Waiting
Login processing...

Trial ends in Request Full Access Tell Your Colleague About Jove
JoVE Journal Chemistry
Click here for the English version

Chemistry

Syntese af estere Via en grønnere Steglich esterificering i acetonitril

Published: October 30, 2018 doi: 10.3791/58803
Automatic Translation
1, 1, 1
1Department of Chemistry and Biochemistry, Siena College

Summary

En modificeret Steglich esterificering reaktion blev brugt til at syntetisere et lille bibliotek med ester derivater med primære og sekundære alkoholer. Metoden bruger en ikke-halogenerede og grønnere solvent, acetonitril, og muliggør produkt isolation i høje udbytter uden behov for gaskromatografisk rensning.

Abstract

Steglich esterificering er en udbredt reaktioner til syntese af estere fra carboxylsyrer og alkoholer. Mens effektiv og mild, er reaktionen almindeligvis udføres ved hjælp af chlorerede eller akrylamid opløsningsmiddel systemer, som er farlige for menneskers sundhed og miljøet. Vores metode udnytter acetonitril som en grønnere og mindre farlige opløsningsmidler system. Denne protokol udstiller priser og udbytter, der er sammenlignelige med traditionelle opløsningsmiddel systemer og beskæftiger en udvinding og vask sekvens, der eliminerer behovet for rensning af ester produkt via kolonne kromatografi. Denne almindelige metode kan bruges til at koble en række carboxylsyrer 1°, 2° alifatiske alkoholer, benzylic og allylic alkoholer og phenoler at få ren estere i høje udbytter. Målet med protokollen detaljeret her er at give en grønnere alternativ til en fælles esterificering reaktion, som kunne være nyttige for ester syntese i både akademiske og industrielle applikationer.

Introduction

Ester forbindelser er almindeligt brugt til applikationer såsom smag forbindelser, lægemidler, kosmetik og materialer. Almindeligt, bruges brugen af carbodiimide kobling reagenser, der til at lette en ester dannelse fra en carboxylsyre og en alkohol1. For eksempel i Steglich esterificering, dicyclohexylcarbodiimide (DCC) er reagerede med en carboxylsyre i overværelse af 4-dimethylaminopyridine (DMAP) til at danne en aktiveret syre derivat, generelt i en chloreret opløsningsmiddel system eller dimethylformamid (DMF)2,3,4. Den aktiverede syre afledte derefter gennemgår en nukleofil acyl substitution med en alkohol dannes ester produkt, som er normalt renset via kromatografi. Steglich esterificering muliggør mild kobling af store, komplekse carboxylsyrer og alkoholer, herunder sterically forhindret sekundære og tertiære alkoholer2,5,6. Målet med dette arbejde er at ændre standard Steglich esterificering protokollen for at give en grønnere syntetiske mulighed for denne fælles esterificering reaktion.

Et vigtigt aspekt i udformningen af nye syntetiske metode er at søge at minimere brug og dannelse af farlige stoffer. Tolv principper af grøn kemi7 kan bruges til at give en retningslinje for at skabe sikrere synteser. Nogle af disse omfatter forebyggelse af affaldsdannelse (princip 1) og anvendelse af sikrere opløsningsmidler (princippet 5). Navnlig tegner opløsningsmidler sig for 80-90% af de ikke-vandige massen af materialer i farmaceutiske8. Således kan ændre en protokol for at bruge en mindre farlige opløsningsmidler gøre en stor indvirkning på greenness på en organisk reaktion.

Steglich esterificering reaktioner bruger ofte vandfri chlorerede opløsningsmidler systemer eller DMF; disse opløsningsmidler er imidlertid bekymring for både miljøet og menneskers sundhed. Dichlormethan (CH2Cl2) og chloroform (CHCl3) er sandsynligt kræftfremkaldende hos mennesker, og DMF har reproduktionstoksicitet bekymringer9. CH2Cl2 er derudover ozonnedbrydende10. En mindre farlige opløsningsmidler for Steglich esterificering ville således være af stor nytte. Der er ikke endnu grøn erstatninger for polar aprotisk opløsningsmidler, er acetonitril anbefalet som en grønnere erstatning for CH2Cl2, CHCl3og DMF9. Acetonitril er i øjeblikket produceres som et biprodukt i acrylonitril fremstilling; men en grøn syntese af acetonitril fra biomasse på akademisk plan har været rapporteret11, og muligheder for genbrug og nyttiggørelse fra affaldsstrømme bliver undersøgte12. Acetonitril har tidligere været brugt som en grønnere opløsningsmiddel alternativ for carbodiimide kobling reaktioner faststadie peptidsyntese for at danne akrylamid forbindelser13. Brug af acetonitril som et opløsningsmiddel system for Steglich esterifications har været demonstreret14,15,16,17,18,19, 20,21; men disse metoder har ikke fokuseret på den grønne aspekt af opløsningsmidlet og også ansætte yderligere rensning via kolonne kromatografi.

