Summary
Bir roman ve shake-balon yönteminin basit varyasyon Fluor bileşikleri doğru lipophilicity ölçüm için 19F NMR spektroskopisi tarafından geliştirilmiştir.
Abstract
Fluorination biyoaktif bileşiklerin Fizikokimyasal özellikleri optimize etmek için etkili bir araç haline gelmiştir. Flor giriş uygulamalardan biri lipophilicity bahçedeki modüle etmektir. Bizim grupta fluorination lipophilicity alifatik fluorohydrins ve Fluor karbonhidratlar üzerinde etkisinin çalışmada ilgilendi. UV-aktif, zorlu bir lipophilicity tayini çıkan bunlar değil. Burada, 19F NMR spektroskopisi tarafından Fluor bileşikleri lipophilicity ölçümü için basit bir yöntem mevcut. Bu yöntem hiçbir UV-etkinlik gerektirir. Doğru çözünen kitle, solvent ve aliquot birim değildir ayrıca ölçülecek gerekli. Bu yöntemi kullanarak, çok sayıda flüorlu oluşturur ve karbonhidrat lipophilicities ölçülür.
Introduction
Lipophilicity ilaç adaylarının uyuşturucu çözünürlük, bioavailability ve toksisite1de dahil olmak üzere birçok yönden özelliklerini etkileyen bir anahtar fizikokimyasal ilaç molekülleri parametresidir. Lipophilicity n-octanol ve su bölümleme sonra bileşik konsantrasyonları oranını logaritması (logP) ölçülür. En iyi lipophilicity aralıkları önerdi 5 Lipinski's "kuralı '' en ünlü örnek2,3olduğu sözlü olarak yönetilen ilaçların istatistiki verilere dayalı. Gerçekten de, lipophilicity kontrol ilaç adaylarının umudu geliştirmek için temel olarak göstermiştir. Uyuşturucu bağlama benzeşimi tarafından yükseltilmiş lipophilicity artan uyuşturucu keşif projelerinde ana sorunlardan biri olarak son birkaç yılda yüksek yıpratma oranları3' e lider olduğu belirlendi. Bu nedenle, başarılı ilaç geliştirme sırasında benzeşimi en iyi duruma getirme işlemi3,4moleküler lipophilicity ilaç adaylarının en uygun sınırları içinde tutma ile ilişkili olduğunu sürülmüştür. Bu bağlamda, yeni kavramlar (örneğin lipofilik verimlilik endeksi) tanıttı5,6olmuştur.
Böylece doğru lipophilicity ilaç geliştirme süreci sırasında ölçmek için büyük önem taşımaktadır. Ayrıca, temel araştırma olarak talep lipophilicity ölçüm için basit yöntemleri durumu olduğunu amaçları için çözümler tanımlamak için oturumP modülasyon. Şu anda, çok sayıda kurulan yöntemleri lipophilicity belirlenmesi1için erişilebilir. Standart 'shake-şişesi (SF)' Yöntem7ve türevlerini yaygın olarak günlükP değerleri doğrudan, hangi miktar için UV-VIS spektroskopisi bağlıdır çoğu durumda ölçmek için istihdam edilmektedir. Bu klasik SF yöntemin olumsuz yanı, emek yoğun doğası olduğunu. Buna ek olarak, emülsiyonlar oluşumu, özellikle son derece lipofilik bileşikler8,9için oluşabilir. Akış enjeksiyon analiz, diyaliz boru, vbkullanarak gibi bu tür sorunları aşmak için çeşitli yöntemler geliştirilmiştir. 9,10. Ancak, bu yöntemlerden hiçbiri olmayan uzman laboratuvarlarda basit veya kolayca uygulanabilir.
Orada da birçok dolaylı Yöntem için kullanımı, potentiometric titrasyon11, elektroforetik Yöntem12,13, kromatografik yöntemler RP-HPLC tabanlı, kütle spektrometresi temelli yöntemleri14, gibi vb. GünlükP değerleri kalibrasyon eğrileri tarafından elde edilen gibi bunlar dolaylı yöntemlerdir. Çünkü Kullanıcı dostu ve zaman kazandıran bu yöntemler arasında RP-HPLC yöntemi yaygın olarak kullanılmıştır. Yine de, onun doğruluğunu kalibrasyon eğrisi kurmak için kullanılan eğitim kümesi üzerinde bağlıdır ve tahmini lipophilicity bölümü kullanılan sistem13tarihinde,15bağlıdır.
