Summary
Syftet med denna studie är att presentera de mest tillförlitliga kliniska resultatet åtgärderna och deras korrelationer med kvantitativa muskel MRI Ambulanta patienter med Duchennes muskeldystrofi.
Abstract
Samtidigt ökar antalet nya behandlingsalternativ testas hos patienter med Duchennes muskeldystrofi (DMD), finns det fortfarande ingen definition av de mest tillförlitliga bedömningarna angående terapeutisk effekt. Vi presenterar kliniska och radiologiska resultatåtgärder ambulatoriska patienter deltar i våra rättegång ”behandling med L-citrullin och metformin i Duchennes muskeldystrofi”. Motorisk funktion åtgärden är ett validerat test hos patienter med neuromuskulära sjukdomar som består av 32 poster och bedömer samtliga tre dimensioner av motor prestanda inklusive stående och överföring (D1 abonera), axial och proximala Motorik (D2 abonera) , och distala Motorik (D3 abonera). Testet visar att hög intra - och inter - rater variation men endast när strikt följa riktlinjerna i de material, undersökning steg och beräkning av noter. Den 6-minuters gångtest, tidsinställda 10 meters promenad/kör test och liggande-upp tid är vanliga tidsinställda funktionella tester som också tillräckligt övervakar förändringar i muskelfunktion; men beror de starkt på patientens samarbete. Kvantitativa MRI är objektiva och känsliga biomarkörer för att upptäcka subklinisk förändringar, om undersökning kostnaderna kan vara en anledning för dess begränsade användning. I denna studie hittades en hög korrelation mellan alla kliniska bedömningar och kvantitativa Magnettomografi. Idå användningen av dessa metoder ger en bättre förståelse om sjukdomsprogression; longitudinella studier behövs dock för att validera deras tillförlitlighet.
Introduction
Resultatåtgärder som på ett tillförlitligt sätt återspeglar behandlingssvar är en förutsättning för framgångsrika kliniska prövningar. På grund av den snabba utvecklingen av nya terapeutiska strategier, har starkare ansträngningar gjorts att definiera reproducerbar samt känsliga metoder som övervakar kliniska resultat.
Duchennes muskeldystrofi (DMD) är en X-bunden recessiv sjukdom och den vanligaste typen av muskeldystrofi hos barn. Det kännetecknas av svår medverkan av huvudsakligen i skelettet och hjärtmuskeln och ett progressivt sjukdomsförlopp, med förlust av förflyttningar runt 8-12 år och för tidig död främst innan 30 år1. Validerade tester såsom motorik mäter och tidtagna funktionstester är allmänt accepterade som kliniska verktyg för att övervaka sjukdomsprogression, som de bedömer många aspekter av dagliga liv funktioner. Dessutom i ambulatory fall verkar de vara mer känsliga än kvantitativa muskel styrka åtgärder, som inte kan utföras på lämpligt sätt i svag och icke samarbetsvilliga patienter2,3.
Motorisk funktion åtgärden (MFM) bedömer funktioner av halsen, bålen, arm, och benmuskler och förmågor såsom stående, överföra och promenader. Det kan även utföras hos patienter som har förlorat förflyttningar, eftersom det återspeglar tre dimensioner av motorprestanda4. Den MFM (valideras för patienter i åldern 6-60 år med DMD) utvärderades baserat på MFM användarens manuell5. Den innehåller 32 artiklar och är indelat i tre underdomäner: D1 (bedömning av stående och överföring), D2 (bedömning av axial- och proximala motorik), och D3 (bedömning av distala motorik). Alla artiklar gjorde mål på en 4-gradig skala (0-3). Testet kan är validerad i neuromuskulära sjukdomar och tillräckligt övervaka förändringar i muskelfunktion och förutsäga förlust av förflyttningar. Dessutom instämmer det kliniska förändringar uppfattas av behandlande läkare och patienter med DMD6,7. Tidsinställda funktion tester används också ofta som resultatåtgärder, även om de utförs främst i ambulatoriska patienter. Bland dessa, har 6-minuters gångtest (6MWT) fått särskild uppmärksamhet eftersom den visar den högsta test-retest-tillförlitligheten, förutspår klinisk försämring och förlust av förflyttningar och korrelerar mer exakt med muskel funktion åtgärder jämfört kvantitativa muskelstyrka mäter8,9. Testet mäter den maximala gångavstånd från en patient i 6 minuter10. Det styrs av två utbildade fackmän, en ”anhängare” som går 1-2 meter bakom patienten och en ”utvärderare” som registrerar tidpunkten. Andra tidtagna funktionstester har lägre test-retest tillförlitlighet och återspeglar inte uthållighet, en viktig markör ambulatory funktion8,9,10,11. Dessa tester omfattar testet tidsinställda 10 meters löpning/gång (10MWT), som mäter den bästa prestandan av promenader/löpning för ett 10 meters avstånd, och liggande-upp tiden, som mäter förmågan att stå upp från ryggläge2. Användningen av den motoriska funktionen åtgärd och tidtagna funktionstester som primära och sekundära effektmåtten i kliniska prövningar är berättigat. en stor begränsning är dock att ingen är oberoende av patientens samarbete och kompetensen hos utvärderaren.
