Summary
Venstre atriale stenose (LAS) er en roman kirurgisk teknik til at studere gruppe 2 pulmonal hypertension (PH) og underliggende pulmonale venøse arterialization mekanismer. Vi præsenterer her, en protokol til at snøre venstre atrium ved hjælp af en titanium klip til at forårsage pulmonal venøs arterialization og moderate PH i en rotte.
Abstract
Mekanismen af mitral stenose-induceret pulmonale venøse arterialization og gruppe 2 pulmonal hypertension (PH) er uklart. Der er ingen gnaver model af gruppe 2 PH, som følge af mitral stenose (MS), lette undersøgelsen af sygdomsmekanismer og potentielle terapeutiske strategier. Vi præsenterer en roman rotte model af pulmonale venøse overbelastning-induceret pulmonale venøse arterialization og gruppe 2 PH forårsaget af venstre atriale stenose (LAS). LAS opnås ved snærende venstre atrium ved hjælp af en halvt-lukkede titanium klip. Efter LAS kirurgi, en rotte model med et transmitral indstrømning hastighed større end eller lig med 2,0 m/s på ekkokardiografi gradvist udvikler pulmonale venøse arterialization og gruppe 2 PH over en periode på 8 - 10 uger. I denne protokol leverer vi den trinvise procedure for hvordan man kan udføre LAS kirurgi. Modellen præsenteres LAS rotte efterligner MS i mennesker og er nyttigt for at studere de underliggende molekylære mekanisme af pulmonale venøse arterialization og for de prækliniske evaluering på terapier for gruppe 2 PH.
Introduction
Formålet med denne artikel er at vise den trinvise procedure for hvordan man kan udføre LAS kirurgi i rotter. Kirurgisk induceret LAS tæt efterligner MS og cor triatriatum hos mennesker, der indebærer oprettelse af en mekanisk obstruktion i venstre atrium1. Obstruktion af venstre ventrikel (LV) indstrømning ofte medfører en overbelastning af pulmonale venøse cirkulation, og patienter udvikle gradvist PH. Verdenssundhedsorganisationen klassificerer PH på grund af venstre hjertesygdomme som gruppe 2, som er den mest udbredte gruppe af PH2,3,4. Diagnosticering af PH i patienter med venstre hjerte sygdomme er forbundet med en større end en syvendedel stigning i de 1-årige standardiseret dødelighed4. I øjeblikket, er der ingen godkendt behandling for gruppe 2 PH ud over behandling af den underliggende forlod hjerte sygdomme (f.eks.kirurgisk udskiftning stenotic mitralklap). Selv effektiv mitralklap udskiftning løser imidlertid ikke PH fuldt i op til halvdelen af patienter med MS5. Denne vedvarende PH er på grund af negative pulmonal vaskulær remodeling, som er dårligt forstået. Dermed dyremodeller er vigtigt at øge vores forståelse af de underliggende molekylære mekanismer af negative pulmonal vaskulær remodeling i gruppe 2 PH.
Der er et par dyremodeller for gruppe 2 PH. koronar arterie ligatur6,7 og tværgående aorta banding8,9,10 i gnavere er mest almindeligt anvendte gruppe 2 PH dyremodeller. Den store ulempe ved disse modeller er inddragelse af LV, hvilket gør resultatet af gruppe 2 PH undersøgelser vanskeligt at fortolke. Derimod forbliver LV intakt i LAS model. Desuden er LAS model klinisk relevant fordi det resulterer i den langsomme og gradvise udvikling af PH over en 10-ugers perioden11. Hos mennesker anses MS betydelige, hvis transmitral Doppler flow hastighed er større end 2,0 m/s11, og vi også bruge dette tal som en cut-off afgørelse om LAS kirurgi har produceret betydelig stenose. Desuden, selvom LAS model genererer milde eller moderate PH, det viser karakteristiske histologiske ændringer, ligner dem i menneskelige patienter, nemlig udvikling af intrapulmonary venøse arterialization11. LAS rotte model er en roman og klinisk relevante gruppe 2 PH model med bevarede LV funktion. Det er velegnet til at studere Patofysiologi af vedvarende pulmonal vaskulær remodeling, identificere molekylære mål og teste nye behandlinger for gruppe 2 PH.
