Waiting
Login processing...

Trial ends in Request Full Access Tell Your Colleague About Jove
JoVE Journal Chemistry
Click here for the English version

Chemistry

Syntesen av estrar Via en grönare Steglich Esterification i acetonitril

Published: October 30, 2018 doi: 10.3791/58803
Automatic Translation
1, 1, 1
1Department of Chemistry and Biochemistry, Siena College

Summary

En modifierad Steglich esterification reaktionen användes att syntetisera ett litet bibliotek av ester derivat med primära och sekundära alkoholer. Metoden använder en icke-halogenerade och grönare lösningsmedel, acetonitril och gör produkten isolering i hög avkastning utan behov av kromatografisk rening.

Abstract

Den Steglich esterification är en allmänt använd reaktion för syntesen av estrar från karboxylsyror och alkoholer. Medan effektiva och milda, är reaktionen utförda med klorerade eller amide lösningsmedel system, som är farliga för människors hälsa och miljön. Vår metodik utnyttjar acetonitril som en grönare och mindre farliga lösningsmedel system. Detta protokoll uppvisar priser och avkastning som kan jämföras med traditionella lösningsmedel system och sysselsätter en extraktion och tvätta sekvens som eliminerar behovet av rening av ester produkten via kolonnkromatografi. Denna allmänna metod kan användas för att par en mängd karboxylsyror med ämnesnummer 1 och 2° alifatiska alkoholer, benzylic och allylic alkoholer och fenoler att få rena estrar i hög avkastning. Målet med det protokoll som beskrivs här är att ge ett grönare alternativ till en vanlig esterification reaktion, som kunde serven användbar för ester syntes i både akademiska och industriella applikationer.

Introduction

Ester föreningar används för applikationer såsom smak föreningar, läkemedel, kosmetika och material. Användning av carbodiimide koppling reagens används vanligen, att underlätta en ester formation från en karboxylsyra och en alkohol1. Till exempel i den Steglich förestring, dicyclohexylcarbodiimide (DCC) är reagerade med en karboxylsyra i närvaro av 4-dimethylaminopyridine (DMAP) att bilda en aktiverad syra derivat, allmänt i ett klorerade lösningsmedel system eller dimetylformamid (DMF)2,3,4. Den aktiverade syra derivatan genomgår sedan en nukleofil acyl substitution med en alkohol att bilda ester produkten, som renas oftast via kromatografi. Den Steglich förestring kan mild koppling av stora, komplexa karboxylsyror och alkoholer, inklusive produkter hindras sekundära och tertiära alkoholer2,5,6. Målet med detta arbete är att ändra standard Steglich esterification protokollet för att tillhandahålla ett grönare syntetiska alternativ för gemensamma esterification reaktionen.

En viktig aspekt i utformningen av nya syntetiska metoden är att försöka minimera användning och bildandet av farliga ämnen. De tolv principerna för grön kemi7 kan användas för att ge en riktlinje för att skapa säkrare synteser. Några av dessa inkluderar förebyggande av avfallsgenerering (princip 1) och användningen av säkrare lösningsmedel (princip 5). Särskilt beaktas lösningsmedel för 80-90% av materialet i farmaceutisk tillverkning8icke vattenhaltigt massa. Således kan gör ändra ett protokoll för att använda ett mindre farliga lösningsmedel en stor inverkan på grönskan på en organisk reaktion.

Steglich esterification reaktioner använder ofta vattenfri klorerade lösningsmedel system eller DMF; dessa lösningsmedel är dock av oro för både miljön och människors hälsa. Diklormetan (CH2Cl2) och kloroform (CHCl3) är sannolikt cancerframkallande, och DMF har reproduktionstoxicitet oro9. CH2Cl2 är dessutom ozonnedbrytande10. Således skulle mindre farliga lösningsmedel för den Steglich esterification vara till stor nytta. Medan det inte finns ännu gröna ersättare för polar aprotiska lösningsmedel, rekommenderas acetonitril som en grönare ersättning för CH2Cl2, CHCl3och DMF9. Acetonitril är för närvarande produceras som en biprodukt i akrylnitril tillverkning; men en grön syntes av acetonitril från biomassa på akademisk nivå har varit rapporterade11och potentiella alternativ för återanvändning och återvinning från avfallsflöden behandlas undersökta12. Acetonitril har tidigare använts som en grönare lösningsmedel alternativ för carbodiimide koppling reaktioner i fasta fasen peptidsyntesen för att bilda amide kopplingar13. Användning av acetonitril som ett lösningsmedel system för Steglich esterifications har visats14,15,16,17,18,19, 20,21. men dessa metoder inte har fokuserat på den gröna aspekten av lösningsmedlet och även anställa ytterligare rening via kolonnkromatografi.