Kvantitativa MRI (QMRI) är en objektiv metod att visualisera väl beskrivna morfologiska abnormaliteter av muskulaturn inklusive ödem, muskel degeneration och ökat innehåll av fett och bindväv12. Användning av MRT som ett diagnostiskt verktyg i neuromuskulära sjukdomar har redan fastställts, men dess roll i övervakning sjukdomsprogression och behandlingssvar är fortfarande begränsad till kliniska prövningar. T2-avkoppling tid är känt att öka i muskel dystrofier på grund av muskelskada, ödem, fet ersättning och inflammation, och ytterligare information om muskel fetthalt kan utvinnas genom beräkning av genomsnittlig fettfraktionen (FF). QMRI har visat sig vara en lovande biomarkör, som mätningarna har korrelerade med kliniska resultat och sjukdomen progression, medan en genomsnittlig fettfraktionen 50% förutspås förlust förflyttningar13,14. Dessutom QMRI har kunnat upptäcka subkliniska förändringar hos patienter med stabil eller ens förbättrade resultatet åtgärder15,16. QMRI data av extensorer muskler har också visat vara meningsfull angående dess korrelation med kliniska resultat17. QMRI är en icke-invasiv och känslig metod; dess kostnad och möjligheten till nedsatt compliance hos yngre barn kan dock begränsa dess användning.
Funktionella tester och QMRI tillförlitlighet har tidigare visats i Beckers muskeldystrofi18. Syftet med denna tvärsnittsstudie var att belysa känsliga kliniska och radiologiska resultatåtgärder hos ambulanta barn med DMD, som behovet av standardiserade och sjukdomsspecifika bedömningar ökar i en tid präglad av kliniska prövningar i neuromuskulära störningar.
Subscription Required. Please recommend JoVE to your librarian.
Protocol
Innan rekrytering, var studien godkänd av den lokala etiska kommittén [etikkommittén av två Basel cantonsna (EKBB 63/13)] och Swiss Drug Agency (Swissmedic 2013 DR 3151) och registrerat enligt ClinicalTrials.gov (NCT01995032).
1. klinisk bedömning av muskelfunktion
- Motorisk funktion åtgärd (MFM)
- Har patienten utföra var och en av följande uppgifter och Poäng dem som visas i tabell 1.
Obs: MFM innehåller 32 oberoende artiklar som måste utföras i den givna för att undvika onödigt ompositionering och utmattning av patientens5. Se tabell 1 för en detaljerad beskrivning av varje uppgift och scoring.- Be patienten att ligga ner på rygg. Be honom att hålla huvudet i mittlinjen position och vända det från ena sidan till den andra. I detta och alla efterföljande steg, Poäng patienten på en skala från 0 till 3 (se tabell 1) baserat på prestanda för aktiviteten.
- Be patienten att ligga ner på rygg med huvudet i mittlinjen position. Be honom att höja huvudet och bibehålla positionen.
- Be patienten att ligga ner på rygg. Be honom att ta ett knä på bröstet.
- Be patienten att ligga ner på rygg med ena benet böjt både på höft och knä på cirka 90°. Be honom att placera underbenet parallellt på mattan med foten i plantarflexion. Be honom att utföra en maximal dorsalflexion av foten.
- Be patienten att ligga ner på rygg. Be honom att placera en övre extremiteterna bredvid sin kropp och att föra handen till motsatta axeln.
- Be patienten att ligga ner på rygg med de nedre extremiteterna som halv-böjda och fötterna vilande på mattan lite isär. Be honom att bibehålla denna ståndpunkt och höja bäckenet.
