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Chemistry

新しい簡単な19F NMR 分光学を使用して親油性 (logP) 測定法

doi: 10.3791/58567 Published: January 30, 2019

Summary

小説とフラスコ振とう法の簡単なバリエーションは、 19F NMR 分光法によるフッ素系化合物の正確な脂溶性測定のため開発されました。

Abstract

フッ素化活性化合物の物理化学的特性を最適化するために効果的なツールとなっています。フッ素導入のアプリケーションの 1 つは、化合物の親油性を調節するためです。当社グループは、フッ素化反応脂肪族 fluorohydrins とフッ素系の炭水化物の親油性の影響の研究に興味を持っております。これらは、UV-アクティブ、挑戦的な脂溶性の定量の結果ではありません。19F NMR 分光法によるフッ素系化合物の親油性の測定のための直接的な方法を紹介します。このメソッドは、UV 活動を必要としません。正確な溶質の質量、溶媒分注量もする必要はありませんを測定します。このメソッドを使用すると、多数のフッ素系高級アルコールと炭水化物の lipophilicities を測定しました。

Introduction

親油性は毒性1バイオアベイラビリティ、薬物溶解性など多くの面で新薬候補のプロパティに影響を与える薬物分子の重要な物理化学的パラメーターです。親油性は、n-オクタノールと水との間のパーティション分割後化合物濃度の比の対数 (logP) として表されます。経口投与された薬物、リピンスキー「5 の法則」が最も有名な例2,3の統計データに基づく最適な油性範囲が提案されています。確かに、油性を制御する薬剤の候補者の見通しを改善するために不可欠であると示しています。薬物結合親和性の高い親油性増が発見されました創薬研究プロジェクトの主要課題の一つとして過去数十年間、増加の離職率3に 。したがって、成功した医薬品開発が親和性最適化プロセス3,4の間に最適な境界内の薬剤の候補者の分子の親油性を維持するのに関連付けられているが示唆されています。その点で (脂溶性効率性指標) など新しい概念が導入された5,6をされています。

つまり、新薬開発プロセスの間に親油性を正確に測定する非常に重要な。その上、親油性測定の簡単な方法の有効性は、基礎研究として需要のためのソリューションを識別することを目指してログインP変調。現在、多数の確立された方法は、脂溶性の定量1アクセス可能です。標準的な ' シェイク フラスコ (SF)' 方法7とそのバリエーションはほとんどの場合紫外可視分光定量化のために依存する logP値を直接測定する採用しています。この古典的な SF メソッドの主な欠点は、労働集約的な性質です。また、特に高い脂溶性化合物8,9のため、エマルジョンの形成があります。フローインジェクション分析法、透析チューブ等を使用してようにこのような問題を回避するためにいくつかの方法が開発されました。910。ただし、これらのメソッドのいずれも、簡単なまたは簡単に該当する非専門の研究所で。

電位差滴定11電気泳動方法12,13、クロマトグラフィー法の RP ベース高速液体クロマトグラフィー、質量分析法を用いた方法14など、使用可能な多くの間接的な方法もあります。など。これらは、logP値の較正曲線によって取得される間接的な方法です。これらの方法のうちで、ユーザーフレンドリーな時間節約だから RP HPLC 法は広く使用されています。それにもかかわらず、その精度校正曲線を確立するために使用するトレーニング セットのおよび推定油性パーティション システムを使用の13,15依存します。

1H NMR を用いた方法は脂溶性の定量のための文献報告の数があります。Mo et al.は、重水素化溶媒なし1H NMR を用いたログP測定法を開発しました。水とオクタノール、パーティション溶剤としては、各段階16の溶質濃度の定量化のための参照として使用されました。平炉と同僚も報告、パーティション実験発生分布を取得する 1-オクタノール、抽出前後下部 D2O の水層の NMR データ採取、NMR チューブに直接アプローチ係数17。また、Soulsbyは、振幅周波数表ソフトウェアに完全に還元を使用して信号の振幅を決定する分析ツールとして1H NMR を悪用しました。両方のレイヤー内の振幅の比は測定されたパーティション係数18につながった。これらのメソッドは、比較的単純な使用が、しばしば必要選択的パルスと電力レベルの校正またはの使用溶剤の適切な抑制を確認し信号選択性勾配パルスを形に。