Subscription Required. Please recommend JoVE to your librarian.
Protocol
LAS eksperimentel protokol er blevet godkendt af Jikei University skole af medicin Animal Care udvalget og universiteternes forskning og etiske komité (protokol #2015-118).
1. Præoperativ forberedelse
- Efter ankomsten på dyr facilitet, give 5 uger gamle mandlige Sprague Dawley rotter mellem 150 til 200 g med 1 uge til at acclimate til deres nye hjem før operationen.
- Forberede følgende udstyr før operationen ved autoklavering: 1) et lille dyr respirator, 2) et bedøvelsesmiddel maskine, 3) en intubation kit (består af et par hemostat pincet, en tunge depressor og en 18 G angiocatheter), 4) kirurgiske instrumenter (som omfatte et par buet pincet, et par lige pincet, en nål driver, en brystet retractor, et par saks, en 5-0 monofilamenter sutur, et klip applikator, medium-large klip og en 23 G brystet tube).
- Har sterile Q-tips og gaze klar til at behandle blødning.
- Bruge en varmepude til at bevare dyrenes kropstemperatur omkring 37 ° C under operationen.
2. anæstesi og Endotracheal Intubation
- Bedøver rotte i en induktion kammer med 5% isofluran blandet med 2 L/min. rumluft.
- Før intubation, barbere rottens brystet hår med en hår shaver og anvende hårfjerning fløde for at fjerne fine hår.
- Tjek den pedal refleks for at bekræfte vellykket anæstesi før intubation.
- Tilslutte de forreste tænder med en streng og sikre streng med to ben.
- Åbn den rotte munden med hemostat pincet og indsætte tunge depressor i munden.
- Løfte den tunge depressor for at visualisere vokal ledningen.
Bemærk: Det er nyttigt at skinne en stærk lys over regionen hoved af rotte at visualisere vokal ledningen. - Indsætte 18 G angiocatheter som en endotrakealtube i luftrøret, og hurtigt, forbind derefter kateteret med en respirator.
- Angiv tidalvolumen til 10 µL pr. gram med respirationsfrekvens 100 vejrtrækninger/minut.
- Vedligeholde anæstesi med 2% isofluran blandet med 2 L/min. rumluft.
3. forberedelse af operationsstedet
- Forberede operationsstedet med skiftevis scrubs af klorhexidin og alkohol x3.
- Give buprenorphin 0,01 mg/kg subkutant.
- Dække rotte med en steril drapere.
- Tjek den pedal refleks for at bekræfte en vellykket intubation og vedligeholdelse af anæstesi.
4. venstre atriale stenose kirurgi
- Markere webstedet indsnit 2 cm nedenfor rottens venstre armhule med en regel.
- Gøre en 2 cm venstre lateral brystet væg snit med en saks.
- Adskille den interkostale muskulatur mellem fjerde og femte ribben, ved hjælp af lige og buet pincet, indtil ind i brysthulen.
- Indsæt brystet retractor i brysthulen. Fortsætte med at bruge den lige og buet pincet til at adskille de mellemsiddende muskler for at få en direkte visualisering af thymus og hjertet.
- Løft brissel med et par lige pincet. Fjerne thymus dækker hjertet med en saks. Undgå at skære eller stikke ind i enhver større blodkar.
- Omhyggeligt passere en 5-0 monofilamenter sutur gennem overfladen af venstre hjertekammer, lige under den venstre atriale vedhæng. Undgå passerer nål gennem de store kranspulsårerne.
- Efter sutur er på plads og der er ingen signifikant blødning, slips en løs knude.
- Træk sutur tråd og frem for at løfte hjertet ud af brystet.
