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Chemistry

一种利用19f 核磁共振光谱测定脂质性 (日志 p) 的新方法

doi: 10.3791/58567 Published: January 30, 2019

Summary

利用19f 核磁共振光谱法, 建立了一种新的、直接的振动瓶法的变化, 用于对氟化化合物进行准确的亲脂性测量。

Abstract

氟化物已成为优化生物活性化合物理化性质的有效工具。氟导入的应用之一是调节化合物的亲脂性。在我们的小组中, 我们感兴趣的研究氟对脂肪素氟水和氟化碳水化合物的亲脂性的影响。这些都不是 uv 活跃, 导致一个具有挑战性的亲脂性的决心。在这里, 我们提出了一个简单的方法来测量低氟化合物的亲脂性由19f 核磁共振光谱。这种方法不需要紫外线活性。也不需要测量精确的溶质、溶剂和体积。利用这种方法, 我们测量了大量含氟烷醇和碳水化合物的亲脂性。

Introduction

亲亲和性是药物分子的一个关键物理化学参数, 它影响着候选药物的特性, 包括药物的溶解度、生物利用度和毒性1。以正辛醇与水分离后复合浓度比的对数 (logp) 来测定。根据口服药物的统计数据, 提出了最佳的亲脂性范围, 其中利明斯基的 "5 ' 规则" 是最著名的例子2,3。事实上, 控制亲脂性已被证明是必不可少的, 以改善前景的药物候选人。在过去几十年中, 通过提高亲脂性增加药物结合亲和力已被确定为药物发现项目的主要问题之一, 导致自然减员率上升 3.因此, 有人认为, 在亲和力优化过程3,4 期间, 成功的药物开发与将候选药物的分子亲脂性保持在最佳范围内有关。在这方面, 引入了的概念 (如亲脂性效率指数) 5、6

因此, 准确地测量药物开发过程中的亲脂性是非常重要的。此外, 由于基本研究的目的是确定日志 p 调制的解决方案, 因此需要提供简单的亲脂性测量方法。目前, 许多既定的方法是可访问的亲脂性确定1。标准的 "摇瓶 (sf)" 方法7及其变化通常用于直接测量日志p值, 在大多数情况下, 这取决于 uv-vis 光谱进行定量。这种经典 sf 方法的主要缺点是劳动密集型。此外, 乳状液的形成可能会发生, 特别是对于高亲脂性化合物8,9。开发了几种方法来规避这些问题, 如使用流动注射分析、透析管9,10。然而, 这些方法都不简单, 也不容易在非专门实验室中适用。

还有许多间接方法可供使用, 如电位滴定法 11, 电泳12,13, rp-hplc 基色谱法, 基于质谱的方法14, 。这些都是间接方法, 因为日志p值是通过校准曲线得到的。在这些方法中, rp-hplc 法由于用户友好、省时省力而得到了广泛的应用。然而, 它的准确性取决于用于建立校准曲线的训练集, 估计的亲脂性取决于使用的分区系统 13,15

文献中报道了许多基于1h nmr 的亲脂性测定方法。mo等人提出了一种在不含溶剂的情况下使用1h 核磁共振测量日志p的方法。水和辛醇作为分离溶剂, 被用作每一期16期溶质浓度的定量依据。她和他的同事们还报告了一种方法, 即分离实验直接发生在核磁共振管中, 在用 1-辛醇提取之前和之后收集底层 d2o 水层的核磁共振数据, 以获得分布系数17。此外, soulsby 等利用1h 核磁共振作为分析工具, 通过对振幅频率表软件的完全还原来确定信号的振幅。两个层的振幅比导致测量的分配系数18。这些方法使用起来相对简单, 但通常需要校准选择性脉冲和功率水平, 或使用形状梯度脉冲, 以确保适当的溶剂抑制和信号选择性。

还可以得到化合物的计算日志p (堵塞p) 值。有几种计算方法和商业上可用的软件。在评估大量药物分子时, 制药行业通常使用这种堵塞 p 值。但是, 来自堵塞p 值的大错误并不少见 19,20

紫外活性对浓度分析的要求和测井 p 计算校准曲线的建立阻碍了该领域的研究进展。特别是非 uv 活性脂肪族化合物的情况就是如此。近年来, 含氟脂肪分子对药物设计的吸引力越来越大, 它们对化合物整体亲脂性的影响是我们21组的一个研究课题。此外, 19f 是一种高度敏感的 nmr 活性核, 使19f 核磁共振成为分析氟化化合物的有用工具。与1h相比, 它的化学移位范围也更大。因此, 用19f 核磁共振光谱法测定非 uv 活性氟化化合物的日志p是值得的。因此, 该方法的总体目标是实现氟化合物的方便亲脂性测定。