- Be patienten att ligga ner på rygg. Be honom att vända över på mage och gratis båda övre extremiteterna.
- Be patienten att ligga ner på rygg. Be honom att sitta upp.
- Be patienten att sitta på mattan. Be honom att upprätthålla sittande ställning och håller händerna i kontakt framför stammen.
- Be patienten att sitta på mattan och placera en tennisboll framför honom. Be honom att röra bollen och luta dig tillbaka igen.
Obs: På tennisboll ska vara på ett avstånd så att patienten måste luta sin stam framåt ca 30° från startpositionen för att röra den. - Be patienten att sitta på mattan med de nedre extremiteterna framför honom. Be honom att stå upp.
- Be patienten att stå framför stolen. Be honom att sitta ner på stolen.
- Be patienten att sitta på stolen. Be honom att upprätthålla sittande ställning så rak som möjligt.
- Be patienten att sitta på stolen med huvudet i komplett flexion. Be honom att höja huvudet och bibehålla denna ställning.
- Be patienten att sitta på en stol framför ett bord med underarmarna (förutom armbågarna) på bordet. Be honom att placera båda händerna på toppen av huvudet.
- Be patienten att sitta på en stol framför ett bord med underarmarna på bordet. Placera en penna på bordet och be honom att touch penna.
Obs: Pennan bör placeras på ett avstånd som är lika med längden av patientens övre extremiteterna. - Be patienten att sitta på en stol framför ett bord med underarmarna på bordet. Be honom att plocka upp mynten bredvid sin hand och håll dem i samma hand.
Obs: Alla mynt ska placeras bredvid patientens hand och plockade upp successivt med ena handen. - Be patienten att sitta på en stol framför ett bord med underarmarna på bordet. Placera en CD som limmas på en bit kartong på bordet. Be honom att placera ett finger i mitten av CD och att spåra runt kanten på skivan med fingret.
- Be patienten att sitta på en stol framför ett bord med underarmarna på bordet. Håll en penna och ett papper på bordet. Be honom att plocka upp pennan och dra inuti ramen.
- Be patienten att sitta på en stol framför ett bord med underarmarna på bordet. Lägg ett pappersark i händerna och ber honom att riva papper minst 4 cm.
- Be patienten att sitta på en stol framför ett bord med underarmarna på bordet. Placera en tennisboll bredvid hans hand. Be honom att plocka upp bollen, ta upp det och slå handen.
- Be patienten att sitta på en stol framför ett bord med underarmarna på bordet. Placera ett diagram med bilder på bordet. Be honom att placera fingret i mitten av diagrammet på ordet ”start” och sedan placera fingret på ritningarna.
- Be patienten att sitta på stolen med armarna intill kroppen och tabellen på ett avstånd som motsvarar längden på hans underarm. Be honom att placera båda händerna på bordet.
- Be patienten att sitta på stol med båda fötterna på marken. Be honom att stå upp.
- Be patienten att stå med armar vilar på utrustning för stöd. Be honom att släppa stöd och stå rakt.
- Be patienten att stå med armar vilar på utrustning för stöd. Be honom att släppa stöd och höja ena foten.
- Be patienten att stå utan stöd. Be honom att röra golvet med ena handen och stå upp igen.
- Be patienten att stå och gå 10 steg på hälarna.
- Be patienten att stå utan stöd. Rita en rak linje (ca 6 m lång och 2 cm bred) på golvet, och be honom att gå på linjen.
- Be patienten att stå utan stöd. Be honom att köra.
- Be patienten att stå på en fot utan stöd med den andra foten från marken. Be honom att hoppa på plats.
- Be patienten att stå utan stöd. Be honom att sitta på huk och stå upp igen.
- Beräkna poängen.
- Lägger till poängen av alla 32 artiklar, dividera summan av 96 och multiplicera det med 100 för att beräkna det slutliga betyget.
- För att beräkna poängen för underdomäner, lägga till poängen för alla objekt i domänen och dela det med högsta poäng för domänen och sedan multiplicera det med 100.
Obs: Alla noter måste beräknas som procentvärden.
- Har patienten utföra var och en av följande uppgifter och Poäng dem som visas i tabell 1.
- 6 minuters gångtest (6MWT)
- Uppgift prestanda
- Låt patienten vila i 10 min före provning. Visa gångavstånd processen.