- Når hjertet er løftet ud af brystet, hurtigt anvende en medium-large klip til venstre atrium, lige over mitralklap.
Bemærk: Klippet er halv-vejs lukket, med spidsen af klippet klemme venstre atrium, forårsager venstre atriale stenose. - Hurtigt sætte hjertet tilbage i brystet. Sikre, at hjertet ikke er uden for brystet længere end 30 s.
- Fjerne den ophold sutur bruges til at løfte hjertet.
- Tæt på brystet med en 5-0 monofilamenter sutur, ved hjælp af en simpel afbrudt mønster.
- Indsæt en 23 G brystet tube knyttet til en 10 mL sprøjte ind i brystet, og derefter fortsætte med lukning af brystet væg muskel og hud med enkle afbrudt suturer.
- Uddrage nogen luft, blod og pleural effusion via indsatte brystet tube, ved hjælp af vedlagte 10 cc sprøjte, og derefter trække røret.
- Lukke huden lag med en 5-0 monofilamenter sutur, ved hjælp af en simpel afbrudt mønster.
- Give buprenorphin 0,01 mg/kg subkutant.
- Slukke for isofluran.
- Afbryde forbindelsen i respirator, efter spontan respiration er observeret.
- Holde rotten intuberet og gør det muligt at gendanne på den hede afrivningsblok, indtil det vågner.
- Sikkert extubate rotte efter en eller flere af følgende tegn er observeret: rotten begynder at flytte sine fire lemmer, det genvinder sin oprettende refleks, det genvinder sin gag refleks eller viser spontan annullering.
5. postoperativ pleje
- Hver 8-12 h, give buprenorphin 0,01 mg/kg subkutant. Carprofen 5 mg/kg gives subkutant dagligt i 2 dage og derefter, efter behov, hvis rotten ikke bevæger sig omkring godt og ser ud som det er i smerter.
- 5 mL af normale saltvand subkutant lige efter operationen, som give rotten kan have svært ved at drikke fra vand studs, straks efter operationen.
6. bekræftelse af succesen med den venstre atriale stenose med ekkokardiografi
- Udføre en transthoracic ekkokardiografi 2 uger efter operationen at bestemme LV indstrømning hastighed.
- Bedøver rotten følge trinene i afsnit 1.
- Efter induktion af anæstesi, opretholde anæstesi ved hjælp af en næsen kegle med 2% isofluran blandet med 2 L/min. rumluft.
- Barbere rottens brystvæggen med en hår shaver og bruge Hårfjerningscreme til at fjerne eventuelle resterende hår.
- Placer ultralydssonde i spidsen af hjertet, som ligger omkring den femte interkostale plads på venstre side af brystet. Flytte sonden rundt i denne region, indtil der opnås en god fire-kammer Se.
- Måle LV indstrømning hastighed ved hjælp af pulserende bølge Doppler mode lige over mitralklap annulus.
- En LV indstrømning hastighed større end 2,0 m/s er nødvendig for udviklingen af moderat pulmonal hypertension på 8-10 uger efter LAS kirurgi.
7. sham Operation
- Med undtagelse af anvende klip (trin 4.9), udføre alle trinene ovenfor for at oprette alder-matchede, sham-drives kontrol (SOC) rotter.
Subscription Required. Please recommend JoVE to your librarian.
Representative Results
Effektiviteten af LAS bekræftes ved hjælp af ekkokardiografi, 2 uger efter operationen. Rotter med en LV indstrømning hastighed større end 2,0 m/s, målt med en fire-kammer se, anses for at have udviklet betydelig stenose (figur 1) og pålideligt udvikle moderat PH og pulmonale venøse arterialization 8-10 uger efter LAS kirurgi.