化合物の計算ログP (詰まりP) の値を取得することも。いくつかの計算方法と市販のソフトウェアがあります。このような詰まりP値は、薬物分子の数が多いを評価するときよく製薬業界で使用されます。ただし、詰まらせるP値から大きなエラーは珍しい19,20ではありません。

UV 活性濃度分析のための要件とログPの計算の較正曲線の確立は、この分野の研究の進歩を妨げます。特に、非 UV アクティブ脂肪族化合物のためのケースです。フッ素系脂肪族鎖は近年、ますます魅力的な薬剤設計になっているし、その化合物の全体的な親油性に及ぼす影響は我々 のグループの21の研究トピック。さらに、 19F は、 19F-NMR フッ素系化合物の分析に便利なツールを作って、高感度 NMR アクティブ核です。1H. のそれに比べて広範囲の化学シフトをしていますしたがって、 19F NMR 分光法による簡単なログP非紫外線アクティブなフッ素化合物の定量法を開発する価値があります。したがって、このメソッドの全体的な目標は、便利な油性フッ素系化合物の定量を達成することです。

私たちの19F-NMR 法の重要な原則は、パーティション実験 (図 1)21化合物のフッ素化参照を追加します。水とn- オクタノール間化合物 X と複合参照 (ref) をパーティション分割されます。後,、NMR チューブに各相の因数を撮影し、 19F NMR 実験両方 NMR 試料上で実行されます。フッ素のピークの強度は化合物濃度 (C) と化合物のフッ素原子 (n) の数に比例します。化合物 X と ref の間両方の段階の整数比が得られます。N- オクタノール層の比が ρ として定義されて10 月と ρaq水層 (式 1)。Ρ の値の比の化合物 X と ref (式 2) 分配係数 (P) の比に等しくなります。これは、化合物 X のP測定ログの最終の式 (式 4) につながります。したがってでログ未知化合物 X、統合比率 (ρ ρ と10 月aq) のみのP値を決定するために両方のレイヤーが19F NMR で測定することが必要です。

Protocol

1. 分割

  1. 4,4,4-trifluorobutan-1-オールを追加 (X ca 化合物 6.0 mg) と 2,2,2 トリフルオロエタノール (参照化合物、ca。 3.0 mg) 10 mL ナシ形フラスコにn- オクタノールに溶解 (HPLC 級 ca。 2 mL)、水を加える (HPLC 級 ca。 2 mL)。
    注: この実験は、3 通で実行されます。水とn- オクタノールの化合物の溶解度をチェックする必要があります。パーティションに使用する化合物の量は、任意の層に化合物の過飽和を避けるために慎重に考慮されなければなりません。化合物 X と参照複合参照は、それを避けるために考慮されなければならないとの質量比与えられた NMR サンプルの整数比は、10/1、1/10 の範囲外です。たとえばの違いがある場合 < 化合物 X と ref 間 2 logP単位、最適な質量比は 1-オクタノールと水の NMR サンプルの統合比率が 10/1 1/10 の範囲内にあることを保証できます。対照的に、50/第 1 層の統合比率を取得した場合、低濃度とピークの統合で可能性が高く比較的より大きいエラーことがあります。最適な化合物の質量比を予測する次の式を使用できます。
    mX /mref = {(cP X/Pref)-0.5 * (MX/Mref) * [(1 + cPX)/(1 + Pref)]}/(NX /Nref)
    m、質量;M、分子固まり;N、F 原子の数P、分配係数;cP、計算される分配係数。
  2. Stirplate 上記温度制御ソケット内部、フラスコを置き、循環式冷凍機に接続します。2 h、25 ° C で攪拌スピード 600 rpm に設定で相性混合物をかき混ぜます。
  3. 25 ° C で一晩 (約. 16 h)、許可する混合物を完全な相分離の平衡します。
    注: 場合によっては、 n- オクタノールと水の境界の間の泡の形成観察できます。この場合、混合物を 4 mL バイアルに転送および泡の消失まで遠心分離します。25 ° C で一晩を再び平衡に左二相混合物だった。