Lipophilicity tayini için literatürde bildirilen 1H NMR tabanlı yöntemleri vardır. Mo ve ark. 1H NMR deuterated çözücüler olmadan kullanarak günlükP ölçü için bir yöntem geliştirdi. Su ve octanol, Bölüm solvent olarak referans olarak her aşama16çözünen konsantrasyon miktar için kullanılmıştır. Herth ve iş arkadaşları tarafından bölümü deneme nerede NMR veri alt D2O sulu katmanın önce ve sonra dağıtım elde etmek için 1-octanol ile ekstraksiyon toplanmıştır doğrudan bir NMR tüp içinde oluştuğu bir yaklaşım da bildirdi katsayısı17. Ayrıca, Soulsby ve ark. 1H NMR sinyallerin genlik genlik frekanslı tablo yazılımı için tam azaltma kullanarak belirleme bir analiz aracı olarak kullandı. Her iki katmanı genlikleri oranını ölçülen bölüm18katsayısı yol açtı. Bu yöntemler kullanmak ama genellikle uygun çözelti bastırılması sağlamak ve seçicilik sinyal için degrade bakliyat şeklinde seçici bakliyat ve güç seviyeleri kalibrasyonu veya kullanımı gerektirir nispeten kolaydır.
Bileşikler için hesaplanan günlükP (takunyaP) değerleri de edinilebilir. Birkaç hesaplama yöntemleri ve ticari olarak mevcut yazılım mevcuttur. Çok sayıda ilaç molekülleri değerlendirirken bu takunyaP değerleri ilaç endüstrisinde yaygın olarak kullanılır. Ancak, takunyaP değerleri gelen büyük hatalar nadir19,20değildir.
UV-etkinlik konsantrasyon analizi için gereksinimleri ve kalibrasyon eğrileri günlükP hesaplaması için kurulması bu alanda araştırma ilerleme engel. Özellikle, UV etkin olmayan alifatik bileşikler için durum böyle. Fluorlu alifatik moieties son yıllarda giderek ilaç tasarımı için cazip hale gelmiştir ve tesisin genel lipophilicity onların etkisi bizim grup21bir araştırma konusu. Buna ek olarak, 19F 19F NMR Fluor bileşikleri analiz etmek için yararlı bir araç yapmak son derece hassas bir NMR aktif çekirdek olduğunu. Ayrıca 1H. kıyasla daha geniş bir kimyasal üst karakter aralığı vardır Bu nedenle, 19F NMR spektroskopisi tarafından günlüğüP kararlılık UV etkin olmayan Fluor bileşikleri için basit bir yöntem geliştirmek için faydalıdır. Bu nedenle, bu yöntem genel amacı Fluor bileşikleri belirlenmesi uygun lipophilicity ulaşmaktır.
Bizim 19F NMR tabanlı yöntemi anahtar bölümü deneme (Şekil 1)21' bileşik bir flüorlu başvuru eklemek için ilkedir. Bileşik X ve başvuru bileşik (ref) su ve n- octanol arasında bölümlendirilir. Sıcaklığına sonra bir aliquot her aşamasından bir NMR tüp içine alınır ve 19F NMR deneyler her iki NMR örnekleri üzerinde çalıştırılır. Flor doruklarına yoğunluğunu konsantrasyon (C) ve flor atomları bileşikler (n) sayısı bileşik orantılıdır. Bileşik X ve ref arasında ayrılmaz oranları her iki aşama için elde edilebilir. N- octanol katmanında oranı ρ tanımlanırEkimve ρaq su katmanı (EQ 1) için. ρ değerleri oranı bileşik X ve ref (EQ 2) bölüm katsayıları (P) oranı eşittir. Bu günlük bileşik XP ölçümü için son Denklem (EQ 4) yol açar. Bu nedenle, günlük bilinmeyen bir bileşik X, sadece entegrasyon oranları (ρEkim ve ρaq)P değerini belirlemek için her iki katmanı 19tarafından F NMR ölçülecek ihtiyaç vardır.