Ti uger efter LAS kirurgi, rotter i gruppen LAS vise venstre atriale udvidelsen (figur 2B), lungestase (figur 2E), højre ventrikel (RV) pres overbelastning (figur 2F) og en øget pulmonale venøse flow ( Figur 2F,G) i forhold til rotter i SOC-gruppen (figur 2A-E). Der er også en øget RV systolisk blodtryk i LAS gruppe versus SOC-gruppen (figur 3). En histologisk undersøgelse af en lunge tværsnit farves med elastik-Van Gieson (EVG) viser øget lungepulsåren (PA) og pulmonale vene (PV) mediale tykkelse, og en øget PV dimension i LAS gruppe versus SOC-gruppen (figur 4A -D). Alpha-glat muskel aktin (αSMA) immunfarvning viser endvidere, et øget antal af glatte muskelceller i PA og PV af LAS gruppe versus kontrol rotter (figur 4E,F). Således øger LAS model muscularization i både PA og PV af LAS rotte.
Tabel 1 opsummerer de operative parametre, sammenligne SOC-gruppen til gruppen LAS. Specifikt, RV-til-krop-vægt forhold og lunge-til-krop-vægt ratio er betydeligt forhøjet i LAS gruppe versus SOC-gruppen. Hæmodynamiske parametre, herunder RV systolisk blodtryk, RV ende-diastolisk tryk og anslåede LA pres, er steget betydeligt i LAS gruppen i forhold til gruppen SOC (tabel 1).
Figur 1 : Repræsentant ekkokardiografi sammenligne den venstre ventrikulære indstrømning lufthastighed i sham-drives kontrol (SOC) versus venstre atriale stenose (LAS) rotter. (A) fire-kammer Se og tilsvarende farve Doppler ekko af en SOC rotte. (B) 4-kammer indstrømning hastighed og tilsvarende farve Doppler ekko af en LAS rotte. (C) Peak venstre ventrikel indstrømning hastighed af en SOC rotte (0,94 m/s) vs (D) en LAS rotte (2,12 m/s). Venligst klik her for at se en større version af dette tal.
Figur 2 : Repræsentant makroskopiske og ekkokardiografisk fund i sham-drives kontrol (SOC) versus venstre atriale stenose (LAS) rotter 10 uger efter kirurgi. (A) makroskopiske fund af hjertet fra en SOC rotte versus (B) hjerte fra en LAS rotte, som viser venstre atriale dilatation. Sort skalalinjen repræsenterer 1 cm. (C) makroskopiske fund af lunge fra en SOC rotte versus (D) lunge fra en LAS rotte, som viser lungestase. (E) ekkokardiografisk kort-axis visning af en SOC rotte versus (F) en LAS rotte, som viser interventrikulært septum udfladning med øget højre ventrikel frie vægtykkelsen. (G) pulmonale venøse strømmen af den SOC rotte versus (H) LAS rotte, som viste øget PV indstrømning. Denne figur er gengivet og ændret fra Fujimoto et al. 11 med tilladelse. Venligst klik her for at se en større version af dette tal.
Figur 3 : Repræsentant hæmodynamiske optagelse af en humbug-drives kontrol (SOC) rotte versus venstre atriale stenose (LAS) rotte, viser ingen forskel i venstre ventrikel (LV) pres men en stigning i højre ventrikel (RV) pres i LAS rotte. Tallet er gengivet og ændret fra Fujimoto et al. 11 med tilladelse. Venligst klik her for at se en større version af dette tal.
Figur 4 : Repræsentant histologiske forandringer i sham-drives kontrol (SOC) versus venstre atriale stenose (LAS) rotter, 10 uger efter kirurgi. Lunge tværsnit farves med elastik-Van Gieson (EVA) viser (A - B) øget pulmonal arterie (PA) og (C - D) pulmonal vene (PV) tykkelse og en øget dimension af PV i gruppen LAS. Alpha-glat muskel aktin (αSMA) immunfarvning viser et øget antal positivt farvede celler i skibet vægge (E - F) PA og (G - H) PV i gruppen LAS. Skala søjler repræsenterer 100 µm. Denne figur er gengivet og ændret fra Fujimoto et al. 11 med tilladelse venligst klik her for at se en større version af dette tal.