我们的 19f nmr 方法的关键原理是在分区实验中添加含氟参考化合物 (图 1)21。复合 x 和参考化合物 (ref) 在水和n-辛醇之间进行划分。平衡后, 将每个阶段的一个化名放入核磁共振管中, 并在两个核磁共振样品上进行19例 f 核磁共振实验。氟峰的强度与化合物浓度 (c) 和化合物的氟原子 (n) 的数量成正比。在化合物 x 和 ref 之间, 可以得到两个阶段的积分比。n-辛醇层的比例被定义为水层的 (eq.1)。* 值的比率等于化合物 x 和 ref (eq. 2) 的分区系数 (p) 的比率。这就引出了化合物 x 的日志p测量的最终方程 (eq. 4)。因此, 为了确定未知化合物 x 的日志p值, 只需用 19f 核磁共振来测量这两个层的积分比 (octaq)。

Protocol

1. 分区

  1. 加入 4, 4, 4-三氟丁胺-1-醇 (化合物 x, 约6.0 毫克) 和 2, 2, 2-三氟乙醇 (参考化合物, 约3.0 毫克) 到10毫升梨形烧瓶, 溶于 n-辛醇 (hplc 级, 约2毫升), 并加水 (hplc 级, 约2毫升)。
    注意: 本实验一式三份。必须检查水中的复合溶解度和n-辛醇。必须仔细考虑用于分区的化合物的数量, 以避免化合物在任何一层中的饱和度过高。还必须考虑化合物 x 和参考化合物 ref 之间的质量比, 以避免给定的 nmr 样品的积分比超出 10/至十分之一的范围。例如, 如果化合物 x 和 ref 之间的 lt;2 日志p单位有差异, 最佳的质量比可以确保水和 1-辛醇核磁共振样品中的积分比在 1 ~ 1 至十分之一之间。相反, 如果在一个层中获得 50/的积分比, 则在浓度较低的峰值的积分中, 可能会有较大的误差。下面的公式可用于预测最佳的复合质量比:
    mx/m ref = {(cp x/p ref)-0.5 * (m x/mref)* [(1 + cpx)/(1 + pref)]}/(n x/nref)
    m, 质量;m, 分子质量;n, f 原子数;p、分区系数;cp, 计算分区系数。
  2. 将烧瓶放在温度控制的容器内, 并连接到循环冷水机组。在25°c 下搅拌双相混合物 2小时, 搅拌速度设置为600转/分。
  3. 在 25°c (约 16小时) 时平衡混合物, 以实现完全相分离。
    注: 在某些情况下, 可以观察到n-辛醇和水边界之间的泡沫形成。在这种情况下, 混合物被转移到一个4毫升的玻璃小瓶中, 离心到泡沫消失。然后, 双相混合物在25°c 夜间再次平衡。

2. 核磁共振样品制备

  1. 用夹子把烧瓶固定在反驳架上。
  2. 使用1毫升的长针头一次性塑料注射器, 从水和n-辛醇层取约 0.70-0.85 ml 的脂肪。
    1. 对于服用水的脂肪, 在将针头放入混合物之前, 先将大约0.02 毫升的空气吸入注射器。当针头通过上 n-辛醇层移动到水层时, 轻轻地将空气推出, 以防止n-辛醇溶液进入针头。
    2. 从混合物中取出长针。丢弃少量水样, 留下约0.6 毫升的样品留在注射器中。用干燥的组织小心擦拭针头, 并将约0.5 毫升的水样注射到干净的核磁共振管中。用盖子快速关闭核磁共振管。
    3. 对于n-辛醇样品, 从n-辛醇层取出长针。丢弃少量的n-辛醇样品, 留下约0.6 毫升的样品留在注射器中。用干燥的组织仔细擦拭针头, 并将约 0.5 ml 的n-辛醇样品注射到干净的核磁共振管中。用盖子快速关闭核磁共振管。
  3. 目视检查n-辛醇和水样是否有任何污染 (例如, 水样中的液滴 n-辛醇或 n-辛醇样品中的小水滴)
    注意: 如果有任何污染, 需要从双相混合物中重新制备 aliquot 样品。由于测量是一式三份, 因此得到了6个核磁共振管。
  4. 在每个核磁共振管中, 加入与n-辛醇和水 (丙酮 d 6) 混溶的未降解 nmr 溶剂 0.1 ml, 以便在核磁共振采集过程中实现信号锁定。
  5. 对于沸点较低的化合物 (lt;120 °c), 使用吹枪密封核磁共振管, 冷却后, 将管倒置以检查是否有泄漏。仔细倒置密封或非密封核磁共振管 20次, 以获得一个均匀的解决方案 19 f 核磁共振实验。