Subscription Required. Please recommend JoVE to your librarian.
Protocol
1. bölümleme
- 4,4,4-trifluorobutan-1-ol eklemek (X, ca. bileşik 6.0 mg) ve 2,2,2-trifluoroethanol (başvuru bileşik, ca. 3.0 mg) armut biçimli bir 10 mL şişe için n- octanol içinde erimesi (HPLC sınıf, ca. 2 mL) ve su ekleyin (HPLC sınıf, ca. 2 mL).
Not: Bu deneme nüsha çalıştırılır. Su ve n- octanol bileşik çözünürlük kontrol edilmelidir. Bölüm için kullanılan bileşik miktarı dikkatle oversaturation bahçedeki herhangi bir katmanda önlemek için dikkate alınmalıdır. Bileşik X ve bileşik hakem de bu önlemek için kabul gerekir başvurusu arasındaki kütle oranı 10/1-1/10 aralığın dışında verilen NMR örneği ayrılmaz oranları vardır. Örneğin, bir fark ise < 2 günlükP adet bileşik X ve ref arasında en iyi kitle oranı temin ederim ki su ve 1-octanol NMR örnekleri Tümleştirme oranlarının 10/1-1/10 Aralık içinde vardır. Buna ek olarak, 50/1 bir katman bir entegrasyon oranı elde ettiyseniz, olacak daha büyük olasılıkla nispeten daha büyük hataları daha düşük konsantrasyon ile zirve için entegrasyonundaki. Aşağıdaki denklemi en uygun bileşik kütle oranı tahmin etmek için kullanılabilir:
mX / mref = {(cP X/Pref)-0,5 * (MX/ Mref) * [(1 + cPX) / (1 + Pref)]} / (NX / Nref)
m, kitle; M, molekül ağırlığı; N, F atomu sayısı; P, Bölüm katsayıları; cP, hesaplanan bölüm katsayıları. - Şişeler bir ısı kontrollü receptacle yukarıda bir stirplate içine yerleştirin ve dolaşım bir soğutucu bağlayın. Bifazik karışımı 25 ° c için 2 h, 600 devir / dakikada ayarla hız karıştırma ile ilave edin.
- 25 ° C'de izin vermek için bir gecede (ca. 16 h), karışımı tam faz ayrılması için equilibrate.
Not: bazı durumlarda, n- octanol su sınırı arasındaki bir köpük oluşumu gözlenen. Bu durumda, karışımı 4 mL Cam şişe transfer ve köpük kaybolması kadar centrifuged. Sonra sol equilibrate yeniden 25 ° C'de gecede bifazik karışımı oldu.
2. NMR numune hazırlama
- Şişeye bir imbik stand için bir kelepçe ile düzeltmek.
- Bir aliquot ca. 0,70-0.85 ml hem su ve n- octanol katmanlar, uzun iğnelerle 1 mL tek kullanımlık plastik şırınga kullanarak al.
- Aliquot su almak, ca. hava 0,02 mL şırınga iğne karışım içine koymadan önce çizin. İğneyi üst n- octanol katmanı yoluyla su katmanına hareket ederken, yavaşça hava n- octanol çözüm iğne girmesini önlemek için itin.
- Uzun iğne karışım kaldırın. Su örneği, ca. örnek sol 0.6 mL şırıngada bırakarak küçük bir miktar atmak. Dikkatli bir şekilde Kuru doku iğneyle silin ve ca. 0,5 mL su örneği temiz NMR tüp içine enjekte. Hızlı bir şekilde NMR tüp bir kap ile kapatın.
- N- octanol örnek için n- octanol katmandan uzun iğne kaldırabilirsiniz. N- octanol örnek, ca. örnek sol 0.6 mL şırıngada bırakarak küçük bir miktar atmak. Dikkatle ve ca. 0,5 mL n- octanol örnek bir temiz NMR tüp içine enjekte iğne kuru doku ile silin. Hızlı bir şekilde NMR tüp bir kap ile kapatın.