- Be patienten att stå på startlinjen på höger sida av 0 konen. Ge instruktioner, ”Ready, set, go”.
- När du säger ”gå”, låt patienten börjar gå runt konerna utan passerar mitten och, om möjligt, utan att sakta ner eller stoppa.
- På 6 min, stoppa timern och låt patienten stop walking. Räkna ner de sista sekunderna av testet och markera den punkt vid vilken patienten slutat.
- Beräkning av poängen
- Spela in varje tidpunkt vid vilken patienten passerar en kon.
- Beräkna det totala avståndet genom att lägga till a och b, där en definieras som avståndet mellan det sista varvet (mellan den sista konen rundade fram till den avslutande punkten 6 min), och b är definierad som avståndet i meter före den sista kon ( avstånd vid tidpunkten för den sista konen rundade).
- Uppgift prestanda
- Tidsinställda 10 meters promenad/kör test (10MWT)
- Uppgift prestanda
- Be patienten att stå på startlinjen. Stå i 12-meters märket och ge instruktioner, ”Ready, set, go”.
- När du säger ”gå”, låt patienten början promenader/löpning.
- Mäta tiden och följa kvaliteten på de gå/springa. Stoppa timern när andra patienten passerar mållinjen på 10 m.
- Upprepa testet tre gånger, och använda den snabbaste prestandan för att beräkna poängen.
- Beräkning av poängen
- Poäng patienten på en 6-gradig skala (1-6) baserat på kvaliteten på de gå/springa under snabbaste rättegången. Betyg 1 om han inte kan gå själv, och Poäng 2 om han inte kan gå själv utan kan gå när stöds av en knä-ankel-fot ortos eller en annan person.
- Betyg 3 om han inte kan öka gånghastighet och hans gång är fortfarande mycket anpassade och lordotic. Betyg 4 om han kunna öka gånghastighet men inte kan köras medan gångarten är fortfarande måttligt anpassade.
- Betyg 5 om han är nästan löpande men kan inte höja fötterna från marken. Poäng 6 om han kan köra och höja båda fötterna från marken.
- Uppgift prestanda
- Liggande-upp tid
- Uppgift prestanda
- Be patienten att ligga ner på tabellen undersökning i ryggläge.
Obs: I fall där en matta är nödvändigt, vara säker på att det är fast och inte hala. - Ge instruktioner, ”Ready, set, go”. När säger ”gå”, låta patienten börja stå upp så fort han kan.
- Mäta tiden och följa kvaliteten på uppgiften. Stoppa timern när patienten har övertagit upprätt med armar vid hans sida. Ge en stol efter patienten har försökt att stå från golvet i 30 sekunder.
- Upprepa testet tre gånger, och använda den snabbaste prestandan för att beräkna poängen.
- Be patienten att ligga ner på tabellen undersökning i ryggläge.
- Beräkning av poängen
- Poäng patienten på en 6-gradig skala (1-6). Betyg 1 om han inte kan stå upp från ryggläge. Betyg 2 om han kan stå upp från ryggläge när du använder en möbler för stöd.
- Betyg 3 om han vänder i ryggläge och behöver båda händerna ”klättra upp” på benen för att nå stående position. Betyg 4 om han vänder i ryggläge och behöver en hand på benet till stående position.
- Betyg 5 om han vänder sig åt sidan och använder en eller båda händer på marken men inte på benet till stående position. Poäng 6 om han kan stå upp utan att vända på eller använda händerna på benen.
- Uppgift prestanda
2. kvantitativa muskel MRI
- Utföra axiella MRI av låren inklusive alla muskler (flexors, extensor och adduktorer) på en 3 Tesla skanner använder en 36-kanal perifer angio och ryggrad spole. Utföra lokaliserare och skiva positionering som tidigare beskrivits11,17.
- Använda en tredimensionell (3D) gradient echo sekvens med två olika echo tider för i- och motsatte sig-fas avbildning [30 skivor, upprepning tid (TR) = 20 ms, echo tid 1 (TE1) = 2,45 ms, echo tid (TE2) = 3.68 ms, flip vinkel = 15, förvärv tid = 2 min 49 s] och en mu LTI-kontrast snurrandet ekar med 14 echo gånger att kvantifiera de tvärgående avkoppling gånger. Använda ett synfält på 400 x 400 mm och 384 x 384 matris för att uppnå 1 mm i-plane upplösning och 3 mm skiva tjocklek.