2 NMR 試料作製

  1. レトルト スタンドにフラスコをクランプで固定します。
  2. 長い針を使って 1 mL プラスチック注射器を使用して - オクタノール層水とnから ca. 0.70 0.85 mL の因数を取る。
    1. 因数の水を取るため描画 ca. 空気 0.02 mL 注射器に混合物に針を置く前に。水層に上位n- オクタノール層を通して針を移動しながらそっと押し出す空気n- オクタノール ソリューションが針に入るを防ぐために。
    2. 混合物から長い針を削除します。微量残して ca. サンプル左 0.6 mL 注射器で水サンプルを破棄します。慎重に乾いたティッシュで針を拭いて、きれいな NMR チューブに ca. 水サンプルの 0.5 mL 注入します。すぐに NMR 管キャップを閉じる。
    3. N- オクタノール サンプルは、 n- オクタノール層から長い針を削除します。Ca. サンプル左 0.6 mL シリンジ内を残して、 n- オクタノール サンプルの少量を破棄します。慎重に乾いたティッシュで針を拭いて、きれいな NMR チューブに ca. のn- オクタノール サンプル 0.5 mL 注入します。すぐに NMR 管キャップを閉じる。
  3. 任意の汚染両方のn- オクタノールと水のサンプルを目視で確認 (e.g。、 n- オクタノール水サンプルまたはn- オクタノール サンプルでは小さな水滴に小さな水滴)。
    注: 任意の汚染がある場合割り切れるサンプルを相性混合物から再準備する必要があります。測定は、3 通で行われる、六つの NMR チューブが得られます。
  4. 各 NMR チューブにn- オクタノールと水と混和性である重水素 NMR 溶媒の 0.1 mL を加える (e.g。、アセトン d6) NMR 集録時に信号のロックを有効にします。
  5. 低沸点化合物の (e.g。、< 120 ° C)、シール、ブロートーチを使用して NMR 管と、冷却した後、任意の漏れをチェックするチューブを反転します。慎重にシールまたは非密封の NMR チューブ19F-NMR の同種のソリューションを取得する 20 回反転実験します。

3. 核磁気共鳴実験

  1. 実行すると、標準的な NMR のパラメーター設定を使用して (NS 64、D1 1 s、SW 300 ppm、O1P -100 ppm)、4,4,4-trifluorobutan-1-オール (化合物 X) と 2,2,2 トリフルオロエタノール (化合物) を両方n での化学シフトを識別するために19F {1H} NMR 実験- オクタノールと水の NMR サンプル。
  2. 反転回復シーケンス22を用いて診断フッ素原子核のスピン-格子緩和時間 (T1) を測定します。適切な脈波遅延時間のレベルを判断 (D1、≥ 5 として設定 * T1) 正確な定量 NMR 統合のための得られた T1 値から。
    注: これは非常に時間がかかるが 60 の D1、s 水相サンプル、および 30 のオクタノール相サンプルは、s が D1 を安全に達成する保守的な設定 ≥ 5 * T1 クリテリウム。
  3. 実行19F {1H} NMR 実験再び調整パラメーターの設定次のように:) 使用 D1 ≥ 5 * T1;b) 中心周波数オフセット 2 診断フッ素信号の両方の核は均等に興奮することができます; のでポイント (O1P)c) 300 ppm としてスペクトル幅 (SW) を設定が場合必要な場合優れた sn 比比を減らすd) 64 としてトランジェント (NS) の数を設定、高い sn 比が必要な場合を高めます。
    注: の非分離19F NMR 実験は、NMR データ集録にも使用できます。しかし、プロトン分離19F NMR 実験は最寄りここでまた信号対雑音比を増加させるプロトン フッ素カップリングを外してフッ素信号が簡略化されます。我々 は nOe (核オーバーハウザー効果) 強化23せず分離されたスペクトルを取得するデカップリング逆ゲートを使用します。定量的統合信号対雑音比 (≥ 300) が望まれます。24