Minska behovet av kolonnkromatografi som ett reningssteg också minimerar farliga lösningsmedel avfall8. Förutom att använda en mindre farliga reaktion lösningsmedel, kan metoden isolering av mycket ren produkt utan behov av kromatografi. Traditionellt används dicyclohexylcarbodiimide (DCC) koppling reagensen ersätts med 1-etyl - 3-(3-dimethylaminopropyl) carbodiimide hydroklorid (EDC). Den grundläggande amine funktionella gruppen på denna reagens kan reaktion biprodukter och eventuella kvarvarande reagenser till avlägsnas via sura och basiska tvätta stegen.

Det protokoll som presenteras häri kan användas med en mängd syra och alkohol partners (figur 1). Det användes för att syntetisera ett litet bibliotek av cinnamyl ester derivat med primär, sekundär, Benzylalkohol och allyl alkoholer och fenoler22. Dessutom esterification reaktionen i acetonitril är jämförbar med den hos de klorerade och DMF lösningsmedel system, utan att behöva torka eller destillera acetonitril före reaktionen22. Estrar som syntetiseras från tertiary alkoholer har inte isolerats, som för närvarande är en begränsning i metoden jämfört med den traditionella Steglich esterification i klorerade lösningsmedel23. Andra syra-labila grupper kan dessutom påverkas av syra tvätta stegen, fluktuera kolonnkromatografi för rening efter acetonitril borttagning. Trots dessa begränsningar är reaktionen en lättköpt och allmän metod för syntesen av estrar i hög avkastning med hjälp av en rad både alkohol och karboxylsyra komponenter. Användning av ett grönare lösningsmedel system och hög renhet utan behov av kromatografi steg gör detta protokoll ett attraktivt alternativ till en traditionell Steglich förestring.

Figure 1
Figur 1. De allmänna reaktionsformel. Det allmänna systemet för reaktionen innebär kopplingen av en karboxylsyra och en alkohol, som underlättas med hjälp av en carbodiimide koppling reagens (1-etyl - 3-(3-dimethylaminopropyl) carbodiimide hydrochloride eller EDC) och 4-dimethylaminopyridine ( DMAP) i acetonitril. Om du vill visa reaktion bredden, bildades estrar med olika syror (1-5) med antingen en primär (6) eller sekundär (7) alkohol. Klicka här för att se en större version av denna siffra.

Subscription Required. Please recommend JoVE to your librarian.

Protocol

Varning: Kontakta säkerhetsdatablad (säkerhetsdatablad) före användningen av kemikalier i detta förfarande. Använd lämplig personlig skyddsutrustning (PPE) inklusive splash skyddsglasögon, laboratorierock och Nitril eller butyl handskar som många av reagenser och lösningsmedel är frätande eller brandfarliga. Utföra alla reaktioner i dragskåp. Det är onödigt att torrt glas eller använda en kväveatmosfär för detta protokoll.

1. Carbodiimide koppling reaktion för primära alkoholer

  1. I en 50 mL rund botten kolven, kombinera (E)-kanelsyra (151 mg, 1,02 mmol, 1,2 equiv), DMAP (312 mg, 2,55 mmol, 3 equiv) och EDC (244 mg, 1,28 mmol, 1,5 equiv). Tillsätt acetonitril (15 mL) och 3-methoxybenzyl alkohol (98 μL, 0,85 mmol, 1 equiv) till blandningen tillsammans med en uppståndelse bar.
    Varning: Acetonitril är brandfarliga lösningsmedel.
  2. Klämma kolven i 40 ° C vattenbad och rör reaktionen.
    Obs: Om reaktionen innebär en aromatisk alkohol, övervaka reaktionen för förlusten av alkohol via tunnskiktskromatografi (TK) med 1:3 etylacetat/hexan. Reaktionen är klar när alkohol plats är inte längre synlig på TLC plattan av bestrålning med en UV-lampa.