- Manuellt rita regioner av intresse (ROI) på herr bilder som innehåller området hela muskel flexors, extensorer och adduktorer av varje ben.
- Använd metoden två-punkt Dixon och generera relativa fett innehåll kartor med hjälp av den pixelwise fettfraktionen, gett f (f + w), där f = fett bilder, w = vatten bilder17.
- Beräkna den T2-avkoppling tid och innebära fettfraktionen för varje muskelgrupp.
Subscription Required. Please recommend JoVE to your librarian.
Representative Results
Originalplansdata 47 ambulatory manliga patienter (6,5 till 10,8 år) med DMD analyserades. Alla patienter deltog tidigare i studien ”behandling med L-citrullin och metformin i Duchennes muskeldystrofi”. Patienter rekryterades från University Children's Hospital Basel och patientregister i Schweiz, Tyskland och Österrike. Med undantag för en patient, som vägrade att delta i skanning, var MRT av alla lårmuskler utförda13,17. MRI-undersökningar var blindad klinisk status och motorik tester.
Statistisk analys utfördes med hjälp av R kärngruppen (2017). Pearson produkt-ögonblick korrelationen (r) användes för att beräkna föreningar och Spearman rangordna korrelationen värmeledningstalet (rs) användes för att utföra analysen. En betydelse för nivån på 0,05 valdes.
Klinisk undersökning utfördes i alla 47 patienter 6,5-10.8 år [menar 8.2, standardavvikelse (SD) 1.1], enligt protokollet. Tabell 1 visar en detaljerad beskrivning och systemet för poängberäkning av MFM, figur 1A visar undersökning steg i alla 32 artiklar och figur 1B visar 6MWT hos en vald patient med DMD. QMRI lårmuskeln utfördes på alla patienter utom en, som vägrade granskning. T2 mätningar av en patient hade undantas från analysen på grund av rörelse artefakter.
Median MFM totala poäng var 78,1% [interkvartilintervall (IQR) 75,0-83,3], medan medianvärdet för D1 delpoäng nått 56,4% (IQR 48,7-66,7), medianen för D2 abonera 97,2% (IQR 94,4-96,6) och medianen av D3 abonera 90,5% (83,3-95,2). Genomsnittliga avståndet mellan 6MWT var 359 m (SD 76,4). Tiden var 6,7 sekunder (SD 1,8) för 10MWT och 10,2 sekunder (SD 6,4) för liggande-upp testet. Det fanns inga korrelationer mellan kliniska bedömningar och höjd, vikt och BMI av patienterna. Den totala MFM, D1 abonera, och 6MWT var inte korrelerad med åldern; 10MWT och liggande-upp tiden visade dock en positiv korrelation med ålder av patienterna. Alla kliniska tester var betydligt intercorrelated: MFM totalpoängen och dess D1 abonera, den 6MWT och 10MWT, var starkt korrelerade (p < 0,001) med varandra.
Under utredningen av magnetiska bilderna, den genomsnittliga fettfraktionen och global T2 tid visade en stark intercorrelation med varandra och negativ korrelation med D1 delpoäng MFM och 6MWT (p < 0,001). Det var också en mycket positiv korrelation mellan QMRI data, 10MWT och liggande-upp tid (p < 0,001). Extensor musklerna i låret visade den starkaste korrelationen med funktionella tester, vore adduktorer mer drabbade än flexors och extensorer. Både T2 avkoppling tid och genomsnittlig fettfraktionen korrelerade med åldern på patienterna. Figur 2 visar ett representativt exempel på korrelationen av baslinjen QMRI data med motorik tester hos två patienter med DMD.
En detaljerad beskrivning av alla originalplansvärden och deras korrelationer kan hittas i vår föregående publikation17.
Tabell 1: detaljerad beskrivning av alla 32 objekt av den MFM, inklusive en definition av startpositionen, viss uppgift, och poängsystem. Röd = D1, blå = D2, och gul = D3 underdomäner. Vänligen klicka här för att hämta den här filen.
Figur 1 : Illustration av MFM och 6MWT i en 8-årig patient med DMD. (A) alla 32 objekt av MFM representeras; siffror i röda rutan = D1, blå = D2, och gul = D3 delpoäng. De första raderna som representerar utgångsläget och andra rader uppgifterna att utföra (pil). Det bör noteras att ingen utrustning var skyldig att stödja patienten i punkt 25. (B) startpositionen för 6MWT illustreras på vänster sida, medan högersidig bilden visar en patient som utför testet på en 30 m korridor under övervakning av sjukgymnast. Klicka här för att se en större version av denna siffra.