- Her iki n- octanol ve su örnekleri herhangi bir kirlenme için kontrol edin (Örn., küçük n- octanol su örneği veya küçük damlacıklar n- octanol örnek su damlacıkları).
Not: herhangi bir kirlenme varsa, aliquot örnek yeniden bifazik karışım hazır olması gerekir. Nüsha ölçüm yapılır gibi altı NMR tüpler elde edilir. - Her NMR tüp için n- octanol ve su ile karışan deuterated bir NMR çözücü 0.1 mL ekleyin (Örn., aseton-d6) sinyal kilit NMR alım sırasında etkinleştirmek için.
- Düşük kaynama noktaları ile bileşikler için (Örn., < 120 ° C), bir darbe meşale kullanarak NMR tüpler mühür ve, soğutma sonra herhangi bir sızıntı için kontrol etmek için tüp tersine çevirin. Dikkatlice ters çevir'i 19F NMR için homojen bir çözüm elde etmek için 20 kez korumalı veya mühürlü NMR tüpler deneyleri.
3. NMR deneyler
- Koş, standart NMR parametre ayarlarını kullanarak (NS 64, D1 1 s, SW 300 ppm, O1P-100 ppm), 4,4,4-trifluorobutan-1-ol (bileşik X) ve 2,2,2-trifluoroethanol (başvuru bileşik) her iki n kimyasal vardiya tanımlamak için 19F {1H} NMR deneyler - octanol ve su NMR örnekleri.
- Tanılama Flor çekirdek spin-kafes gevşeme zamanı (T1) bir inversiyon-kurtarma sırası22kullanarak ölçün. Uygun darbe gecikme zamanı düzeyini ölçmek (≥ 5 ayarla D1 * T1) doğru nicel NMR tümleştirme için elde edilen T1 değerlerinden.
Not: Bu çok zaman alıcı ama 60 D1 a s su faz örneği için ve 30 s octanol faz örnek için güvenli bir şekilde D1 yerine getireceğiz muhafazakar ayarı vardır ≥ 5 * T1 kriter. - 19çalıştırmak F {1H} NMR deneyler tekrar ile parametre ayarları aşağıdaki gibi ayarlanır: bir) kullanım D1 ≥ 5 * T1; b) Merkezi sıklığı arasında her iki çekirdek aynı derecede heyecanlı bu yüzden iki tanılama Flor sinyal noktası (O1P) ofset; c) spektral Genişlik (SW) 300 ppm ayarlayın, ama eğer gerekirse daha iyi bir SNR oranı azaltmak; d) geçişler (NS) 64 ayarlamak, ancak daha yüksek SNR gerekliyse artırır.
Not: Sigara decoupled 19F NMR deneyler NMR veri toplama için de kullanılabilir. Ancak, proton decoupled 19F NMR deneyler tercih edilir burada da sinyal-gürültü oranı artar proton-Flor kuplajları kaldırarak Flor sinyalleri basitleştirir. Biz tersini geçitli ayırımı nOe (nükleer Overhauser etki) geliştirmeler23olmadan bilgisini iletmiyor bir spektrum elde etmek için kullanın. Nicel tümleştirme için bir sinyal-gürültü oranı (≥300) arzu edilir. 24
4. veri işleme
- ACD/NMR işlemci Academic Edition veya diğer özel NMR işleme yazılımı kullanarak elde edilen verileri işlemek.
- NMR veri dosyasını açın ve sonra klasör 1tarafından ardından pdata klasörünü açın. 1r dosyasını silin.
- NMR veri dosyasına dönün ve FID dosya ACD/NMR işlemci penceresine sürükleyin.
- WFunctions düğmesini tıklatın, üstelseçin, LB değerini 2olarak ayarlayın ve Tamam düğmesini tıklatın.
- Sıfır doldurma düğmesini tıklatın, Tamam ' ı tıklatın ve numarası yanında küçük bir düğmesi onun Orijinal puan sayısı 4 kez düğme için Puan sayısı artış.