3. 核磁共振实验

  1. 运行, 使用标准的 nmr 参数设置 (ns 64, d1 1 s, sw 300 ppm, o1p-100 ppm), 19f {1h} nmr 实验, 以确定化学变化 4, 4, 4-三氟丁胺-1-醇 (复合 x) 和 2, 2, 2-三氟乙醇 (参考化合物) 在两个n-辛醇和水核磁共振样本。
  2. 使用非版本恢复序列22测量诊断氟核的自旋晶格松弛时间 (t1)。从获得的 t1 值测量适当的脉冲延迟时间 (d1, 设置为≥5*T1) 的水平, 以实现准确的定量核磁共振积分。
    注意: 这是非常耗时的, 但 d1 的60秒的水相样品, 30s 的辛醇相样品, 是保守的设置, 将安全地满足 d1≥5*T1 标准。
  3. 再次运行19f {1h} 核磁共振实验, 调整参数设置如下: a) 使用 d1≥5*T1;b) 将频率偏移点 (o1p) 集中在两个诊断性氟信号之间, 使两个原子核都能同样被激发;c) 将光谱宽度 (sw) 设置为 300 ppm, 但如果需要, 则降低信噪比;d) 将瞬态 (ns) 的数量设置为 64, 但如果需要更高的信噪比, 则会增加。
    注: 非解耦19f 核磁共振实验也可用于核磁共振数据采集。然而, 质子解耦19f 核磁共振实验在这里是首选, 因为它通过消除质子-氟耦合简化了氟信号, 这也增加了信噪比。我们使用反向解耦来获得一个解耦频谱, 而不需要无 noe (核监督者效应) 增强23。对于定量集成, 需要信噪比 (≥300)。24

4. 数据处理

  1. 使用 acdmmr 处理器学术版或其他自定义核磁共振处理软件处理获得的数据。
    1. 打开 nmr 数据文件, 然后打开pdata文件夹, 然后打开文件夹1。删除1r文件。
    2. 返回到 nmr 数据文件, 并将fid文件拖到 acd/核磁共振处理器窗口中。
    3. 单击 " w函数" 按钮, 选择"指数", 将lb 值设置为2, 然后单击"确定"按钮。
    4. 单击 "零填充" 按钮, 通过单击数字旁边的小按钮, 将"点数" 增加到其原始点数的 4倍, 然后单击"确定"按钮。
    5. 单击 "傅立叶 tr"按钮。
    6. 单击 "相位" 按钮, 然后单击 "鼠标 ph"按钮, 单击并按住鼠标左键, 向前或向后移动鼠标, 直到频谱的主峰正确地分阶段。
      1. 单击并按住鼠标右键, 向前或向后移动鼠标, 直到光谱的另一个峰值正确地分段。然后单击鼠标ph 按钮, 放大到具有氟峰值的光谱区域, 单击 "微调", 如果需要, 执行相位校正 (如前面所述), 直到所有峰值正确分段, 然后单击 "刻度"按钮。
    7. 单击 "基线" 按钮, 然后单击"选项"按钮。为自动模型选择 "频谱平均" , 根据需要调整框半宽的点数 (特别是较低的 ssr 比率的频谱), 单击"确定""自动", 然后单击 "勾选" 按钮。
    8. 单击 "集成", 集成诊断性氟峰值, 然后单击 "勾选" 按钮。
      注意: 如果积分曲线与基线不平行, 请单击"偏置 corr " 按钮, 并调整倾斜和坡度, 直到曲线与基线平行。
  2. n-辛醇和水核磁共振样品中获得积分比, 并在日志p计算公式 (图 1, eq.4) 中使用, 以获得 4, 4, 4-三氟丁胺-1-醇 (化合物 x) 的日志p值。

Representative Results

图 221 显示了两组作为控制实验的数据。以 2, 2, 2-三氟乙醇为参考化合物, 分别得到了 2-氟乙醇和 3, 3, 3、2、2-五氟丙醇的日志p值-0.75 和 + 1.20 (图 2a)。随后, 再次测定了 2-氟乙醇的亲脂性, 但以 3, 3, 3, 2, 2-五氟丙醇为参考 (使用其先前的实验测量日志p + 1.20)。测井p值为-0.76, 与 2, 2, 2-三氟乙醇测量值相比, 仅有0.01 对数 p单位的差异。

同样, 对于cis-2, 3-二氟-1, 4-丁二醇, 使用 2-氟乙醇及其反式异构体测量的日志p值的差异也很小 (0.01 logp单位, 2b图)。这表明, 参考化合物的选择对对数p 测量没有影响。此外, 一个相当小的标准偏差 (和 lt;0.01) 表明我们的方法具有良好的重现性。

使用我们的方法, 测量了一系列已知日志p 值的化合物, 如表 1所示。文献数据与使用我们的方法测量的值之间的差异显示在表的最后一列中。总体而言, 实验得到的测井 p 值 (25°c) 与文献值吻合较好, 进一步验证了我们的方法。

