молекул с общей, spirocyclic позвоночника будет создан, как показано в молекуле 6. пожалуйста, нажмите здесь, чтобы посмотреть большую версию этой фигуры.
| Начиная с материалов и промежуточных | IR растяжения частоты (см-1) | ИК, обнаруживаемая функциональные группы |
| 1 | 1722 | Конъюгированные Эстер |
| 2 | 1731 | Неконъюгированной Эстер |
| 3 | 1731 | Неконъюгированной Эстер |
| 1214 | Триметилсилиловые | |
| 4 | 3600 | Гидроксила |
| 1731 | Неконъюгированной Эстер | |
| 1655 | Оксимных | |
| 5 | 3600 | Гидроксила |
| 1731 | Неконъюгированной Эстер | |
| 1655 | Оксимных |
Таблица 1: Мониторинг реакций твердофазный методом ИК-спектроскопии. Определение реакции прогрессии каждый шаг был проведен путем отслеживания изменений в ИК растяжения частоты начиная REM смолы 1 и промежуточных 2 - 5.
| Продукта | R1 | R2 | д-р | выход (%)b |
| 6a | фенил | октиловые | > 99:1 | 40% |
| 6B | фенил | метил | 95:5 | 50% |
| 6c | 4-bromophenyl | метил | 96:4 | 53% |
| 6d | 4-bromophenyl | хлористый аллил | 96:4 | 45% |
| 6E | 3,4-диметоксифенил | бензиловый | 97:3 | 45% |
| 6F | 2,4-dichlorophenyl | метил | > 99:1 | 40% |
Таблица 2: Твердофазный синтез N - октиловый, - метил,-хлористый аллил и - бензилбензоат, spirocyclic Оксимы (6a продуктов - 6f). () diastereoselective соотношение определяется 1H ЯМР спектроскопии. (b) сообщил доходность пяти этапов синтеза был определен на основе загрузки REM смолы. Общая доходность по 40-53% указывает в среднем 80-88% доходности для каждого шага.
Subscription Required. Please recommend JoVE to your librarian.
Discussion
В типичной компоновщика/твердофазный REM синтетических стратегии, до выпуска Амин от твердой поддержки важно сформировать четвертичной аммониевой соли, как описано в разделе 4 протокола39. Из-за их пространственной помех трициклические системы и громоздкие R2 групп (бензил и октиловый галогениды) лишь небольшие алкилирующий реагентов (метил- и хлористый аллил галогениды) могут быть использованы в этой реакции46. С простых изменений, позволяя для сложения и использования больших, их пространственной реагентов, жесткость трициклические структуры была снижена до N-шаг алкилирования, открыв первый кольцо isoxazoline32. Это показано на рисунке 1. Открытие кольцо трициклические промежуточные 3 снимает их пространственной помех, которая позволяет для добавления практически любого первичного алкил галоидных желаемого.
Этот метод был успешно в отчетности некоторых из самых высоких значений dr в синтезе spirocyclic соединений30,47,48. Успех в diastereoselectivity приписывается ISOC реакцию, которая принимает furfurylamine остаток 2 и создает жесткую, трициклические системы 338,,3940. Дальнейшие шаги, такие, как нарушение трициклические системы, сохранения природы diastereoselective молекулы, обеспечивающим ученый, в конце концов, с соединений на уровне или выше коэффициенты diastereoselective 95:5. Не менее важным является настраиваемость метода: с производных модифицированных β-nitrostyrene и другие электрофилами для N-алкилирования, большая библиотека молекулы могут быть сделаны с относительной легкостью.
В заключение, высоко diastereoselective протокол для строительства высоко функционализированных, spirocyclic молекул с помощью нового пути REM-сочетании ISOC была разработана. Этот путь дает жесткую, трициклические леску от реакции, ISOC, от которого diastereoselectivity сохраняется на протяжении остальных реакций. Наличие β-nitrostyrene производных и алкилирующие реагенты делает маршрут удобный и экономически эффективным. Однако они не следует доступны для покупки, синтез таких реагентов. Это одно из таких ограничений метода, другой размер циклов. По состоянию на сейчас предложенный метод подходит для строительства [4.4] spirocyclic рамки. Ограничения в методе 1,3-дипольного циклоприсоединения предотвращают образование других размеров кольцо.