- Fourier Tr. düğmesini tıklatın.
- Faz düğmesini tıklatın, sonra Fare Ph. düğmesini tıklatın, tıklatın ve sol fare düğmesini basılı tutun fareyi hareket ettirin ileri veya geri kadar spektrumunun önemli tepe düzgün aşamalı.
- ' I tıklatın ve farenin sağ düğmesini basılı tutun fareyi hareket ettirin ileri veya geri kadar yelpazenin diğer peak(s) düzgün aşamalı. Fare Ph. düğme seçimini kaldırın, flor zirveleri ile spektral alan yakınlaştırmak, İnce ayar' ı tıklatın, tüm doruklarına doğru aşamalı kadar daha önce anlatıldığı gibi gerekirse faz düzeltme yapmak ve sonra onay ' ı tıklatın düğme.
- Temel düğmesini, sonra Seçenekler düğmesini tıklatın. Spektrum ortalama için otomatik modelleri seçin, puanlar kutusunu yarım genişlik için (özellikle düşük S/R oranı ile spektrum için) gerekirse belirleyin, Tamam ' ı tıklatın | Otomatikve onay düğmesini tıklatın.
- Entegrasyontıklatın, tanılama Flor doruklarına entegre ve onay düğmesini tıklatın.
Not: Eğer ayrılmaz eğrisi satır taban çizgisine paralel değil, Önyargı çelişmemesi düğmesini tıklatın ve tilt ve eğimi eğrinin satır taban çizgisine paralel olana ayarlayın.
- N- octanol ve su NMR örnekleri Tümleştirme oranları elde etmek ve günlükP hesaplama denklemi (Şekil 1, EQ 4) günlükP değerini elde etmek için 4,4,4-trifluorobutan-1-ol (bileşik X) kullanın.
Subscription Required. Please recommend JoVE to your librarian.
Representative Results
Kontrol deneyleri Şekil 221' de gösterilen gibi iki veri türlerini belirler. 2,2,2-trifluoroethanol başvuru bileşik kullanarak, günlükP değerleri 2-fluoroethanol ve 3,3,3,2,2-pentafluoropropanol için-0.75 ve +1.20, anılan sıraya göre elde edilmiştir (Şekil 2A). Daha sonra 2-fluoroethanol lipophilicity yine ama 3,3,3,2,2-pentafluoropropanol ile (P değeri +1.20 önceki, deneysel olarak ölçülen günlüğünü kullanarak) referans olarak belirlendi. Ölçüm günlüğüP değeri sadece bir fark 2,2,2 trifluoroethanol referans olarak kullanarak ölçülen değeri ile karşılaştırıldığında 0,01 günlükP birim vardı-0.76 yapıldı.
Aynı şekilde, CISiçin-2,3-difluoro-1,4-butanediol, farkı ölçülen günlükP değerleri 2-fluoroethanol kullanarak ve onun trans izomer da çok azdır (0,01 oturumP birimleri, Şekil 2B). Bu başvuru bileşik yelpazesi günlükP ölçüm üzerinde etkisi yoktur gösterilmiştir. Buna ek olarak, oldukça küçük bir standart sapma (< 0,01) bizim yönteminin iyi tekrarlanabilirlik belirtti.
Bizim yöntemini kullanarak, Tablo 1' de gösterildiği gibi bileşikler ile bilinen günlükP değerleri bir dizi ölçüldü. Edebiyat veri bizim yöntemiyle ölçülen değerler arasındaki fark tablonun son sütununda gösterilir. Genel olarak, deneysel olarak elde edilen günlükP değerlerinde (25 ° C) daha fazla bizim Yöntem doğrulanmış edebiyat değerlerle iyi ile mükemmel uyum var.
Ek seçilen örnekler21 Şekil 3' te gösterildi. Tüm bu UV etkin olmayan alifatik bileşiklerin (dan fluorohydrins için flüorlu karbonhidrat) kolayca bizim yöntemi ile ölçülebilir.