At reducere behovet for kolonne kromatografi som en rensning skridt også minimerer farlige opløsningsmidler affald8. Ud over at bruge mindre farlige reaktion opløsningsmiddel, metoden, der gør det muligt for isolering af meget rent produkt uden behov for kromatografi. Traditionelt anvendte dicyclohexylcarbodiimide (DCC) kobling reagens erstattes med 1-ethyl - 3-(3-dimethylaminopropyl) carbodiimide hydrochlorid (EDC). Grundlæggende Amin funktionsgruppe på dette reagens muliggør reaktion biprodukter og eventuelle resterende reagenser skal fjernes via sure og grundlæggende vaske trin.

Den protokol, der præsenteres heri kan bruges med en bred vifte af syre og alkohol partnere (figur 1). Det blev brugt til at syntetisere et lille bibliotek med cinnamyl ester derivater ved hjælp af primær, sekundær, benzyl og allylisothiocyanat alkoholer og phenoler22. Derudover esterificering reaktion i acetonitril er sammenlignelig i de klorerede og DMF opløsningsmiddel systemer, uden behov for at tørre eller destillere acetonitril før reaktion22. Estere syntetiseret fra tertiære alkoholer har ikke været isoleret, som er i øjeblikket en begrænsning af metoden i forhold til den traditionelle Steglich esterificering i chlorerede opløsningsmidler23. Andre syre-labil grupper kunne desuden påvirkes af de sure vaske trin, potentielt nødvendiggør kolonne kromatografi for oprensning efter acetonitril fjernelse. På trods af disse begrænsninger er reaktionen en letkøbt og generelle metode til syntese af estere i høje udbytter ved hjælp af en vifte af både alkohol og carboxylsyre komponenter. Brug af en grønnere opløsningsmiddel system og høj renhed uden behov for kromatografi skridt gøre denne protokol et attraktivt alternativ til en traditionel Steglich esterificering.

Figure 1
Figur 1. Generelle reaktion ordningen. Den almindelige ordning for Reaktionen involverer kobling af en carboxylsyre og en alkohol, som er lettere ved hjælp af en carbodiimide kobling reagens (1-ethyl - 3-(3-dimethylaminopropyl) carbodiimide hydrochlorid, eller EDC) og 4-dimethylaminopyridine ( DMAP) i acetonitril. For at demonstrere reaktion bredde, dannet estere ved hjælp af forskellige syrer (1-5) med enten en primær (6) eller sekundær (7) alkohol. Venligst klik her for at se en større version af dette tal.

Subscription Required. Please recommend JoVE to your librarian.

Protocol

Forsigtig: Consult sikkerhedsdatablade (SDSs) forud for anvendelse af kemikalier i denne procedure. Bruge relevante personlige værnemidler (PPE) herunder splash briller, laboratoriekittel og nitril eller butyl handsker som mange af reagenser og opløsningsmidler er ætsende eller brandfarlige. Udføre alle reaktioner i et stinkskab. Det er unødvendigt at tørre glas eller bruge en atmosfære af nitrogen til denne protokol.

1. Carbodiimide kobling reaktion for primære alkoholer

  1. I en 50 mL rund bund kolbe, kombinere (E)-Kanelsyre syre (151 mg, 1.02 mmol, 1,2 equiv), DMAP (312 mg, 2,55 mmol, 3 equiv) og EDC (244 mg, 1,28 mmol, 1,5 equiv). Tilføje acetonitril (15 mL) og 3-methoxybenzyl alkohol (98 μL, 0.85 mmol, 1 ækvivalent) til blandingen sammen med en røre bar.
    Forsigtig: Acetonitril er et brandfarlige opløsningsmidler.
  2. Klemme kolben i et 40 ° C vandbad og rør reaktionen.
    Bemærk: Hvis Reaktionen involverer en aromatisk alkohol, overvåge reaktion for tabet af alkohol via tyndtlagskromatografi (TLC) ved hjælp af 1:3 ethylacetat/hexan. Reaktionen er færdig, når alkohol spot er ikke længere synlig på TLC-pladen ved bestråling med en UV-lampe.