Мы находимся в процессе тестирования рециркулируемости компоновщика REM, используемые в протоколе, представленные здесь и будет сообщить об этом в ближайшее время. Кроме того будущие применения предложенного метода будет положить использовать ряда биологических анализов. Высок объём комбинаторный синтез этих молекул spirocyclic с помощью этого метода можно позволить себе большое количество производных spirocyclic, которые могут быть проверены на противоопухолевой деятельности в человеческих раковых клеток. Такие испытания будут включать цитотоксичность анализов, выпадающее экспериментов и жизнеспособности культуры клеток.
Subscription Required. Please recommend JoVE to your librarian.
Disclosures
Авторы не имеют ничего сообщать.
Acknowledgments
Эта работа финансировалась грант от Совета научных исследований факультета на к.с. Хуан (Тихоокеанский университет Азуса - Соединенные Штаты Америки). C.R. Drisko является получателем Джон Стауффер стипендию и исследовательский грант Gencarella студентов. С.а. Гриффин получил S2S Бакалаврские программы стипендий от Департамента биологии и химии.
Авторы (слева направо) Коди Drisko, д-р Кевин Хуан и Гриффин Silas проводил эксперименты и подготовил рукопись. Коди Drisko является членом Стауффер Джон и получателем Gencarela исследовательский грант. Сайлас является научным сотрудником университета Тихого океана Azusa S2S. Д-р Кевин Хуан представили исследования наставничества и является получателем Azusa Pacific университет факультет исследовательский грант Совета.
Materials
| Name | Company | Catalog Number | Comments |
| Chemicals | |||
| REM Resin | Nova Biochem | 8551010005 | Solid Polymer Support; 1.1 mmol/g loading |
| Furfurylamine | Acros Organics | 119800050 | Reagent |
| Dimethylformamide (DMF) | Sigma-Aldrich | 227056 | Solvent |
| Dichloromethane (DCM) | Sigma-Aldrich | 270997 | Solvent |
| Methanol | Sigma-Aldrich | 34860 | Solvent |
| trans-4-bromo-β-nitrostyrene | Sigma-Aldrich | 400017 | Nitro-olefin solid |
| trans-3,4-dimethoxy-β-nitrostyrene | Sigma-Aldrich | S752215 | Nitro-olefin solid |
| trans-2,4-dichloro-β-nitrostyrene | Sigma-Aldrich | 642169 | Nitro-olefin solid |
| trans-β-nitrostyrene | Sigma-Aldrich | N26806 | Nitro-olefin solid |
| Triethylamine (TEA) | Sigma-Aldrich | T0886 | Solvent |
| Trimethylsilyl chloride (TMSCl) | Sigma-Aldrich | 386529 | Reagent; CAUTION - highly volatile; creates HCl gas |
| Tetra-n-butylammonium fluoride (TBAF) in Tetrahydrofuran (THF) | Sigma-Aldrich | 216143 | Reagent |
| Tetrahydrofuran (THF) | Sigma-Aldrich | 401757 | Reagent |
| 1-Bromooctane | Sigma-Aldrich | 152951 | Alkyl-halide |
| Iodomethane | Sigma-Aldrich | 289566 | Alkyl-halide |
| Allylbromide | Sigma-Aldrich | 337528 | Alkyl-halide |
| Benzylbromide | Sigma-Aldrich | B17905 | Alkyl-halide |
| Glassware/Instrumentation | |||
| 25 mL solid-phase reaction vessel | Chemglass | CG-1861-02 | Glassware with filter |
| Thermo Scientific Nicole iS5 | Thermo Scientific | IQLAADGAAGFAHDMAZA | Instrument |
| AVANCE III NMR Spectrometer | Bruker | N/A | Instrument; 300 MHz; Solvents: CDCl3 and CD3OH |
| Wrist-Action Shaker Model 75 | Burrell Scientific | 757950819 | Instrument |
References
- Bayat, M., Amiri, Z. Chemoselective synthesis of novel spiropyrano acenaphthylene derivatives via one-pot four-component reaction. Tetrahedron Letters. 58 (45), 4260-4263 (2017).