4. データ処理

  1. ACD/NMR プロセッサ アカデミック版またはその他のカスタムの NMR 処理ソフトウェアを使用して得られたデータを処理します。
    1. NMR データ ファイルを開き、フォルダー 1に続いて、 pdataフォルダーを開きます。1 rファイルを削除します。
    2. NMR データ ファイルに戻る、 fidファイルを ACD/NMR プロセッサ] ウィンドウにドラッグします。
    3. WFunctionsボタンをクリックして、指数を選択しま、 2ポンドの値を設定し、 [ok]ボタンをクリックします。
    4. ゼロ入力ボタンをクリックして、ボタン数、し[ok]をクリックしての横にある小さなボタンをクリックして、元のポイント数の 4 倍のポイント数を増加します。
    5. フーリエ tr. 出力ボタンをクリックします。
    6. フェーズ」ボタンをクリックして、マウス博士ボタンをクリックして、クリックし、マウスの左ボタンを押したままマウスを移動前方または後方のスペクトルの主要なピークは段階的に正しくまで。
      1. クリックし、マウスの右ボタンを押したままマウスを移動前方または後方までのスペクトルの他のピークは段階的に正しくします。マウス博士ボタン アイコンをクリックしてください、フッ素のピークを持つスペクトル領域にズーム、微調整をクリックしてください、まですべてのピーク、正しく段階的に、前述のように必要な場合は、位相補正を実行、目盛りをクリックしてくださいボタン。
    7. ベースライン] ボタン、[オプション] ボタンをクリックします。自動モデルのスペクトル平均化を選択、(特に低の S ・ R 比とスペクトル) に必要な場合、ボックスの幅の半分のポイント数を調整、 [ok]をクリックします |自動、し、チェック マークボタンをクリック。
    8. 統合をし診断フッ素ピークを統合チェック] ボタンをクリックします。
      注: 積分曲線がベースラインに平行でない場合、バイアス コアーボタンをクリックし、曲線がベースラインに平行になるまで傾きと傾きを調整します。
  2. Nオクタノールと水の NMR サンプルから統合比率を取得し、4,4,4-trifluorobutan-1-オール (化合物 X) のログP計算式 (図 14 の eq) の logP値を取得するために使用します。

Representative Results

図 221制御実験が示すように、データの 2 つを設定します。2,2,2 トリフルオロエタノールを使用すると、参照化合物として、logP値が得られた 2 fluoroethanol と 3,3,3,2,2 pentafluoropropanol-0.75 と +1.20、それぞれ (図 2 a)。その後、2 fluoroethanol の親油性は (その前の実験的測定ログP値 +1.20 を使用して) 参照としてもう一度、3,3,3,2,2 pentafluoropropanol を決定しました。測定ログP値は-0.76 0.01 ログP単位の参照として 2,2,2 トリフルオロエタノールを使用して測定した値と比較した場合の違いがあっただけでした。

同様に、 cisの-2, 3-フッ素-1, 4-ブタンジ オールの違いは 2 fluoroethanol を使用して、logP値を測定し、そのトランス異性体はまた非常に小さい (0.01 ログインP単位、図 2 b)。これは、参照化合物の選択を行っても、ログP測定に影響はないことを実証しました。さらに、標準偏差はかなり小さい (< 0.01) 本手法の良い再現性を示した。

私たちのメソッドを使用すると、一連の知られている logP値を持つ化合物は、表 1に示すようを測定しました。文献のデータおよび手法を用いて測定値の違いは、テーブルの最後の列に表示されます。全体的にみて、(25 ° C) で得られた実測 logP値がさらに提案手法を検証する文献値に優れた良い従ってあります。

追加選択した例21は、図 3に示されました。すべてこれら非紫外線アクティブ脂肪族化合物 (から fluorohydrins にフッ素系の炭水化物) は、当社の方法で簡単に測定できます。

Figure 1
図 1: ログP定量法の原理。ワイリー VCH Verlag GmbH & カンパニー kgaa 社の許可を得てこの図が再現されています。21. このフラスコ振とう法19F NMR 分光法に基づきます。パーティション実験参照化合物が使用されます。N- オクタノール/水界面のための因数が撮影された NMR 実験のため。ログP値の決定のため、統合比率は、化合物の参照および測定する化合物が得られます。測定のための最終的な方程式につながる方程式の詳細の数学的な推論はまた与えられます。この図の拡大版を表示するのにはここをクリックしてください

Figure 2
図 2: 内部検証の例21します。 1 つの化合物の logP値を測定する 2 つの異なる参照化合物を用いた制御実験の 2 つのセットを行った。ログPそれらの実験の違いはごくわずかです。標準偏差 (< 0.01) 実験から 3 通の実行がメソッドの良い再現性を示しています。この図の拡大版を表示するのにはここをクリックしてください