2. udvinding Workup

  1. Når reaktionen er færdig som angivet af TLC eller efter 45 min, fjerne acetonitril under reduceret tryk ved hjælp af en rotationsfordamper til at få en rå solid.
    Bemærk: Se venligst yderligere ressourcer til oplysninger om brugen af en roterende fordamper24,25.
  2. Resten, tilføje diethylether (20 mL) og 1 M HCl (20 mL). Swirl kolben for at opløses Remanensen i de opløsningsmiddel lag.
    Forsigtig: diethylether er en meget brandfarlige opløsningsmidler.
    Bemærk: For at mindske de solvente hazard, ethylacetat kan bruges i stedet for diethylether; der er dog et større potentiale for emulsion dannelse under udvinding og vaske trin.
  3. Hæld opløsningen i en skilletragt. Skyl den fordampende kolbe med yderligere diethylether (5 mL) og tilføje skylles til en skilletragt.
  4. Ryst forsigtigt skilletragt for at pakke produktet ud Etherfasen, udluftning med jævne mellemrum. Give lag til at adskille, og derefter fjerne den vandige lag ved dræne det fra bunden af tragten i en Erlenmeyerkolbe eller bægerglas.
    Bemærk: Se venligst yderligere ressourcer til oplysningerne vedrørende ekstraktioner og brugen af en skilletragt24,25.

3. vask Procedure

  1. De organiske lag tilbage i en skilletragt, tilføje 1 M HCl (20 mL) og Ryst forsigtigt separatory kolben, udluftning med jævne mellemrum. Give lag til at adskille, og derefter fjerne den vandige lag ved dræne det fra bunden af tragten i en Erlenmeyerkolbe eller bægerglas.
  2. Gentag proceduren vask med mættede natriumbikarbonat løsning (2 x 20 mL) og derefter med mættede natriumchlorid løsning (20 mL).
  3. Hæld de organiske lag fra toppen af den skilletragt i en ren Erlenmeyerkolbe, tørre lag med magnesium-sulfat, og tyngdekraften filtreres gennem filtrerpapir i en stor samling fordampning kolbe.
    Bemærk: Se venligst yderligere ressourcer til oplysninger vedrørende ekstraktioner og brugen af magnesium-sulfat som en tørring agent24,25.
  4. Fjerne diethylether opløsningsmiddel under reduceret tryk ved hjælp af en rotationsfordamper.
  5. Analysere en prøve af produktet i 1H- og 13C NMR spektroskopi i CDCl3 og af massespektrometri.
    Bemærk: Se venligst yderligere ressourcer for at få oplysninger om forberedelse af prøver af NMR analyse24,25.

4. Carbodiimide kobling reaktion til sekundære og elektron-mangelfuld alkoholer

  1. I en 50 mL rund bund kolbe, kombinere (E)-Kanelsyre syre (151 mg, 1.02 mmol, 1,2 equiv), DMAP (312 mg, 2,55 mmol, 3 equiv) og EDC (244 mg, 1,28 mmol, 1,5 equiv). Tilføje acetonitril (15 mL) og diphenylmethanol (157 mg, 0.85 mmol, 1 ækvivalent) til blandingen sammen med en røre bar.
    Forsigtig: Acetonitril er et brandfarlige opløsningsmidler.
  2. Klemme kolben og omrøres reaktion ved stuetemperatur til 24 h. Indsæt en air kondensator i kolbens hals at minimere opløsningsmiddel fordampning.
  3. Følg udvinding workup og vask i trin 2-3 ovenfor beskrevne procedure.

5. Carbodiimide kobling reaktion for langkædede eller hydrofobe carboxylsyrer

  1. I en 50 mL rund bund kolbe, kombinere decanoic syre (146 mg, 0.85 mmol, 1 ækvivalent), DMAP (312 mg, 2,55 mmol, 3 equiv) og EDC (244 mg, 1,28 mmol, 1,5 equiv). Tilføje acetonitril (15 mL) og diphenylmethanol (157 mg, 0.85 mmol, 1 ækvivalent) til blandingen sammen med en røre bar.
    Forsigtig: Acetonitril er et brandfarlige opløsningsmidler.
  2. Klemme kolben og omrøres reaktion ved stuetemperatur til 24 h. Indsæt en air kondensator i kolbens hals at minimere opløsningsmiddel fordampning. Hvis en primær alkohol bruges, rør reaktionen i et vandbad ved 40 ° C i 1 time.
  3. Følg udvinding workup og vask i trin 2-3 ovenfor beskrevne procedure.

Subscription Required. Please recommend JoVE to your librarian.

Representative Results

Ved hjælp af den modificerede Steglich esterificering i acetonitril efterfulgt af en syre-base udvinding workup, blev 3-methoxybenzyl cinnamate (8) fremstillet som en lysegul olie (205 mg, 90% udbytte) uden behov for kolonne kromatografi. 1 H- og 13C NMR-spektre er præsenteret i figur 2 til at bekræfte strukturen og angive renhed.