2. utvinning Workup

  1. När reaktionen är klar som anges av TLC eller efter 45 min, ta bort acetonitril under reducerat tryck använder en rotationsindunstare för att erhålla en rå fast.
    Obs: Se ytterligare resurser för information om användning av en rotationsindunstare24,25.
  2. Återstoden, lägger till dietyleter (20 mL) och 1 M HCl (20 mL). Snurra kolven för att Lös upp restmaterialet i lösningsmedel lager.
    Varning: dietyleter är en mycket brandfarlig vätska.
    Obs: För att minska lösningsmedel faran, etylacetat kan användas i stället för dietyletern; Det finns dock en större potential för emulsion bildas under utvinning och tvätta stegen.
  3. Häll lösningen i en separatory tratt. Skölj indunstning kolven med ytterligare dietyleter (5 mL) och Lägg till sköljningen separatory tratten.
  4. Skaka försiktigt separatory tratten för att extrahera produkten till den eterfasen, avluftning regelbundet. Tillåta skikten separera, och ta sedan bort vattenskiktet genom rinner det från botten av tratten i en Erlenmeyerkolv eller bägare.
    Obs: Se ytterligare resurser för information om extraktioner och användningen av en separatory tratt24,25.

3. tvätt förfarande

  1. Till det organiska lagret kvar i separatory tratten, Lägg till 1 M HCl (20 mL) och skaka försiktigt separatory kolven, avluftning regelbundet. Tillåta skikten separera, och ta sedan bort vattenskiktet genom rinner det från botten av tratten i en Erlenmeyerkolv eller bägare.
  2. Upprepa förfarandet för tvätt med mättade natriumbikarbonatlösning (2 x 20 mL) och sedan med mättad natriumkloridlösning (20 mL).
  3. Häll det organiska lagret från toppen av separatory tratten i en ren Erlenmeyerkolv, torra lagret med magnesiumsulfat och gravitation filtrera lösningen genom filterpapper i en massangrepp avdunstning kolv.
    Obs: Se ytterligare resurser för information om extraktioner och användningen av magnesiumsulfat som en snabbtorkande agent24,25.
  4. Ta bort dietyleter lösningsmedlet under reducerat tryck med en roterande indunstare.
  5. Analysera ett urval av produkten efter 1H och 13C NMR spektroskopi i CDCl3 och av masspektrometri.
    Obs: Se ytterligare resurser för information om beredning av prover för NMR analys24,25.

4. Carbodiimide koppling reaktion för sekundär och Electron-brist alkoholer

  1. I en 50 mL rund botten kolven, kombinera (E)-kanelsyra (151 mg, 1,02 mmol, 1,2 equiv), DMAP (312 mg, 2,55 mmol, 3 equiv) och EDC (244 mg, 1,28 mmol, 1,5 equiv). Lägga till acetonitril (15 mL) och diphenylmethanol (157 mg, 0,85 mmol, 1 equiv) till blandningen tillsammans med en uppståndelse bar.
    Varning: Acetonitril är brandfarliga lösningsmedel.
  2. Klämma kolven och rör ner reaktionen vid rumstemperatur i 24 h. Infoga en air kondensor i kolvens hals att minimera lösningsmedel avdunstning.
  3. Följ den extraktion workup och tvättning förfarande som beskrivs i steg 2-3 ovan.