Resim 1:P belirleme yöntemini günlük prensibi. Bu rakam Wiley-VCH Verlag GmbH & Co. KGaA izniyle çoğaltılamaz. 21. bu sallamak-flask yöntemine 19F NMR spektroskopisi üzerinde temel alır. Bir başvuru bileşik bölümü deneme için kullanılır. Aliquots n- octanol ve su faz için alınmıştır NMR deneme için. Entegrasyon oranları arasında başvuru bileşik ve ölçülecek bileşik günlükP değeri tayini için elde edilir. Ölçüm son denklemi yol açar, ayrıntılı matematiksel kesinti denklemler, aynı zamanda verilen. Bu rakam daha büyük bir versiyonunu görüntülemek için buraya tıklayınız.
Şekil 2: örnekler iç doğrulama için 21. iki sets-in kontrol deneyleri, bir bileşim, günlükP değerini ölçmek için iki farklı referans bileşikleri kullanarak yürütülen. Günlük arasındaki bu deneylerinP fark ihmal edilebilir düzeydedir. Standart sapma (< 0,01) deneylerden nüsha vadede iyi tekrarlanabilirlik yöntem gösterir. Bu rakam daha büyük bir versiyonunu görüntülemek için buraya tıklayınız.
Şekil 3: Daha fazla günlük bizim yöntemini kullanarakP ölçü örnekleri seçili. Bu yöntemi uygulayarak, günlükP değerleri (örneğin, flüorlu karbonhidrat, Çevrimsiz oluşturur ve doğurmak kısıtlı fluorohydrins) 8 Fluor bileşikleri için elde edilmiştir. Bu rakam daha büyük bir versiyonunu görüntülemek için buraya tıklayınız.
Tablo 1: Edebiyat veri ve21yöntemi kullanarak deneysel günlükP değerleri arasında karşılaştırma. GünlükP değerleri için 14 Fluor bileşikleri (bilinen logP veri ile) bu yeni yöntemi kullanılarak ölçüldü. Her ölçüm için kullanılan referans bileşikler de sekmeli. Karşılaştırma (logP) günlükP sonuçları bizim yönteminden edebiyat değerleri arasındaki bu yöntemin iyi doğruluk gösterdi. bir2,2,2-Trifluoroethanol (TFE), 2-Fluoroethanol (FE); b Ortalama günlük en az üç deneylerP değeri; c Deneysel olarak ölçülen günlükP değeri bizim yöntemi (-0.75) tarafından referans olarak kullanılmıştır. Bu dosyayı indirmek için buraya tıklayınız.
Subscription Required. Please recommend JoVE to your librarian.
Discussion
Gazetede açıklanan günlükP ölçüm Fluor bileşikleri için basit bir yöntem protokolüdür. Bu yöntem için Fluor bileşikleri bir logP değeri ile 3 -3 üzerinden geçerlidir. Daha fazla bilgi için hidrofilik (P oturum < -3) ya da lipofilik bileşikler (günlükP > 3), bu yöntem hala kullanılabilir ama iyi bir sinyal / gürültü oranı elde etmek için genişletilmiş geçişler sayısını gerektiğinde daha fazla NMR deney zaman gerektirecektir. Bu nedenle, bu yöntem bir kısıtlamadır. (NMR parametre ayarları ve yeterli SNR) kantitatif tümleştirme için koşulları sürece NMR spektrometresi, sıklığı için bir gereksinim vardır. Herhangi bir sallamak şişesi yöntemi gelince, oversaturation ve katman örnekleme sırasında kontaminasyonu önlemek için önemlidir.
Önceki sallamak-flask yöntemi ve varyasyonları ile karşılaştırıldığında, çeşitli yararları vardır bizim Yöntem mevcut yöntemleri ile ilgili olarak. 1) ölçümleri çözünen kütlesi, hacmi bölüm çözücüler ve aliquots NMR örnek için gerekli değildir. 2) yabancı maddelerin Flor kimyasal vardiya ölçülen bileşik farklı olması koşuluyla bileşik ölçüm için kirli olabilir. 3) bir oranı oranı ile çalışırken içsel tazminat etkisi nedeniyle, sistematik hatalar ortadan kalkar. 4) Bu yöntem UV etkin olmayan Fluor bileşikleri için geçerlidir. 5) hiçbir özel NMR ayarı (uygulama küçük uyarma açısı, vbsolvent giderme gibi) gerektiğinde bu açık erişim NMR imkanları ile kullanımı kolay bir yöntemdir.