Forbindelser 9-17 blev syntetiseret ved hjælp af en lignende protokol (figur 3) med udbyttet af 77-90%. Alle forbindelser blev analyseret af 1H og 13C NMR spektroskopi og høj opløsning massespektrometri (HRMS) og fundet for at være af lignende renhed til 3-methoxybenzyl cinnamate af NMR analyse. Tabelform data for forbindelser 8-17 er rapporteret i tabel 1.

Mindre ændringer til den generelle protokol for primære alkoholer blev foretaget til at opnå optimal udbytte og renhed for forbindelser 12-17. Sekundær alkohol reaktioner var køre i 24 timer ved stuetemperatur til at tillade reaktion til at gå til færdiggørelse22. For decanoic syre reaktioner givet ved hjælp af 1,2 ækvivalenter af carboxylsyre til 1 svarer til alkohol for både primære og sekundære alkoholer estere med en decanoic syre urenheder (figur 4). Langkædede syre er ikke opløselig i de grundlæggende vandige vask lag og forbliver i den organiske lag. Andre hydrofobe syrer kan opføre sig på samme måde. Dette problem blev løst af brugt forholdet 1:1 molar decanoic syre til alkohol, der givet en ren ester produkter. En lidt længere reaktionstid (60 min) var påkrævet for primær alkohol reaktion til at gå til færdiggørelse for kindtand forholdet 1:1 reaktionen.

Figure 2
Figur 2. 1 H- og 13C NMR-spektre for 3-methoxybenzyl cinnamate (8). 1H NMR spektret (A) og 13C NMR spektret (B) af 3-methoxybenzyl cinnamate er vist med produktstrukturen. Tilsvarende opgaver er angivet på hvert spektrum og blev bekræftet ved hjælp af 1H -1H COSY, 1H -13C HSQC og 1H -13C HMBC 2D NMR eksperimenter. Spectra blev opnået efter opløsningsmiddel fjernelse; ingen yderligere rensning skridt blev brugt. Renheden af dette stof er repræsentant for alle reaktioner testet. Venligst klik her for at se en større version af dette tal.

Figure 3
Figur 3. Ester strukturer syntetiseret med metodologi. Fem syrer (1-5, figur 1) blev kombineret med enten en primær eller sekundær alkohol (6 og 7, henholdsvis, figur 1). Ester strukturer (8-17) er vist sammen med den procent udbytte for reaktionen. Reaktioner blev overvåget for tab af alkohol af TLC (1:3 ethylacetat/hexan). Primær alkohol reaktioner blev kørt ved 40 ° C i et vandbad til 45 min. for estere 8-11 og 60 min for ester 12. Sekundær alkohol reaktioner var køre i 24 timer ved stuetemperatur. For decanoic syre reaktioner (12 og 17), blev 1 molar svarer til carboxylsyre alkohol brugt i stedet for 1,2 ækvivalenter. Venligst klik her for at se en større version af dette tal.

Figure 4
Figur 4. 1 H NMR spektre for diphenylmethyl decanoate (17) ved hjælp af 1:1.2 og 1:1 molar ækvivalenter af alkohol til carboxylsyre. (A) Decanoic syre (1,2-ækvivalent, top eller 1 ækvivalent, nederst) var reagerede med diphenylmethanol (1 ækvivalent), EDC (1,5 equiv), og DMAP (3 equiv) i acetonitril. Reaktionerne var rørte ved stuetemperatur i 24 timer og derefter ester blev isoleret via udvinding og vask-protokollen. Resterende decanoic syre forbliver i produktet, når carboxylsyre bruges i overskud, da det ikke er opløseligt i den grundlæggende vandige lag. Signal på 2,35 ppm vist i indsatsen angiver resterende carboxylsyre i eksemplet produkt. (B) anvendelse af forholdet 1:1 af carboxylsyre alkohol giver mulighed for en ren isolation af ester, anført af tab af signal 2,35 ppm. Venligst klik her for at se en større version af dette tal.