- Ding, K., et al. Structure-Based Design of Potent Non-Peptide MDM2 Inhibitors. Journal of the American Chemical Society. 127 (29), 10130-10131 (2005).
- D'Erasmo, M. P., et al. 7,9-Diaryl-1,6,8-trioxaspiro[4.5]dec-3-en-2-ones: Readily accessible and highly potent anticancer compounds. Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters. 24 (16), 4035-4038 (2014).
- Gomez, C., et al. Phosphine-Catalyzed Synthesis of 3,3-Spirocyclopenteneoxindoles from γ-Substituted Allenoates: Systematic Studies and Targeted Applications. The Journal of Organic Chemistry. 78 (4), 1488-1496 (2013).
- Wu, S., et al. Novel spiropyrazolone antitumor scaffold with potent activity: Design, synthesis and structure-activity relationship. European Journal of Medicinal Chemistry. 115, 141-147 (2016).
- Allgardsson, A., et al. Structure of a prereaction complex between the nerve agent sarin, its biological target acetylcholinesterase, and the antidote HI-6. Proceedings of the National Academy of Sciences. 113 (20), 5514-5519 (2016).
- Cantín, Á, et al. Novel Inhibitors of the Mitochondrial Respiratory Chain: Oximes and Pyrrolines Isolated from Penicillium brevicompactum and Synthetic Analogues. Journal of Agricultural and Food Chemistry. 53 (21), 8296-8301 (2005).
- Wu, E. S. C., et al. et al. In Vitro Muscarinic Activity of Spiromuscarones and Related Analogs. Journal of Medicinal Chemistry. 38 (9), 1558-1570 (1995).
- Gober, C. M., Carroll, P. J., Joullié, M. M. Triazaspirocycles: Occurrence, Synthesis, and Applications. Mini-reviews in organic chemistry. 13 (2), 126-142 (2016).
- Hong, C. Y., et al. Novel Fluoroquinolone Antibacterial Agents Containing Oxime-Substituted (Aminomethyl)pyrrolidines: Synthesis and Antibacterial Activity of 7-(4-(Aminomethyl)-3-(methoxyimino)pyrrolidin-1-yl)-1-cyclopropyl-6-fluoro- 4-oxo-1,4-dihydro[1,8]naphthyridine-3-carboxylic Acid (LB20304),1. Journal of Medicinal Chemistry. 40 (22), 3584-3593 (1997).
- Ryzhakov, D., Jarret, M., Guillot, R., Kouklovsky, C., Vincent, G. Radical-Mediated Dearomatization of Indoles with Sulfinate Reagents for the Synthesis of Fluorinated Spirocyclic Indolines. Organic Letters. 19 (23), 6336-6339 (2017).
- Wang, L., et al. A Facile Radiolabeling of [18F]FDPA via Spirocyclic Iodonium Ylides: Preliminary PET Imaging Studies in Preclinical Models of Neuroinflammation. Journal of Medicinal Chemistry. 60 (12), 5222-5227 (2017).
- Lin, Y., Jones, G. B., Hwang, G. -S., Kappen, L., Goldberg, I. H. Convenient Synthesis of NCS−Chromophore Metabolite Isosteres: Binding Agents for Bulged DNA Microenvironments. Organic Letters. 7 (1), 71-74 (2005).
- Kappen, L. S., Lin, Y., Jones, G. B., Goldberg, I. H. Probing DNA Bulges with Designed Helical Spirocyclic Molecules. Biochemistry. 46 (2), 561-567 (2007).
- Zhang, N., Lin, Y., Xiao, Z., Jones, G. B., Goldberg, I. H. Solution Structure of a Designed Spirocyclic Helical Ligand Binding at a Two-Base Bulge Site in DNA. Biochemistry. 46 (16), 4793-4803 (2007).
- Thomas, J. R., Hergenrother, P. J. Targeting RNA with Small Molecules. Chemical Reviews. 108 (4), 1171-1224 (2008).