| Udløsende parametre | SOC-gruppen (n = 5) | Kolonne1 | LAS gruppen (n = 5) | Kolonne2 | Column3 |
| Median | IQR | Median | IQR | P-værdi | |
| BW drift (g) | 195 | 190-205 | 194 | 190-208 | 0,98 |
| BW offer (g) | 416 | 410-420 | 452 | 390-505 | 0,65 |
| RV vægt/BW | 0,39 | 0,38-0,43 | 0,54 | 0,50-0,59 | < 0,01 |
| LV vægt/BW | 1,91 | 1,85-1,95 | 1,98 | 1,78-2.20 | 0,69 |
| RV vægt/LV vægt | 0,2 | 0,19 0,22 | 0,27 | 0,27-0,28 | < 0,01 |
| Lunge vægt/BW | 0,37 | 0,36-0,41 | 0,47 | 0,42-0,51 | < 0,01 |
| Hjertekateterisation | |||||
| RVSP (mmHg) | 18 | 16-20 | 40,6 | 30-50 | < 0,01 |
| RVEDP (mmHg) | 1,6 | 1,0-2,0 | 3.4 | 3,0-4,0 | < 0,01 |
| LVSP (mmHg) | 84 | 60-80 | 77,6 | 70-80 | 0.72 |
| LVEDP (mmHg) | 2.8 | 2,0-3,0 | 7.6 | 7.0-8.0 | 0,013 |
| RVSP/LVSP | 0,22 | 0,15-0,27 | 0,52 | 0,54-0,60 | 0.021 |
| Anslåede LA pres (mmHg) | 7,9 | 6.8-8,4 | 28.1 | 22,8-27,0 | < 0,01 |
Tabel 1: udløsende og hjerte kateterisation parametre og anslåede venstre atriale pres i sham-drives kontrol og venstre atriale stenose grupper. Forkortelser: SOC = sham-drives kontrol; LAS = venstre atriale stenose; IQR = interkvartil range; BW = legemsvægt; RVSP = højre ventrikel systolisk blodtryk; RVEDP = højre ventrikel ende diastolisk tryk; LVSP = venstre ventrikel systolisk blodtryk; LVEDP = venstre ventrikel ende diastolisk tryk; LA = venstre atrium. Denne tabel er gengivet og ændret fra Fujimoto et al. 11 med tilladelse.
Supplerende figur 1: vartegn for klip placering og tæthed af klip lukning. (A) en ende af klippet er placeret ved siden af bunden af lungepulsåren. (B) en anden ende af klippet er placeret lige over koronar sinus, halvvejs i hele den venstre ventrikel. (C) klippet bør være halvvejs lukket, så enderne bare røre hinanden. Venligst klik her for at downloade denne figur.
Subscription Required. Please recommend JoVE to your librarian.
Discussion
LAS rotten er en roman gruppe 2 PH-model, der allerede har modtaget betydelig interesse fra forskere i felt12,13. Sammenligning af de to eksisterende gruppe 2 modeller, nemlig den pulmonale vene stenose (PVS) model14, ved hjælp af smågrise, og den supracoronary aorta banding (SAB) rotte model8,9,10, LAS rotte model har flere fordele. I forhold til modellens PVS Grisling, LAS rotte model koster mindre at generere og den kirurgiske procedure i rotte er mindre kompliceret end i Grisling. I forhold til SAB rotte model, som er mest almindeligt anvendte gruppe 2 PH dyremodel, Patofysiologi af gruppe 2 er PH i LAS model mindre kompliceret end i SAB model, som aorta banding først forårsager venstre ventrikel svigt før udvikle pulmonal overbelastning og PH. Det er sandsynligt, at LAS og SAB modeller i gnavere vil være komplementære redskaber til bedre at forstå ætiologien af gruppe 2 PH.