Sammensatte Rf (1:3 EtOAc/hex); udseende 1 H NMR (500 MHz, CDCl3) 13 C NMR (126 MHz, CDCl3) HRMS
3-methoxybenzyl cinnamate (8) 3-methoxybenzyl alkohol Rf = 0,27; Produkt Rf = 0,61; lys gul olie Δ 7.77 (d, J = 16,0 Hz, 1 H), 7,60 – 7,50 (m, 2 H), 7,49 – 7.36 (m, 3 H), 7.33 (t, J = 7,8 Hz, 2 H), 7.03 (ddd, J = 7.4, 1.5, 0,8 Hz, 1 H), 7.02 – 6,97 (m, 1 H), 6,91 (ddd, J = 8.3, 2.6, 1,0 Hz, 1 H), 6,53 (d, J = 16,0 Hz 1 H), 5,26 (s, 2 H), 3,86 (s, 3 H) Δ 166.8, 159,8, 145,2, 137.6, 134,4, 130.4, 129.7, 128.9, 128.1, 120.4, 117.9, 113.8, 113.7, 66,2, 55.3 ESI beregnet årligt beløb for C17H16O3 (M + Na)+ 291.0992, fandt 291.0993
3-methoxybenzyl phenylacetate (9) Rf = 0,57;
lys gul olie		 Δ 7,35-7,27 (m, 5H), 7,25 (t, J = 8,6 Hz, 1 H), 6.89 (ddd, J = 7.4, 1.5, 0,8 Hz, 1 H), 6.85 (ddd, J = 8.3, 2.6, 1,0 Hz, 1 H), 6.83 – 6.81 (m, 1 H), 5.11 (s, 2 H), 3,77 (s, 3 H), 3.68 (s, 2 H) Δ 171.3, 159,8, 137.4, 133.9, 129.6, 129.3, 128.6, 127.1, 120.2, 113.9, 113.3, 66.4, 55.2, 41,4 ESI beregnet årligt beløb for C16H16O3 (M + Na)+ 279.0992, fandt 279.0990
3-methoxybenzyl butyrat (10) Rf = 0,68;
farveløs olie		 Δ 7,27 (t, J = 7.7 Hz, 1 H), 6.93 (ddd, J = 7,5, 1.6, 0,8 Hz, 1 H), 6,90 – 6.88 (m, 1 H), 6,86 (ddd, Jørgensen = 8,2, 2.6, 1,0 Hz, 1 H), 5.09 (s, 2 H), 3,81 (s, 3 H), 2.35 (t, J = 7,4 Hz, 2 H), 1,68 (h, J = 7,4 Hz, 2 H), 0,95 (t J = 7,4 Hz, 3 H). Δ 173.5, 159,8, 137.7, 129.6, 120,3, 113.7, 113.6, 65,9, 55.2, 36,2, 18,5, 13,7 ESI beregnet årligt beløb for C12H16O3 (M + Na)+ 231.0992, fandt 231.0991
3-methoxybenzyl hexanoate (11) Rf = 0,74;
farveløs olie		 Δ 7,27 (d, J = 7.7 Hz, 1 H), 6.93 (ddd, J = 7,5, 1.6, 0,6 Hz, 1 H), 6,90 – 6.88 (m, 1 H), 6,85 (ddd, J = 8,2, 2.6, 0,9 Hz, 1 H), 5.09 (s, 2 H), 3,81 (s, 3 H), 2.35 (t, J = 7,5 Hz, 2 H), 1,74 – 1,56 (m, 2 H), 1,39 – 1,25 (m 4 H), 0,89 (t, J = 7.1 Hz, 3 H) Δ 173.6, 159,8, 137.7, 129.6, 120,3, 113.7, 113.6, 65,9, 55.2, 34.3, 31.3, 24,7, 22,3, 13,9 ESI beregnet årligt beløb for C14H20O3 (M + Na)+ 259.1305, fandt 259.1304
3-methoxybenzyl decanoate (12) Rf = 0,71;
farveløs olie		 Δ 7,27 (t, J = 7,9 Hz, 1 H), 6.93 (ddd, J = 7,5, 1.6, 0,6 Hz, 1 H), 6,90 – 6.87 (m, 1 H), 6.88 (ddd, J = 8.3, 2,5, 0,6 Hz, 1 H), 5.09 (s, 2 H), 3,80 (s, 3 H), 2.35 (t, J = 7.6 Hz, 2 H), 1,76-1,52 (m, 2 H), 1.42-1.12 (m 12 H), 0,88 (t, J = 7,0 Hz, 3 H) Δ 173.7, 159,8, 137.7, 129.6, 120,3, 113.7, 113.6, 65,9, 55.2, 34.3, 31,9, 29,4, 29.3, 29.2, 25,0, 22,7, 14.1 ESI beregnet årligt beløb til C18H28O3 (M + Na)+ 315.1931, fandt 315.1931
diphenylmethyl cinnamate (13) diphenylmethanol Rf = 0,47;
Produkt Rf = 0.66; hvid fast		 Δ 7,79 (d, J = 16,0 Hz, 1 H), 7,60 – 7,54 (m, 2 H), 7,46 – 7.36 (m, 11 H), 7,35-7,30 (m, 2 H), 7,05 (s, 1 H), 6,60 (d, J = 16,0 Hz, 1 H) Δ 166.0, 145.4, 140.3, 134,4, 130.4, 128.9, 128.5, 128.2, 127.9, 127.2, 118.0, 77,0 ESI beregnet årligt beløb for C22H18O2 (M + Na)+ 337.1199, fandt 337.1191
diphenylmethyl phenylacetate (14) Rf = 0.66;
lys gul olie		 Δ 7,35-7.19 (m, 15H), 6.87 (s, 1H), 3,72 (s, 2H) Δ 170.4, 140.1, 133.8, 129.4, 128.6, 128.5, 127.9, 127.1, 127.0, 77,2, 41,7 ESI beregnet årligt beløb for C21H18O2 (M + Na)+ 325.1199, fandt 325.1201
diphenylmethyl butyrat (15) Rf = 0.72;
lys gul olie		 Δ 7.37-7,30 (m, 10H), 7.29 – 7,25 (m, 2H), 6.89 (s, 1H), 2,40 (t, J = 7,5 Hz, 2 H), 1,69 (h, J = 7,4 Hz, 2 H), 0.93 (t, J = 7,4 Hz, 3 H) Δ 172.6, 140.4, 128.5, 127.8, 127.1, 76,6, 36,5, 18,5, 13,7 ESI beregnet årligt beløb for C17H18O2 (M + Na)+ 277.1199, fandt 279.1197
diphenylmethyl hexanoate (16) Rf = 0,76;
lys gul olie		 Δ 7.36 – 7.29 (m, 8H), 7.29 – 7.24 (m, 2H), 6.89 (s, 1H), 2,41 (t, J = 7,5 Hz, 2 H), 1,72 – 1,60 (m, 2 H), 1,36 – 1,21 (m, 4 H), 0.87 (t, J = 7,0 Hz, 3 H) Δ 172.8, 140.4, 128.5, 127.8, 127.1, 76,6, 34.6, 31.3, 24.6, 22,3, 13,9 ESI beregnet årligt beløb for C19H22O2 (M + Na)+ 305.1512, fandt 305.1509
diphenylmethyl decanoate (17) Rf = 0,76;
lys gul olie		 Δ 7,35-7.29 (m, 8H), 7.29 – 7.23 (m, 2H), 6.89 (s, 1H), 2,41 (t, J = 7,5 Hz, 2 H), 1,71-1,59 (m, 2 H), 1,33-1.18 (m, 12 H), 0.87 (t, J = 7,0 Hz, 3 H) Δ 172.8, 140.4, 128.5, 127.9, 127.1, 76,6, 34.6, 31,9, 29,4, 29.3, 29.1, 25,0, 22,7, 14.1 ESI beregnet årligt beløb for C23H30O2 (M + Na)+ 361.2138, fandt 361.2150