Figur 2 : Representativa korrelation av QMRI originalplansdata och kliniska bedömningar hos två patienter med DMD. Patient 1, med mer allvarliga kliniska engagemang bedömas av den MFM (i %), 6MWT (i meter), 10MWT (i sekunder) och liggande-upp tid (i sekunder), visade framstående fettdegeneration (FF i %) av muskler i låret, särskilt i adduktorer (pil). Patient 2, med bättre kliniska resultat, visade mindre uttalad fatty degeneration av adduktorer (pil). För jämförelse, kliniska bedömningar (median MFM i %, genomsnittlig 6MWT i meter, genomsnittlig 10MWT och liggande-upp tid i sekunder) och QMRI data (menar FF i %) av alla 47 patienter (medelålder i år) vid baseline finns representerade i tabellen. Klicka här för att se en större version av denna siffra.
Subscription Required. Please recommend JoVE to your librarian.
Discussion
Flera lovande resultatåtgärder har använts i kliniska prövningar på patienter med Duchennes muskeldystrofi (DMD). MFM är ett validerat och reproducerbara funktionella test som innebär en detaljerad undersökning av avgörande motoriska funktioner i 32 steg4, medan 6MWT kan ge värdefull information om patientens uthållighet.
Alla närvarande validerade tester har begränsningar på grund av inter - och intra-rater variabilitet och alla kräver samarbete mellan patienten och expertis av examinator. För att minska begränsningar, är det viktigt att utvärderaren följer protokollet och rekommenderat undersökning material. Särskilt när du utför MFM, måste specifika definitioner av vissa positioner beaktas. Dessutom måste utgångsläget följt av enda steg för varje objekt strikt följas och tydligt presenterade. Några faktorer som kan störa testa prestanda bör undvikas, såsom obekväma kläder eller använda hala undersökning material. Patienterna bör heller inte tillåtas använda någon ortopediska enheter medan du utför dessa tester. När du fyller 6MWT, är det nödvändigt att ge patienten tillräckligt tid att vila innan testet.
MFM har många fördelar som räknas det som ett användbart verktyg i kliniska prövningar. Dess tillämpning är inte begränsad till patienter i vuxen ålder, vilket ger forskare en unik möjlighet att följa barn från 6 år och påvisa kliniska förändringar och terapi svar under många år. Testet är passande för både ambulatory och icke-ambulatory patienter, visar en potentiell överlägsenhet till andra tester såsom North Star Ambulatory bedömning2,8,9,10,11 . MFM är dessutom mindre beroende av patientens compliance jämfört med tester av motor styrka såsom manuell muskel testning. Tidtagna funktionstester ge information om patientens uthållighet och kan förutsäga sjukdomsprogress. I synnerhet har 6MWT beskrivits som en reproducerbara resultat åtgärd. Det visar dock ett år-beroende på grund av de olika stadierna av Motorisk utveckling. Oberoende av ålder, kan en snabb klinisk nedgång visas i patienter utför 6MWT på ett avstånd av mindre än 350 m vid inklusion, så att resultaten av 6MWT kan användas som prognostiska parametrar11.
Dock finns det fortfarande ett behov att beskriva bredare funktioner inte bedömas av de vanligaste kliniska testerna. Begränsningar i dagliga livet aktivitet och minskad livskvalitet fångas inte rutinmässigt och vissa ansträngningar har gjorts att bedöma dessa aspekter som använder elektroniska enheter och enkäter19. Dessutom har känsligare utvärderingen av balanserade funktioner i de övre extremiteterna hos icke-ambulatory patienter fått ökande intresse20,21. Kvantitativa MRI har också blivit viktigt i kliniska prövningar vid bedömningen av inblandning av muskulaturn. Fett byte kan mätas med genomsnittlig fettfraktionen, medan den T2 avkoppling tid ger information om förekomst av ödem och inflammation. Förändringar på magnetiska bilder visades att korrelerar med kliniska bedömningar och förutsäga förlust av förflyttningar13,22 och behandling svar till kortikosteroider23. Dock när man analyserar QMRI data, icke-homogen ersätts av fettväv måste beaktas när man väljer områden av intresse, eftersom högre fetthalter har visats i distala och proximala delar av muskulaturn jämfört med den Muscle mage, påverka kvantitativa mätningar24. Dessutom begränsningar av två-punkt Dixon metoden att utvärdera fettfraktionen är också av betydelse25. Två-punkt Dixon metoden kan leda till överskattning av fettfraktionen i mindre drabbade muskler; feta infiltration kan dessutom förlänga tiden T2-avkoppling. I den aktuella analysen, T2-gånger och medelvärdet fettfraktionen visar starkt samband i de drabbade musklerna och uppvisar samma fördelning av engagemang15. Följaktligen kan förekomsten av en andra oberoende MRI metod bekräftar resultaten från den första (Dixon) metoden validera MRI metoder som används i ett givet försök.