图 3显示了其他选定的示例21 。所有这些非 uv 活性脂肪族化合物 (从含氟碳水化合物到氟水素) 都可以很容易地用我们的方法进行测量。

Figure 1
图 1: 日志p确定方法的原理。经 wiley-vch verlag gmbh & kgaa 公司许可, 转载了这一数字。21. 这种摇瓶法基于19f 核磁共振光谱。采用参考化合物进行分区实验。采用n-辛醇和水相的白酒进行核磁共振实验。为了确定测井 p 值, 得到了参考化合物与待测量化合物之间的积分比。给出了方程的详细数学推导, 从而得到了测量的最终方程。请点击这里查看此图的较大版本.

Figure 2
图 2: 内部验证示例21. 进行了两套控制实验, 利用两种不同的参考化合物测量一种化合物的对数 p。这些实验之间的日志p差异可以忽略不计。与三式三份的实验的标准偏差 (& lt;0.01) 表明该方法具有良好的重现性。请点击这里查看此图的较大版本.

Figure 3
图 3: 使用我们的方法进行日志p测量的进一步选择示例。应用该方法得到了8种含氟化合物 (如氟化碳水化合物、无环烷基醇和构象限制氟水素) 的日志p值。请点击这里查看此图的较大版本.

表 1: 使用我们的方法21比较文献数据和实验日志 p 值. 用这种新方法测量了14种含氟化合物的日志p值 (含已知的日志 p数据)。还将用于每次测量的参考化合物制成表格。该方法的文献值与测井p结果的比较表明, 该方法具有较好的精度。a2, 2, 2-三氟乙醇 (tfe), 2-氟乙醇 (fe);b至少三个实验的平均日志p值;c用我们的方法 (-0.75) 对测井 p 值进行了实验测量。请点击此处下载此文件.

Discussion

本文描述的协议是一种简单的含氟化合物日志 p测量方法。该方法适用于日志p值为-3 ~ 3 的氟化化合物。对于更多的亲水性 (logp < -3) 或亲脂性化合物 (logp > 3), 这种方法仍然可以使用, 但需要更长的核磁共振实验时间, 因为需要更多的瞬态来获得良好的信噪比。因此, 这是方法的限制。只要满足定量积分的条件 (核磁共振参数设置和足够的信噪比), 就不需要核磁共振光谱仪的频率。至于任何摇瓶法, 在层取样过程中避免过饱和和污染是至关重要的。

与以往的摇瓶法及其变化相比, 我们的方法相对于现有的方法有几个优点。1) 不需要测量核磁共振样品的溶质、分离溶剂体积和等价物。2) 如果杂质的氟化学变化与被测量化合物的氟化学变化不同, 测量的化合物可以是不纯的。3) 由于使用比的比例时的内在补偿效果, 消除了系统误差。4) 本方法适用于非 uv 活性氟化化合物。5) 这种方法很容易与开放访问的核磁共振设施一起使用, 因为不需要特殊的核磁共振设置 (如溶剂抑制、应用小激发角)。

目前, 我们正在使用这种方法来测量氟化碳水化合物、氟氢蛋白和氟酰胺的亲脂性, 以调查氟化对脂质的影响, 并识别含氟酰性。降脂效果。本组正在开发多亲脂性化合物 (gt;3井) 和氟化胺的对数 p 测量方法。

可以指出, 19f 核磁共振还可用于临界胶束浓度 (cmc) 的测定 30.

Disclosures

作者没有什么可透露的。

Acknowledgments

这项研究的资金来自 epsrc 颁发的 ep/k0169381 和 ep/p0199199431 (zw, hrf) 和 epsrc/astreneca case 转换奖 (bfj)。感谢南安普顿大学的额外支持。还感谢 epsrc 的核心能力赠款 ep/k03946"。

Materials

Name Company Catalog Number Comments
NMR (400 MHz) with Bruker 5 mm SEF probe Bruker n/a AVIIIHD400
NMR (400 MHz) with Bruker 5 mm SMART probe Bruker n/a
DrySyn Snowstorm reactor Asynt ADS13-S
recirculating chiller Asynt n/a model:Grant-LTC2
magnetic stirplate Asynt ADS-HP-NT
ACD/NMR processor software ACD/Labs n/a ACD/NMR processor academic edition or ACD/Spectrus processor 2015

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Wang, Z., Jeffries, B. F., Felstead, H. R., Wells, N. J., Chiarparin, E., Linclau, B. A New Straightforward Method for Lipophilicity (logP) Measurement using 19F NMR Spectroscopy. J. Vis. Exp. (143), e58567, doi:10.3791/58567 (2019).More

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