Şu anda, bu yöntem flüorlu karbonhidrat, lipophilicities ölçmek için kullandığımız fluorohydrins ve Fluor amidler, fluorination etkisi lipophilicity araştırmak amacıyla ve Fluor moieties ile tanımlamak için lipophilicity düşürücü etkisi. Yöntem geliştirme günlüğüP ölçüm daha fazla lipofilik bileşiklerin (P oturum > 3) ve Fluor için aminler grubumuzda devam eden.
Bu 19F NMR de kritik micelle konsantrasyonu (CMC) belirlenmesi30için kullanılabilir işaret.
Subscription Required. Please recommend JoVE to your librarian.
Disclosures
Yazarlar ifşa gerek yok.
Acknowledgments
Bu araştırma parçası EPSRC hibe EP/K016938/1 ve EP/P019943/1 (ZW, Rotasyonlarla) ve bir EPSRC/AstraZeneca durumda dönüşüm Ödülü (BFJ) finanse edilmektedir. Southampton Üniversitesi ek destek için teşekkür etti. EPSRC daha fazla çekirdek yeteneği hibe EP/K039466/1 Teşekkür etti.
Materials
| Name | Company | Catalog Number | Comments |
| NMR (400 MHz) with Bruker 5 mm SEF probe | Bruker | n/a | AVIIIHD400 |
| NMR (400 MHz) with Bruker 5 mm SMART probe | Bruker | n/a | |
| DrySyn Snowstorm reactor | Asynt | ADS13-S | |
| recirculating chiller | Asynt | n/a | model:Grant-LTC2 |
| magnetic stirplate | Asynt | ADS-HP-NT | |
| ACD/NMR processor software | ACD/Labs | n/a | ACD/NMR processor academic edition or ACD/Spectrus processor 2015 |
References
- Arnott, J. A., Planey, S. L. The influence of lipophilicity in drug discovery and design. Expert Opinion on Drug Discovery. 7 (10), 863-875 (2012).
- Lipinski, C. A., Lombardo, F., Dominy, B. W., Feeney, P. J. Experimental and computational approaches to estimate solubility and permeability in drug discovery and development settings. Advanced Drug Delivery Reviews. 23 (1), 3-25 (1997).
- Leeson, P. D., Springthorpe, B. The influence of drug-like concepts on decision-making in medicinal chemistry. Nature Reviews Drug Discovery. 6, 881 (2007).
- Perola, E. An Analysis of the Binding Efficiencies of Drugs and Their Leads in Successful Drug Discovery Programs. Journal of Medicinal Chemistry. 53 (7), 2986-2997 (2010).
- Tarcsay, A., Nyiri, K., Keseru, G. M. Impact of Lipophilic Efficiency on Compound Quality. Journal of Medicinal Chemistry. 55 (3), 1252-1260 (2012).
- Tarcsay, Á, Keserű, G. M. Contributions of Molecular Properties to Drug Promiscuity. Journal of Medicinal Chemistry. 56 (5), 1789-1795 (2013).
- OECD Guidelines for Testing of Chemicals. , Paris. (1992).
- Tsang, S. C., Yu, C. H., Gao, X., Tam, K. Y. Preparation of nanomagnetic absorbent for partition coefficient measurement. International Journal of Pharmaceutics. 327 (1), 139-144 (2006).
- Andersson, J. T., Schräder, W. A Method for Measuring 1-Octanol−Water Partition Coefficients. Analytical Chemistry. 71 (16), 3610-3614 (1999).
- Danielsson, L. -G., Yu-Hui, Z. Mechanized determination of n-octanol/water partition constants using liquid-liquid segmented flow extraction. Journal of Pharmaceutical and Biomedical Analysis. 12 (12), 1475-1481 (1994).