Tabel 1. Tabelform data for forbindelser 8-17. Kemiske Skift (δ) er rapporteret i ppm, og koblingen konstanter (J) er rapporteret i hertz (Hz). Signaler er rapporteret som singlet (s), doublet (d), triplet (t), kvartetten (q), multiplet (m) eller kombinationer af ovenstående. HRMS data indberettes som m/z.

Subscription Required. Please recommend JoVE to your librarian.

Discussion

Den metode, der præsenteres her blev udviklet til at minimere risici fra opløsningsmiddel i forbindelse med en traditionel Steglich esterificering ved hjælp af en grønnere opløsningsmiddel system og ved at reducere behovet for kolonne kromatografi8,9. Tilsvarende reaktionen udbytter og priser kan opnås med brugen af acetonitril i stedet for tør chlorerede opløsningsmidler eller DMF22.

Flere vigtige trin aktiverer en effektiv rensning af produkt uden behov for kromatografi. Efter reaktionen fjernes acetonitril først ved roterende fordampning. Fjernelse af opløsningsmiddel er afgørende, da acetonitril er blandbar med vand og vil påvirke partitionering af reaktion komponenter under udvinding og vaske trin. Grundlæggende urenheder, herunder DMAP, EDC og urinstof biprodukter, fjernes derefter med sure vaske trin. Eventuelle resterende carboxylsyre er fjernet under de grundlæggende vaske trin. Således kan alle reagenser og urenheder fjernes, forlader ester i de organiske lag. Efterfølgende tørring og opløsningsmidler fjernelse ført til høje udbytter af ren ester produkter.

Justeringer af protokollen var nødvendig for at opnå høje udbytter af ester produkt for brugen af sekundære alkoholer eller meget hydrofobe carboxylsyrer. Reaktion for sekundære eller electron mangelfuld alkoholer er langsommere end primære alkoholer, så det er nødvendigt at enten øge reaktion temperatur (60 ° C) eller køre reaktion i længere tid ved stuetemperatur. Desuden fandt vi, at overskydende carboxylsyre ikke kan bruges hvis syren er uopløselige i mættede natriumbikarbonat vaskeopløsning. Lang kæde carboxylsyrer, såsom decanoic syre, har reaktionsmiljøet et 1:1 ratio af alkohol til carboxylsyre reagenser til at undgå en carboxylsyre urenhed i det endelige produkt.