5. Carbodiimide koppling reaktion för långkedjiga eller hydrofoba karboxylsyror

  1. I en 50 mL rund botten kolven, kombinera decanoic syra (146 mg, 0,85 mmol, 1 equiv), DMAP (312 mg, 2,55 mmol, 3 equiv) och EDC (244 mg, 1,28 mmol, 1,5 equiv). Lägga till acetonitril (15 mL) och diphenylmethanol (157 mg, 0,85 mmol, 1 equiv) till blandningen tillsammans med en uppståndelse bar.
    Varning: Acetonitril är brandfarliga lösningsmedel.
  2. Klämma kolven och rör ner reaktionen vid rumstemperatur i 24 h. Infoga en air kondensor i kolvens hals att minimera lösningsmedel avdunstning. Om en primär alkohol används rör reaktionen i ett vattenbad vid 40 ° C för 1 h.
  3. Följ den extraktion workup och tvättning förfarande som beskrivs i steg 2-3 ovan.

Subscription Required. Please recommend JoVE to your librarian.

Representative Results

Med den modifierade Steglich esterification i acetonitril följt av en syra-bas utvinning workup, erhölls 3-methoxybenzyl cinnamate (8) som en ljusgul olja (205 mg, 90% avkastning) utan behov av kolonnkromatografi. 1 H och 13C NMR spectra presenteras i figur 2 att bekräfta struktur och ange renhet.

Föreningar 9-17 var syntetiseras med ett liknande protokoll (figur 3) med avkastning på 77-90%. Alla föreningar var analyseras av 1H, 13C NMR spektroskopi och högupplösande masspektrometri (HRMS) och befunnits vara av motsvarande renhetsgrad till 3-methoxybenzyl cinnamate av NMR analys. Tabulerad data för föreningar 8-17 redovisas i tabell 1.

Smärre ändringar i allmänna protokollet om primära alkoholer har gjorts att erhålla optimal avkastning och renhet för föreningar 12-17. Sekundära alkohol reaktioner kördes för 24 h i rumstemperatur så att reaktionen att gå till slutförande22. För decanoic syra reaktioner gav med 1,2 motsvarigheter till karboxylsyra till 1 motsvarande alkohol för både primära och sekundära alkoholer estrar med en decanoic syra förorening (figur 4). Långkedjiga syran är inte löslig i grundläggande aqueous tvätta lager och förblir i det organiska skiktet. Andra hydrofoba syror kunde bete sig på samma sätt. Problemet löstes genom används en 1:1 molar förhållandet decanoic syra till alkohol, som gett ren ester produkter. En något längre reaktionstid (60 min) krävdes för primär alkohol reaktionen att gå till komplettering för 1:1 molar förhållandet reaktionen.

Figure 2
Figur 2. 1 H och 13C NMR spectra för 3-methoxybenzyl cinnamate (8). De 1H NMR spectrumen (A) och 13C NMR spectrumen (B) av 3-methoxybenzyl cinnamate visas med produktstrukturen. Motsvarande uppdrag betecknas på varje spektrum och bekräftades med 1H -1H COSY, 1H -13C HSQC och 1H -13C HMBC 2D NMR experiment. Spectra erhölls efter lösningsmedel borttagning; inga ytterligare reningssteg användes. Renhet av denna förening är representativ för alla reaktioner som testas. Klicka här för att se en större version av denna siffra.

Figure 3
Figur 3. Ester strukturer syntetiseras använder metodiken. Fem syror (1-5, figur 1) kombinerades med antingen en primär eller sekundär alkohol (6 och 7, respektive, figur 1). Ester strukturer (8-17) visas tillsammans med den procentuella avkastningen för reaktionen. Reaktioner har övervakats för förlust av alkohol av TLC (1:3 etylacetat/hexan). Primär alkohol reaktioner kördes vid 40 ° C i ett vattenbad för 45 min för estrar 8-11 och 60 min för ester 12. Sekundära alkohol reaktioner kördes i 24 timmar vid rumstemperatur. För decanoic syra reaktioner (12 och 17) användes 1 molar motsvarande av karboxylsyra alkohol istället för 1,2 medel. Klicka här för att se en större version av denna siffra.