To mest kritiske trin i LAS kirurgi er placeringen af ophold sutur og anvendelsen af det metal klip. Med hensyn til placering af ophold sutur er valg sutur afgørende. Undgå at suturering med en skære nål. Bruge en monofilamenter sutur, da det producerer mindre træk og friktion, når de passerer gennem den venstre ventrikel. Vedrørende anvendelsen af metal klippet er det vigtigt at identificere de overflade seværdigheder. Ene ende af klippet er ideelt placeret ved bunden af den pulmonale stammen og den anden ende placeret lige over koronar sinus, halvvejs i hele LV (tillægs figur 1). Klippet skal være halvvejs lukket, så enderne bare rører hinanden (tillægs figur 1 C).
LAS rotte model har flere begrænsninger. Først, LAS model er kun i stand til at generere moderat PH med PASP omkring 40 mmHg11. Vi har undersøgt brugen af strammere atrieflimren klip, men den udløsende dødeligheden steg betydeligt som følge. For det andet fast-bankende hjerte gjorde det vanskeligt at præcist sted klippet på de ønskede vartegn. Som et resultat, er succesraten omkring 50%, på grund af enten en løs band eller forkert klip placering. En modificeret klip udførende med en prop, ville styrke sammenhængen mellem klip tæthed. For det tredje, med den aktuelt tilgængelig teknologi, det er stadig svært at opnå direkte pulmonal arteriel pres og pulmonal kapillær kile pres målinger i en rotte model. Endelig troskab af molekylære mekanismer i rotte PH modeller til menneskelige PH er tvivlsom, og det er stadig et område med aktiv efterforskning.
På trods af disse begrænsninger, LAS rotten er en klinisk relevant, økonomisk og reproducerbare små dyr model, der er egnet til at studere Patofysiologi og molekylær mekanisme i gruppe 2 PH og pulmonale venøse arterialization. Det kan også tjene som en arbejdshest for præklinisk afprøvning af nye behandlinger udviklet til behandling af gruppe 2 PH.
Subscription Required. Please recommend JoVE to your librarian.
Disclosures
Forfatterne har ikke noget at oplyse.
Acknowledgments
Forfatterne anerkender Mitacs-Japan-samfund til fremme af videnskab (JSP'ER) sommeren Program. Ping Yu Xiong blev støttet af midler fra Mitacs-JSP'ER sommerprogram til at besøge Jikei University School of Medicine. Dr. Minamisawa er delvist understøttet af Ministeriet for uddannelse, kultur, sport, videnskab og teknologi i Japan (S.M.), programmet MEXT-Supported for den strategiske forskningsfond på Private universiteter (S.M.), køretøj Racing erindringsmønter Foundation (S.M.), og The Jikei University Graduate Research Fund (S.M.) med finansiel støtte til dette projekt. Dr. Archer er delvist understøttet af amerikanske National Institutes of Health (NIH) tilskud NIH 1R01HL113003-01A1 (S.L.A.) og NIH 2R01HL071115-08 (S.L.A.), Canada Foundation for Innovation, Tier 1 Canada forskning stol i mitokondrie Dynamics og Translational Medicin (S.L.A.), William J. Henderson Foundation, den canadiske vaskulære netværk og Dronningens kardiopulmonale enhed (QCPU).
Forfatterne anerkender Mr. Tadashi Kokubo, chef for fotografisk tjenester af akademiske Information Center ved Jikei University School of Medicine, til at filme videoen.