Forskellige carboxylsyrer og alkohol partnere kan bruges i dannelsen af estere, vist her og i tidligere arbejde22. Estere med tertiære alkoholer har dog ikke været isoleret med den nuværende metode. Evne til at par carboxylsyrer til sterically hindres tertiære alkoholer er en fælles anvendelse af Steglich esterificering23, er manglende evne til at opnå estere med tertiære alkoholer en begrænsning af den nuværende metode. Vi forfølger NMR kinetik undersøgelser for at efterforske den mekanisme og begrænsninger af denne reaktion i acetonitril -d3 og chloroform -d. Vi håber i fremtiden at tilpasse metoden for at aktivere syntesen af estere med tertiære alkoholer.

I Resumé beskriver dette arbejde en grønnere Steglich esterificering protokol, der kan udnyttes til syntese af estere af forskellige carboxylsyrer med primær, sekundær, benzylic og allylic alkoholer og phenoler. Metoden, der giver en mindre farligt alternativ til en fælles esterificering reaktion.

Subscription Required. Please recommend JoVE to your librarian.

Disclosures

Forfatterne har ikke noget at oplyse.

Acknowledgments

Denne forskning blev støttet af Siena College og Center for Undergraduate Research og kreativ aktivitet. Vi takke Dr. Thomas Hughes og Dr. Kristopher Kolonko for nyttige samtaler, Ms. Allycia Barbera for tidligt arbejde med denne metode, og Siena College Stewarts avanceret instrumentering og (SAInT) teknologicenter for instrumentation ressourcer.

Materials

Name Company Catalog Number Comments
trans -cinnamic acid Acros Organics 158571000
butyric acid Sigma-Aldrich B103500 Caution: corrosive
hexanoic acid Sigma-Aldrich 153745-100G Caution: corrosive
decanoic acid Sigma-Aldrich 21409-5G Caution: corrosive
phenylacetic acid Sigma-Aldrich P16621-5G
3-methoxybenzyl alcohol Sigma-Aldrich M11006-25G
diphenylmethanol Acros Organics 105391000 Benzhydrol
chloroform-d Acros Organics 166260250 99.8% with 1% v/v tetramethylsilane, Caution: toxic
hexane BDH Chemicals BDH1129-4LP Caution: flammable
ethyl acetate Sigma-Aldrich 650528 Caution: flammable
diethyl ether Fisher Scientific E138-500 Caution: flammable
acetonitrile Fisher Scientific A21-1 ACS Certified, >99.5%, Caution: flammable
4-dimethylaminopyridine Acros Organics 148270250 Caution: toxic
magnesium sulfate Fisher Scientific M65-3
hydrochloric acid, 1 M Fisher Scientific S848-4 Caution: corrosive
sodium chloride BDH Chemicals BDH8014
sodium bicarbonate Fisher Scientific S25533B
1-ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimide hydrochloride Chem-Impex 00050 Caution: skin and eye irritant
thin layer chromatography plates EMD Millipore 1055540001 aluminum backed sheets
Note: All commercially available reagents and solvents were used as received without further purification.