- Jones, B., Proud, M., Sridharan, V. Synthesis of oxetane/azetidine containing spirocycles via the 1,3-dipolar cycloaddition reaction. Tetrahedron Letters. 57 (25), 2811-2813 (2016).
- Martinez, N. J., et al. A High-Throughput Screen Identifies 2,9-Diazaspiro[5.5]Undecanes as Inducers of the Endoplasmic Reticulum Stress Response with Cytotoxic Activity in 3D Glioma Cell Models. PLoS ONE. 11 (8), e0161486 (2016).
- Wang, Y., et al. Discovery and Optimization of Potent GPR40 Full Agonists Containing Tricyclic Spirocycles. ACS Medicinal Chemistry Letters. 4 (6), 551-555 (2013).
- Singh, G. S., Desta, Z. Y. Isatins As Privileged Molecules in Design and Synthesis of Spiro-Fused Cyclic Frameworks. Chemical Reviews. 112 (11), 6104-6155 (2012).
- Rana, S., et al. Isatin Derived Spirocyclic Analogues with α-Methylene-γ-butyrolactone as Anticancer Agents: A Structure-Activity Relationship Study. Journal of Medicinal Chemistry. 59 (10), 5121-5127 (2016).
- Sue, D., Kawabata, T., Sasamori, T., Tokitoh, N., Tsubaki, K. Synthesis of Spiro Compounds through Tandem Oxidative Coupling and a Framework Rearrangement Reaction. Organic Letters. 12 (2), 256-258 (2010).
- Perry, M. A., Hill, R. R., Rychnovsky, S. D. Trianion Synthon Approach to Spirocyclic Heterocycles. Organic Letters. 15 (9), 2226-2229 (2013).
- Palmer, L. I., Read de Alaniz, J. Rapid and Stereoselective Synthesis of Spirocyclic Ethers via the Intramolecular Piancatelli Rearrangement. Organic Letters. 15 (3), 476-479 (2013).
- Berton, J. K. E. T., Salemi, H., Pirat, J. -L., Virieux, D., Stevens, C. V. Three-Step Synthesis of Chiral Spirocyclic Oxaphospholenes. The Journal of Organic Chemistry. 82 (23), 12439-12446 (2017).
- Carreira, E. M., Fessard, T. C. Four-Membered Ring-Containing Spirocycles: Synthetic Strategies and Opportunities. Chemical Reviews. 114 (16), 8257-8322 (2014).
- Yamazaki, S., Naito, T., Niina, M., Kakiuchi, K. Lewis Acid Catalyzed Cyclization Reactions of Ethenetricarboxylates via Intramolecular Hydride Transfer. The Journal of Organic Chemistry. 82 (13), 6748-6763 (2017).
- Hung, A. W., et al. Route to three-dimensional fragments using diversity-oriented synthesis. Proceedings of the National Academy of Sciences. 108 (17), 6799-6804 (2011).
- Wright, D. L., Schulte, J. P., Page, M. A. An Imine Addition/Ring-Closing Metathesis Approach to the Spirocyclic Core of Halichlorine and Pinnaic Acid. Organic Letters. 2 (13), 1847-1850 (2000).
- Qiu, B., et al. Highly Enantioselective Oxidation of Spirocyclic Hydrocarbons by Bioinspired Manganese Catalysts and Hydrogen Peroxide. ACS Catalysis. 8 (3), 2479-2487 (2018).
- Richmond, E., Duguet, N., Slawin, A. M. Z., Lébl, T., Smith, A. D. Asymmetric Pericyclic Cascade Approach to Spirocyclic Oxindoles. Organic Letters. 14 (11), 2762-2765 (2012).
- Griffin, S. A., Drisko, C. R., Huang, K. S. Tricyclic heterocycles as precursors to functionalized spirocyclic oximes. Tetrahedron Letters. , (2017).
- Brown, A. R., Rees, D. C., Rankovic, Z., Morphy, J. R. Synthesis of Tertiary Amines Using a Polystyrene (REM) Resin. Journal of the American Chemical Society. 119 (14), 3288-3295 (1997).
- Blaney, P., Grigg, R., Sridharan, V. Traceless Solid-Phase Organic Synthesis. Chemical Reviews. 102 (7), 2607-2624 (2002).