Tvärsnittsdata analysen undersökte MFM och tidsinställda funktionstester i korrelation till QMRI angående behandlingssvar och kliniska nedgång. Alla tidtagna funktionstester korrelerade signifikant med varandra och med motorisk funktion åtgärd; Dessutom alla kliniska bedömningar korrelerade starkt med QMRI data. Extensor muskler av lår visade den starkaste korrelationen med motorik tester; Följaktligen kan det tjäna som en tänkbar biomarkör i kliniska prövningar26,27.
Denna studie visar att kombinationen av klinisk bedömning och kvantitativa MRI ger en starkare förståelse om sjukdomsutvecklingen hos patienter med Duchennes muskeldystrofi; längsgående bekräftelse av känsligheten hos dessa åtgärder behövs dock fortfarande.
Subscription Required. Please recommend JoVE to your librarian.
Disclosures
Författarna har något att avslöja.
Acknowledgments
Vi vill tacka Lars Hintermann för att delta i demonstrationen av den motoriska funktion åtgärden och tidsmässigt funktionstester.
Materials
| Name | Company | Catalog Number | Comments |
| Physiotherapy mat | - | - | should not be slippery; alternatively use a wide examination table |
| Cushions | - | - | - |
| Table | - | - | with adjustable height; it should allow the patient to rest forearms while seated and elbows flexed at 90° |
| Chair | - | - | with adjustable height if possible; it should allow the patient to touch the floor with the feet while seated with the hips and knees flexed at 90° |
| Stopwatch | - | - | - |
| CD or CD-ROM glued onto a piece of cardboard | - | - | - |
| 10 coins | - | - | dimensions: 20 mm wide and 2 mm thick (10 euro cents or equivalent) |
| Lead pencil | - | - | - |
| Tennis ball | - | - | - |
| Sheets of A4 paper or equivalent | - | - | weight: 70-80g |
| Clipboard | - | - | - |
| Two small traffic cones | - | - | - |
| Tape | - | - | for marking arrows and stop |
| Line traced on the floor | - | - | 2 centimeters wide and 6 meters long |
| Corridor | - | - | indoor, straight, up to 30 meters long |
References
- Ryder, S., et al. The burden, epidemiology, costs and treatment for Duchenne muscular dystrophy: an evidence review. Orphanet Journal of Rare Diseases. 12 (1), 79 (2017).
- Mazzone, E., et al. Star Ambulatory Assessment, 6-minute walk test and timed items in ambulant boys with Duchenne muscular dystrophy. Neuromuscular Disorders. 20 (11), 712-716 (2010).
- Buckon, C., et al. Can Quantitative Muscle Strength and Functional Motor Ability Differentiate the Influence of Age and Corticosteroids in Ambulatory Boys with Duchenne Muscular Dystrophy? PLoS Currents. 8, (2016).
- Bérard, C., Payan, C., Hodgkinson, I., Fermanian, J. MFM Collaborative Study Group. A motor function measure for neuromuscular diseases. Construction and validation study. Neuromuscular disorders. NMD. 15 (7), 463-470 (2005).
- Bérard, C., Vuillerot, C., Girardot, F., Payan, C. MFM Study Group. MFM User's Manual and Score Sheet. 3rd edition erratum revised and corrected November 2017. , Available from: http://www.motor-function-measure.org/user-s-manual.aspx (2017).
- Vuillerot, C., et al. Monitoring changes and predicting loss of ambulation in Duchenne muscular dystrophy with the Motor Function Measure. Developmental Medicine & Child Neurology. 52 (1), 60-65 (2010).