Figure 4
Figur 4. 1 H NMR spectra för diphenylmethyl decanoate (17) med 1: 1.2 och 1:1 molar motsvarigheter av alkohol till karboxylsyra. (A) Decanoic syra (1,2 equiv, toppen eller 1 equiv, nederst) var reagerat med diphenylmethanol (1 equiv), EDC (1,5 equiv), och DMAP (3 equiv) i acetonitril. Reaktionerna rördes i rumstemperatur i 24 h och sedan ester var isolerad via protokollet utvinning och tvätta. Kvarstående decanoic syra kvar i produkten när karboxylsyra används i överskott, eftersom det inte är lösligt i grundläggande vattenskiktet. Signalen på 2,35 ppm visas i infällt indikerar återstående karboxylsyra i produkt provet. (B) användningen av förhållandet 1:1 av karboxylsyra att alkohol ger en ren isolering av ester, anges av förlusten av signalen på 2,35 ppm. Klicka här för att se en större version av denna siffra.

Förening Rf (1:3 EtOAc/hex); utseende 1 H-NMR (500 MHz, CDCl3) 13 C NMR (126 MHz, CDCl3) HRMS
3-methoxybenzyl cinnamate (8) 3-methoxybenzyl alkohol Rf = 0,27; Produkt Rf = 0,61; ljus gul olja Δ 7,77 (d, J = 16,0 Hz, 1 H), 7,60 – 7,50 (m, 2 H), 7,49 – 7,36 (m, 3 H), 7,33 (t, J = 7,8 Hz, 2 H), 7,03 (ddd, J = 7,4, 1,5, 0,8 Hz, 1 H), 7,02-6,97 (m, 1 H), 6,91 (ddd, J = 8,3, 2.6, 1.0 Hz, 1 H), 6.53 (d, J = 16,0 Hz 1 H), 5,26 (s, 2 H), 3,86 (s, 3 H) Δ 166,8, 159,8 145,2, 137,6, 134,4, 130,4, 129,7, 128,9, 128,1, 120,4, 117,9, 113.8, 113,7, 66,2, 55,3 ESI Beräknat årligt belopp för C17H16O3 (M + Na)+ 291.0992, hittade 291.0993
3-methoxybenzyl fenylacetat (9) Rf = 0,57;
ljus gul olja		 Δ 7,35 – 7,27 (m, 5H), 7.25 (t, J = 8,6 Hz, 1 H), 6.89 (ddd, J = 7,4, 1,5, 0,8 Hz, 1 H), 6,85 (ddd, J = 8,3, 2.6, 1.0 Hz, 1 H), 6.83 – 6,81 (m, 1 H), 5.11 (s, 2 H), 3,77 (s, 3 H), 3,68 (s, 2 H) Δ 171,3, 159,8 137,4, 133,9, 129,6, 129,3, 128,6, 127,1, 120,2, 113,9, 113,3, 66,4, 55,2, 41,4 ESI Beräknat årligt belopp för C16H16O3 (M + Na)+ 279.0992, hittade 279.0990
3-methoxybenzyl butyrate (10) Rf = 0,68;
färglös olja		 Δ 7,27 (t, J = 7,7 Hz, 1 H), 6.93 (ddd, J = 7,5, 1,6, 0,8 Hz, 1 H), 6.90 – 6,88 (m, 1 H), 6,86 (ddd, J = 8,2, 2.6, 1.0 Hz, 1 H), 5.09 (s, 2 H), 3,81 (s, 3 H), 2,35 (t, J = 7,4 Hz, 2 H), 1,68 (h, J = 7,4 Hz, 2 H), 0,95 (t J = 7,4 Hz, 3 H). Δ 173,5, 159,8 137,7, 129,6, 120,3, 113,7, 113,6, 65,9, 55,2, 36,2, 18,5, 13,7 ESI Beräknat årligt belopp för C12H16O3 (M + Na)+ 231.0992, hittade 231.0991
3-methoxybenzyl hexanoate (11) Rf = 0,74;