- Morphy, J. R., Rankovic, Z., Rees, D. C. A novel linker strategy for solid-phase synthesis. Tetrahedron Letters. 37 (18), 3209-3212 (1996).
- Saruengkhanphasit, R., Collier, D., Coldham, I. Synthesis of Spirocyclic Amines by Using Dipolar Cycloadditions of Nitrones. The Journal of Organic Chemistry. 82 (12), 6489-6496 (2017).
- Li, F., et al. Assembly of Diverse Spirocyclic Pyrrolidines via Transient Directing Group Enabled Ortho-C(sp2)-H Alkylation of Benzaldehydes. Organic Letters. 20 (1), 146-149 (2018).
- Gottlieb, L., Hassner, A. Cycloadditions. 53. Stereoselective Synthesis of Functionalized Pyrrolidines via Intramolecular 1,3-Dipolar Silyl Nitronate Cycloaddition. The Journal of Organic Chemistry. 60 (12), 3759-3763 (1995).
- Namboothiri, I. N. N., Hassner, A., Gottlieb, H. E. A Highly Stereoselective One-Pot Tandem Consecutive 1,4-Addition−Intramolecular 1,3-Dipolar Cycloaddition Strategy for the Construction of Functionalized Five- and Six-Membered Carbocycles,1. The Journal of Organic Chemistry. 62 (3), 485-492 (1997).
- Dehaen, W., Hassner, A. Stereoselectivity in intramolecular 1,3-dipolar cycloadditions. Nitrile oxides versus silyl nitronates. Tetrahedron Letters. 31 (5), 743-746 (1990).
- Roger, P. -Y., Durand, A. -C., Rodriguez, J., Dulcère, J. -P. Unprecedented in Situ Oxidative Ring Cleavage of Isoxazolidines: Diastereoselective Transformation of Nitronic Acids and Derivatives into 3-Hydroxymethyl 4-Nitro Tetrahydrofurans and Pyrrolidines. Organic Letters. 6 (12), 2027-2029 (2004).
- Kudoh, T., Ishikawa, T., Shimizu, Y., Saito, S. Intramolecular Cycloaddition Reactions of Silyl Nitronate Tethered to Vinylsilyl Group: 2-Nitroalkanols as Precursors for Amino Polyols. Organic Letters. 5 (21), 3875-3878 (2003).
- Ishikawa, T., Shimizu, Y., Kudoh, T., Saito, S. Conversion of d-Glucose to Cyclitol with Hydroxymethyl Substituent via Intramolecular Silyl Nitronate Cycloaddition Reaction: Application to Total Synthesis of (+)-Cyclophellitol. Organic Letters. 5 (21), 3879-3882 (2003).
- Hashimoto, T., Maruoka, K. Recent Advances of Catalytic Asymmetric 1,3-Dipolar Cycloadditions. Chemical Reviews. 115 (11), 5366-5412 (2015).
- Li, X., et al. Highly Enantioselective One-Pot Synthesis of Spirocyclopentaneoxindoles Containing the Oxime Group by Organocatalyzed Michael Addition/ISOC/Fragmentation Sequence. Organic Letters. 13 (23), 6160-6163 (2011).
- Jensen, K. H., Hanson, J. E. Synthesis and Photochemistry of Tertiary Amine Photobase Generators. Chemistry of Materials. 14 (2), 918-923 (2002).
- Mondal, S., Mukherjee, S., Yetra, S. R., Gonnade, R. G., Biju, A. T. Organocatalytic Enantioselective Vinylogous Michael-Aldol Cascade for the Synthesis of Spirocyclic Compounds. Organic Letters. 19 (16), 4367-4370 (2017).
- Ni, C., et al. Phosphine-Catalyzed Asymmetric (3 + 2) Annulations of δ-Acetoxy Allenoates with β-Carbonyl Amides: Enantioselective Synthesis of Spirocyclic β-Keto γ-Lactams. Organic Letters. 19 (13), 3668-3671 (2017).
![Твердофазный синтез [4.4] Оксимы Spirocyclic](https://cloudfront.jove.com/CDNSource/teasers/58508.jpg)