- Vuillerot, C., et al. Responsiveness of the Motor Function Measure in Neuromuscular Diseases. Archives of Physical Medicine and Rehabilitation. 93 (12), 2251-2256 (2012).
- McDonald, C. M., et al. The 6-minute walk test and other clinical endpoints in duchenne muscular dystrophy: Reliability, concurrent validity, and minimal clinically important differences from a multicenter study: Reliability. Validity and MCID of 6MWT and other Endpoints in DMD. Muscle & Nerve. 48 (3), 357-368 (2013).
- McDonald, C. M., et al. The 6-minute walk test as a new outcome measure in Duchenne muscular dystrophy. Muscle & Nerve. 41 (4), 500-510 (2010).
- ATS Committee on Proficiency Standards for Clinical Pulmonary Function Laboratories. ATS Statement: Guidelines for the Six-Minute Walk Test. American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine. 166 (1), 111-117 (2002).
- Mcdonald, C. M., et al. THE 6-minute walk test and other endpoints in Duchenne muscular dystrophy: Longitudinal natural history observations over 48 weeks from a multicenter study: 6MWT and Endpoints in DMD. Muscle & Nerve. 48 (3), 343-356 (2013).
- Deconinck, N., Dan, B. Pathophysiology of Duchenne Muscular Dystrophy: Current Hypotheses. Pediatric Neurology. 36 (1), 1-7 (2007).
- Fischmann, A., et al. Quantitative MRI and loss of free ambulation in Duchenne muscular dystrophy. Journal of Neurology. 260 (4), 969-974 (2013).
- Barnard, A. M., et al. Skeletal muscle magnetic resonance biomarkers correlate with function and sentinel events in Duchenne muscular dystrophy. PLOS ONE. 13 (3), e0194283 (2018).
- Willcocks, R. J., et al. Multicenter prospective longitudinal study of magnetic resonance biomarkers in a large duchenne muscular dystrophy cohort: Longitudinal Muscle MR in DMD. Annals of Neurology. 79 (4), 535-547 (2016).
- Godi, C., et al. Longitudinal MRI quantification of muscle degeneration in Duchenne muscular dystrophy. Annals of Clinical and Translational Neurology. 3 (8), 607-622 (2016).
- Schmidt, S., et al. Timed function tests, motor function measure, and quantitative thigh muscle MRI in ambulant children with Duchenne muscular dystrophy: A cross-sectional analysis. Neuromuscular Disorders. 28 (1), 16-23 (2018).
- Fischer, D., et al. The 6-minute walk test, motor function measure and quantitative thigh muscle MRI in Becker muscular dystrophy: A cross-sectional study. Neuromuscular Disorders. 26 (7), 414-422 (2016).
- Govoni, A., et al. Ongoing therapeutic trials and outcome measures for Duchenne muscular dystrophy. Cellular and Molecular Life Sciences. 70 (23), 4585-4602 (2013).
- Seferian, A. M., et al. Upper Limb Strength and Function Changes during a One-Year Follow-Up in Non-Ambulant Patients with Duchenne Muscular Dystrophy: An Observational Multicenter Trial. PLOS ONE. 10 (2), e0113999 (2015).
- Pane, M., et al. Upper limb function in Duchenne muscular dystrophy: 24 month longitudinal data. PLOS ONE. 13 (6), e0199223 (2018).
- Wokke, B. H., et al. Quantitative MRI and strength measurements in the assessment of muscle quality in Duchenne muscular dystrophy. Neuromuscular Disorders. 24 (5), 409-416 (2014).
- Arpan, I., et al. Examination of effects of corticosteroids on skeletal muscles of boys with DMD using MRI and MRS. Neurology. 83 (11), 974-980 (2014).
- Hooijmans, M. T., et al. Non-uniform muscle fat replacement along the proximodistal axis in Duchenne muscular dystrophy. Neuromuscular Disorders. 27 (5), 458-464 (2017).
- Carlier, P. G. Global T2 versus water T2 in NMR imaging of fatty infiltrated muscles: Different methodology, different information and different implications. Neuromuscular Disorders. 24 (5), 390-392 (2014).
- Morrow, J. M., et al. MRI biomarker assessment of neuromuscular disease progression: a prospective observational cohort study. The Lancet Neurology. 15 (1), 65-77 (2016).
- Hollingsworth, K. G. Quantitative MRI in muscular dystrophy: An indispensable trial endpoint? Neurology. 83 (11), 956-957 (2014).