färglös olja		 Δ 7,27 (d, J = 7,7 Hz, 1 H), 6.93 (ddd, J = 7,5, 1,6, 0,6 Hz, 1 H), 6.90 – 6,88 (m, 1 H), 6,85 (ddd, J = 8,2, 2.6, 0.9 Hz, 1 H), 5.09 (s, 2 H), 3,81 (s, 3 H), 2,35 (t, J = 7,5 Hz, 2 H), 1,74 – 1,56 (m, 2 H), 1.39 – 1,25 (m 4 H), 0,89 (t, J = 7,1 Hz, 3 H) Δ 173.6, 159,8 137,7, 129,6, 120,3, 113,7, 113,6, 65,9, 55,2, 34,3, 31,3, 24,7, 22,3, 13,9 ESI Beräknat årligt belopp för C14H20O3 (M + Na)+ 259.1305, hittade 259.1304
3-methoxybenzyl decanoate (12) Rf = 0,71;
färglös olja		 Δ 7,27 (t, J = 7,9 Hz, 1 H), 6.93 (ddd, J = 7,5, 1,6, 0,6 Hz, 1 H), 6.90 – 6,87 (m, 1 H), 6,88 (ddd, J = 8,3, 2,5, 0,6 Hz, 1 H), 5.09 (s, 2 H), 3,80 (s, 3 H), 2,35 (t, J = 7,6 Hz, 2 H), 1,76 – 1,52 (m, 2 H), 1,42 – 1.12 (m 12 H), 0,88 (t, J = 7,0 Hz, 3 H) Δ 173,7, 159,8 137,7, 129,6, 120,3, 113,7, 113,6, 65,9, 55,2, 34,3, 31,9, 29,4, 29.3, 29,2, 25,0, 22,7, 14,1 ESI Beräknat årligt belopp för C18H28O3 (M + Na)+ 315.1931, hittade 315.1931
diphenylmethyl cinnamate (13) diphenylmethanol Rf = 0,47;
Produkt Rf = 0,66; vit solid		 Δ 7,79 (d, J = 16,0 Hz, 1 H), 7,60 – 7,54 (m, 2 H), 7.46 – 7,36 (m, 11 H), 7,35 – 7.30 (m, 2 H), 7,05 (s, 1 H), 6,60 (d, J = 16,0 Hz, 1 H) Δ 166,0, 145,4, 140.3, 134,4, 130,4, 128,9, 128,5, 128,2, 127,9, 127,2, 118,0, 77,0 ESI Beräknat årligt belopp för C22H18O2 (M + Na)+ 337.1199, hittade 337.1191
diphenylmethyl fenylacetat (14) Rf = 0,66;
ljus gul olja		 Δ 7,35 – 7.19 (m, 15H), 6,87 (s, 1H), 3,72 (s, 2H) Δ 170,4, 140,1 133,8, 129,4, 128,6, 128,5, 127,9, 127,1, 127,0, 77,2, 41,7 ESI Beräknat årligt belopp för C21H18O2 (M + Na)+ 325.1199, hittade 325.1201
diphenylmethyl butyrate (15) Rf = 0,72;
ljus gul olja		 Δ 7,37 – 7.30 (m, 10H), 7.29 – 7,25 (m, 2H), 6,89 (s, 1H), 2,40 (t, J = 7,5 Hz, 2 H), 1,69 (h, J = 7,4 Hz, 2 H), 0,93 (t, J = 7,4 Hz, 3 H) Δ 172,6, 140,4, 128,5, 127,8, 127,1, 76,6, 36,5, 18,5, 13,7 ESI Beräknat årligt belopp för C17H18O2 (M + Na)+ 277.1199, hittade 279.1197
diphenylmethyl hexanoate (16) Rf = 0,76;
ljus gul olja		 Δ 7,36 – 7,29 (m, 8H), 7.29 – 7.24 (m, 2H), 6,89 (s, 1H), 2,41 (t, J = 7,5 Hz, 2 H), 1,72 – 1,60 (m, 2 H), 1,36 – 1,21 (m, 4 H), 0,87 (t, J = 7,0 Hz, 3 H) Δ 172,8, 140,4, 128,5, 127,8, 127,1, 76,6, 34,6, 31,3, 24,6, 22,3, 13,9 ESI Beräknat årligt belopp för C19H22O2 (M + Na)+ 305.1512, hittade 305.1509
diphenylmethyl decanoate (17) Rf = 0,76;
ljus gul olja		 Δ 7,35 – 7,29 (m, 8H), 7.29 – 7,23 (m, 2H), 6,89 (s, 1H), 2,41 (t, J = 7,5 Hz, 2 H), 1,71 – 1,59 (m, 2 H), 1,33 – 1.18 (m, 12 H), 0,87 (t, J = 7,0 Hz, 3 H) Δ 172,8, 140,4, 128,5, 127,9, 127,1, 76,6, 34,6, 31,9, 29,4, 29.3, 29.1, 25,0, 22,7, 14,1 ESI Beräknat årligt belopp för C23H30O2 (M + Na)+ 361.2138, hittade 361.2150