- Scherrer, R. A., Donovan, S. F. Automated Potentiometric Titrations in KCl/Water-Saturated Octanol: Method for Quantifying Factors Influencing Ion-Pair Partitioning. Analytical Chemistry. 81 (7), 2768-2778 (2009).
- Poole, S. K., Poole, C. F. Separation methods for estimating octanol-water partition coefficients. Journal of Chromatography B. 797 (1), 3-19 (2003).
- Ishihama, Y., Oda, Y., Uchikawa, K., Asakawa, N. Evaluation of Solute Hydrophobicity by Microemulsion Electrokinetic Chromatography. Analytical Chemistry. 67 (9), 1588-1595 (1995).
- Jorabchi, K., Smith, L. M. Single Droplet Separations and Surface Partition Coefficient Measurements Using Laser Ablation Mass Spectrometry. Analytical Chemistry. 81 (23), 9682-9688 (2009).
- Kaliszan, R. Quantitative structure-retention relationships. Analytical Chemistry. 64 (11), 619A-631A (1992).
- Mo, H., Balko, K. M., Colby, D. A. A practical deuterium-free NMR method for the rapid determination of 1-octanol/water partition coefficients of pharmaceutical agents. Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters. 20 (22), 6712-6715 (2010).
- Stéen, E. J. L., et al. Development of a simple proton nuclear magnetic resonance-based procedure to estimate the approximate distribution coefficient at physiological pH (logD7.4): Evaluation and comparison to existing practices. Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters. 27 (2), 319-322 (2017).
- Soulsby, D., Chica, J. A. M. Determination of partition coefficients using 1H NMR spectroscopy and time domain complete reduction to amplitude-frequency table (CRAFT) analysis. Magnetic Resonance in Chemistry. 55 (8), 724-729 (2017).
- Tetko, I. V., Poda, G. I., Ostermann, C., Mannhold, R. Accurate In Silico log Predictions: One Can't Embrace the Unembraceable. QSAR & Combinatorial Science. 28 (8), 845-849 (2009).
- Waring, M. J. Lipophilicity in drug discovery. Expert Opinion on Drug Discovery. 5 (3), 235-248 (2010).
- Linclau, B., et al. Investigating the Influence of (Deoxy)fluorination on the Lipophilicity of Non-UV-Active Fluorinated Alkanols and Carbohydrates by a New log P Determination Method. Angewandte Chemie International Edition. 55 (2), 674-678 (2016).
- Derome, A. E. Modern NMR Techniques for Chemistry Research. , 6th ed, Pergamon: Oxford. (1997).
- Claridge, T. High-Resolution NMR Techniques in Organic Chemistry. , Pergamon. (1999).
- Zhang, F. -F., et al. Quantitative analysis of sitagliptin using the 19F-NMR method: a universal technique for fluorinated compound detection. Analyst. 140 (1), 280-286 (2015).
- Muller, N. When is a trifluoromethyl group more lipophilic than a methyl group? partition coefficients and selected chemical shifts of aliphatic alcohols and trifluoroalcohols. Journal of Pharmaceutical Sciences. 75 (10), 987-991 (1986).
- Hansch, C., Leo, A. Substituent constants for correlation analysis in chemistry and biology. , Wiley. (1979).
- Dillingham, E. O., Mast, R. W., Bass, G. E., Autian, J. Toxicity of Methyl- and Halogen-Substituted Alcohols in Tissue Culture Relative to Structure-Activity Models and Acute Toxicity in Mice. Journal of Pharmaceutical Sciences. 62 (1), 22-30 (1973).
- Leo, A., Hansch, C., Elkins, D. Partition coefficients and their uses. Chemical Reviews. 71 (6), 525-616 (1971).
- Fujita, T., Iwasa, J., Hansch, C. A New Substituent Constant, π, Derived from Partition Coefficients. Journal of the American Chemical Society. 86 (23), 5175-5180 (1964).
- Zhong-Xing, J., Xin, L., Eun-Kee, J., Bruce, Y. Y. Symmetry-Guided Design and Fluorous Synthesis of a Stable and Rapidly Excreted Imaging Tracer for 19F MRI. Angewandte Chemie International Edition. 48 (26), 4755-4758 (2009).