Figure 3
図 3: さらにログP測定法を用いての例を選択しました。このメソッドを適用すると、(フッ素炭水化物、非環式アルコール コンホメーション制限 fluorohydrins など) の 8 のフッ素系化合物の logP値が得られました。この図の拡大版を表示するのにはここをクリックしてください

表 1: 比較文献のデータおよび私達の方法21を使用して実験 logP。14 フッ素化合物 (知られているログPデータ) のログP値は、この新しいメソッドを使用して測定しました。各測定用参照化合物も右記の。文献値とログP結果提案手法からの比較 (logP) は、このメソッドの精度の良いを示した。2,2,2-トリフルオロエタノール (TFE) 2 Fluoroethanol (FE);b平均ログP値から、少なくとも 3 つの実験;c測定ログ (-0.75) 手法によってPの値は、参照として使用されました。このファイルをダウンロードするここをクリックしてください

Discussion

用紙に記載されているプロトコルは、ログPフッ素系化合物の測定の簡単な方法です。このメソッドは、-3 ~ 3P値のログにフッ素系化合物に適用されます。多くの親水性 (Pをログ <-3) または脂溶性化合物 (logP > 3)、このメソッドは引き続き使用できますが、拡張数トランジェントの良い信号対雑音比を取得するに必要なはるかに長い NMR 実験時間が必要になります。したがって、これは方法の制限です。定量的な統合のための条件 (nmr によるパラメーター設定と十分な SNR) が満たされている限り、NMR 分光計の周波数の要件はありません。任意シェイク フラスコ法に関しては、過飽和層サンプリング時の汚染を避けるために重要です。

既存の手法に関して提案手法のいくつか利点があります前のフラスコ振とう法とそのバリエーションと比べると。1) 溶質の質量の測定、パーティション溶剤および NMR サンプル因数のボリュームは必要ありません。不純物のフッ素ケミカル シフトの変化が測定された化合物とは異なる、2) 測定用化合物は純粋なできます。3) 比率の割合を操作するとき、本質的な補償効果のため体系的なエラーが解消されます。4) このメソッドは、非 UV 活性フッ素系化合物に適用されます。5) この方法はオープン アクセスの NMR 施設で使いやすい (小さな励起角度等を適用する溶媒の抑制) など NMR の特別な設定は必要ありません。

現在、我々 フッ素炭水化物の lipophilicities を測定するこのメソッドを使用している fluorohydrins とフッ素アミド、親油性に及ぼすフッ素の影響を調査するために、フッ素鎖とを識別するために脂溶性低下効果。ログPより脂溶性化合物の測定法の開発 (ログインするP > 3) フッ素系のアミンを私たちのグループで継続中です。

それは、 19F NMR は臨界ミセル濃度 (CMC) 定量30も使用できますを指摘することができます。

Disclosures

著者が明らかに何もありません。

Acknowledgments

この研究は EP/K016938/1 と EP/P019943/1 (ZW、HRF) EPSRC の一部が助成金として、EPSRC/アストラゼネカ ケース変換賞 (BFJ) 資金を供給されます。サウサンプトン大学は、追加のサポートについて感謝の意を。EPSRC はさらにコア機能付与 EP/K039466/1 感謝の意を。

Materials

Name Company Catalog Number Comments
NMR (400 MHz) with Bruker 5 mm SEF probe Bruker n/a AVIIIHD400
NMR (400 MHz) with Bruker 5 mm SMART probe Bruker n/a
DrySyn Snowstorm reactor Asynt ADS13-S
recirculating chiller Asynt n/a model:Grant-LTC2
magnetic stirplate Asynt ADS-HP-NT
ACD/NMR processor software ACD/Labs n/a ACD/NMR processor academic edition or ACD/Spectrus processor 2015

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新しい簡単な<sup>19</sup>F NMR 分光学を使用して親油性 (log<em>P</em>) 測定法
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Wang, Z., Jeffries, B. F., Felstead, H. R., Wells, N. J., Chiarparin, E., Linclau, B. A New Straightforward Method for Lipophilicity (logP) Measurement using 19F NMR Spectroscopy. J. Vis. Exp. (143), e58567, doi:10.3791/58567 (2019).More

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