Materials
| Name | Company | Catalog Number | Comments |
| 5-0 Prolene Suture | Johnson & Johnson - Ethicon | 8725H | Polypropylene suture with HEMO-SEAL Technology |
| Anaesthesia Machine | Wakenyaku Co., Ltd. | BRTK-100A | Air pump and anaethesia machine |
| Angiocatheter guidewire | Self-made | 10 cm guidewire glued to a 1 cc syringe | |
| Chest retractor | Natsume Seisakusho Co., Ltd. | F-2 | |
| Chest tube 23G | Self-made | 10 cc syringe attached to a 23G needle plus plastic tube | |
| Curved forceps | Natsume Seisakusho Co., Ltd. | A-14 | |
| Heating pad | Vivaria | MP-916-NV | Keep body temperature at 37 degree celsius |
| Horizon Ligating Clips | Teleflex | REF 003200 | Size Medium-Large |
| Horizon Manual-Load Ligating Clip Applier For Medium-Large Size Horizon | Teleflex | REF 337085 | Ligation Clips Angled Jaw, (20cm) |
| Needle holder | Natsume Seisakusho Co., Ltd. | MC-40 | |
| Rodent Respirator | CWE Inc | SAR-830/P | Small animal ventilator |
| Scissors | Natsume Seisakusho Co., Ltd. | B-12 | Straight scissors ideally with round tips |
| Straight forceps | Natsume Seisakusho Co., Ltd. | A-7 | |
| Tongue depressor | Uchida Yoko Co., Ltd. | 8-615-2417 | Use the wide end |
References
- McGuire, L. B., Nolan, T. B., Reeve, R., Dammann Jr, J. F. Cor Triatriatum as a Problem of Adult Heart Disease. Circulation. 31, 263-272 (1965).
- Strange, G., et al. Pulmonary hypertension: prevalence and mortality in the Armadale echocardiography cohort. Heart. 98 (24), 1805-1811 (2012).
- Moreira, E. M., et al. Prevalence of Pulmonary Hypertension in the General Population: The Rotterdam Study. PLoS ONE. 10 (6), e0130072 (2015).
- Wijeratne, D. T., et al. Increasing Incidence and Prevalence of World Health Organization Groups 1 to 4 Pulmonary Hypertension: A Population-Based Cohort Study in Ontario, Canada. Circulation: Cardiovascular Quality and Outcomes. 11 (2), (2018).
- Briongos Figuero, S., et al. Predictors of persistent pulmonary hypertension after mitral valve replacement. Heart and Vessels. 31 (7), 1091-1099 (2016).
- Jiang, B. H., Tardif, J. C., Shi, Y., Dupuis, J. Bosentan does not improve pulmonary hypertension and lung remodeling in heart failure. European Respiratory Society. 37 (3), 578-586 (2011).
- Dayeh, N. R., et al. Echocardiographic validation of pulmonary hypertension due to heart failure with reduced ejection fraction in mice. Scientific Reports. 8, (2018).
- Yin, J., et al. Sildenafil preserves lung endothelial function and prevents pulmonary vascular remodeling in a rat model of diastolic heart failure. Circulation: Heart Failure. 4 (2), 198-206 (2011).
- Wang, Q., et al. The Effects and Mechanism of Atorvastatin on Pulmonary Hypertension Due to Left Heart Disease. PLoS ONE. 11 (7), e0157171-e0157171 (2016).
- Hunt, J. M., et al. Pulmonary veins in the normal lung and pulmonary hypertension due to left heart disease. American Journal of Physiology - Lung Cellular and Molecular Physiology. 305 (10), L725-L736 (2013).
- Fujimoto, Y., et al. Pulmonary hypertension due to left heart disease causes intrapulmonary venous arterialization in rats. The Journal of Thoracic and Cardiovascular Surgery. 154 (5), 1742-1753 (2017).
- Katz, M. G., Fargnoli, A. S., Hajjar, R. J., Hadri, L. Pulmonary hypertension arising from left heart disease causes intrapulmonary venous arterialization in rats. The Journal of Thoracic and Cardiovascular Surgery. 155 (1), 281-282 (2018).
- Alsoufi, B. Not a Cinderella story. The Journal of Thoracic and Cardiovascular Surgery. 155 (1), 282-284 (2018).
- Kato, H., et al. Pulmonary vein stenosis and the pathophysiology of "upstream" pulmonary veins. The Journal of Thoracic and Cardiovascular Surgery. 148 (1), 245-253 (2014).