DOWNLOAD MATERIALS LIST

References

  1. Williams, A., Ibrahim, I. T. Carbodiimide chemistry: recent advances. Chemical Reviews. 81 (6), 589-636 (1981).
  2. Höfle, G., Steglich, W., Vorbrüggen, H. 4-Dialkylaminopyridines as Highly Active Acylation Catalysts. [New synthetic method (25)]. Angewandte Chemie International Edition in English. 17 (8), 569-583 (1978).
  3. Neises, B., Steglich, W. Simple Method for the Esterification of Carboxylic Acids. Angewandte Chemie International Edition in English. 17 (7), 522-524 (1978).
  4. Tsvetkova, B., Tencheva, J., Peikov, P. Esterification of 7-theophyllineacetic acid with diethylene glycol monomethyl ether. Acta pharmaceutica. 56 (2), Zagreb, Croatia. 251-257 (2006).
  5. Tsakos, M., Schaffert, E. S., Clement, L. L., Villadsen, N. L., Poulsen, T. B. Ester coupling reactions - an enduring challenge in the chemical synthesis of bioactive natural products. Natural Product Reports. 32 (4), (2015).
  6. Morales-Serna, J., et al. Using Benzotriazole Esters as a Strategy in the Esterification of Tertiary Alcohols. Synthesis. 2010 (24), 4261-4267 (2010).
  7. Anastas, P., Eghbali, N. Green Chemistry: Principles and Practice. Chemical Society Reviews. 39 (1), 301-312 (2010).
  8. Constable, D. J. C., Jimenez-Gonzalez, C., Henderson, R. K. Perspective on solvent use in the pharmaceutical industry. Organic Process Research and Development. 11 (1), 133-137 (2007).
  9. Byrne, F. P., et al. Tools and techniques for solvent selection: green solvent selection guides. Sustainable Chemical Processes. 4 (1), 7 (2016).
  10. Hossaini, R., Chipperfield, M. P., Montzka, S. A., Rap, A., Dhomse, S., Feng, W. Efficiency of short-lived halogens at influencing climate through depletion of stratospheric ozone. Nature Geoscience. 8 (3), (2015).
  11. Corker, E. C., Mentzel, U. V., Mielby, J., Riisager, A., Fehrmann, R. An alternative pathway for production of acetonitrile: ruthenium catalysed aerobic dehydrogenation of ethylamine. Green Chemistry. 15 (4), 928-933 (2013).
  12. McConvey, I. F., Woods, D., Lewis, M., Gan, Q., Nancarrow, P. The Importance of Acetonitrile in the Pharmaceutical Industry and Opportunities for its Recovery from Waste. Organic Process Research & Development. 16 (4), 612-624 (2012).
  13. Jad, Y. E., et al. Peptide synthesis beyond DMF: THF and ACN as excellent and friendlier alternatives. Organic & Biomolecular Chemistry. 13 (8), 2393-2398 (2015).
  14. Williams, J., et al. Quantitative method for the profiling of the endocannabinoid metabolome by LC-atmospheric pressure chemical ionization-MS. Analytical Chemistry. 79 (15), 5582-5593 (2007).
  15. Benmansour, F., et al. Discovery of novel dengue virus NS5 methyltransferase non-nucleoside inhibitors by fragment-based drug design. European Journal of Medicinal Chemistry. 125, 865-880 (2017).
  16. Maier, W., Corrie, J. E. T., Papageorgiou, G., Laube, B., Grewer, C. Comparative analysis of inhibitory effects of caged ligands for the NMDA receptor. Journal of Neuroscience Methods. 142 (1), 1-9 (2005).
  17. Schwartz, E., et al. Water soluble azido polyisocyanopeptides as functional β-sheet mimics. Journal of Polymer Science Part A: Polymer Chemistry. 47 (16), 4150-4164 (2009).
  18. Hangauer, M. J., Bertozzi, C. R. A FRET-Based Fluorogenic Phosphine for Live-Cell Imaging with the Staudinger Ligation. Angewandte Chemie International Edition. 47 (13), 2394-2397 (2008).
  19. Hsieh, P. -W., Chen, W. -Y., Aljuffali, I., Chen, C. -C., Fang, J. -Y. Co-Drug Strategy for Promoting Skin Targeting and Minimizing the Transdermal Diffusion of Hydroquinone and Tranexamic Acid. Current Medicinal Chemistry. 20 (32), 4080-4092 (2013).
  20. Moretto, A., et al. A Rigid Helical Peptide Axle for a [2]Rotaxane Molecular Machine. Angewandte Chemie International Edition. 48 (47), 8986-8989 (2009).
  21. Hanessian, S., McNaughton-Smith, G. A versatile synthesis of a β-turn peptidomimetic scaffold: An approach towards a designed model antagonist of the tachykinin NK-2 receptor. Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters. 6 (13), 1567-1572 (1996).
  22. Lutjen, A. B., Quirk, M. A., Barbera, A. M., Kolonko, E. M. Synthesis of (E)-cinnamyl ester derivatives via a greener Steglich esterification (In Press). Bioorganic & Medicinal Chemistry. , (2018).
  23. Wang, Z. Steglich Esterification. Comprehensive Organic Name Reactions and Reagents. , John Wiley & Sons, Inc. Hoboken, NJ, USA. (2010).
  24. Padias, A. B. Making the Connections: A How-To Guide for Organic Chemistry Lab Techniques. , Hayden McNeil. Plymouth, MI. (2011).
  25. Zubrick, J. W. The Organic Chem Lab Survival Manual: A Student's Guide to Techniques. , 10th edition, John Wiley & Sons. (2015).

Tags

Steglich kemi kemi spørgsmål 140 esterificering carbodiimide kobling grøn kemi cinnamyl ester derivater smørsyre ester derivater hexanoic ester derivater decanoic ester derivater
Syntese af estere Via en grønnere Steglich esterificering i acetonitril
Play Video
PDF DOI DOWNLOAD MATERIALS LIST

Cite this Article

Lutjen, A. B., Quirk, M. A.,… More

Lutjen, A. B., Quirk, M. A., Kolonko, E. M. Synthesis of Esters Via a Greener Steglich Esterification in Acetonitrile. J. Vis. Exp. (140), e58803, doi:10.3791/58803 (2018).

Less
Copy Citation Download Citation Reprints and Permissions
View Video

Get cutting-edge science videos from JoVE sent straight to your inbox every month.

Waiting X
Simple Hit Counter