Tabell 1. Tabulerad data för föreningar 8-17. Kemiska förändringar (δ) redovisas i ppm, och koppling konstanter (J) rapporteras i hertz (Hz). Signaler redovisas som singlet (s), doublet (d), triplett (t), quartet (q), multipleten (m) eller kombinationer av ovanstående. HRMS data rapporteras som m/z.

Subscription Required. Please recommend JoVE to your librarian.

Discussion

Den metod som presenteras här har utvecklats för att minimera riskerna från lösningsmedel som förknippas med en traditionell Steglich förestring med hjälp av en grönare lösningsmedel system och genom att minska behovet av kolumn kromatografi8,9. Jämförbar reaktion avkastning och priser kan uppnås med användning av acetonitril i stället för torr klorerade lösningsmedel eller DMF22.

Flera viktiga steg aktivera effektiv rening av produkten utan behov av kromatografi. Efter reaktionen avlägsnas först acetonitril genom roterande avdunstning. Borttagning av lösningsmedel är avgörande, som acetonitril är blandbar med vatten och kommer att påverka delningen av reaktion komponenter vid utvinning och tvätta stegen. Grundläggande föroreningar, inklusive DMAP, EDC och urea biprodukter, avlägsnas sedan med syra tvätta stegen. Eventuella kvarvarande karboxylsyra avlägsnas under de grundläggande tvätta stegen. Således kan alla reagenser och orenheter avlägsnas, lämnar ester i det organiska skiktet. Efterföljande torkning och lösningsmedel borttagning ledde till hög avkastning i ren ester produkter.

Justeringar av protokollet behövdes för att få hög avkastning av ester produkt för användning av sekundära alkoholer eller mycket hydrofoba karboxylsyror. Reaktionen för sekundära eller electron bristfällig alkoholer är långsammare än primära alkoholer, så är det nödvändigt att antingen öka den reaktion temperaturen (60 ° C) eller köra reaktionen för längre tidsperioder i rumstemperatur. Dessutom hittade vi det överskjutande karboxylsyra inte kan användas om syran är olösligt i mättade natriumbikarbonat tvättlösningen. Lång kedja karboxylsyror, såsom decanoic syra, har reaktionsblandningen förhållandet 1:1 av alkohol till karboxylsyra reagenser att undvika en karboxylsyra förorening i slutprodukten.

Olika karboxylsyror och alkohol partners kan användas i bildandet av estrar, visas här och i tidigare arbete22. Estrar av tertiary alkoholer har dock inte varit isolerade med den nuvarande metoden. Eftersom förmågan att par karboxylsyror till koalisera hindras tertiary alkoholer är en gemensam tillämpning av Steglich esterification23, är oförmåga att få estrar med tertiary alkoholer en begränsning av den nuvarande metoden. Vi bedriver NMR kinetik studier för att undersöka mekanismen och begränsningar av denna reaktion både i acetonitril -d3 och kloroform -d. I framtiden hoppas vi kunna anpassa metoden för att aktivera syntesen av estrar med tertiary alkoholer.

Sammanfattningsvis beskriver detta arbete ett grönare Steglich esterification protokoll som kan utnyttjas för syntesen av estrar av olika karboxylsyror med primär, sekundär, benzylic och allylic alkoholer och fenoler. Metodiken ger ett mindre farligt alternativ till en vanlig esterification reaktion.

Subscription Required. Please recommend JoVE to your librarian.

Disclosures

Författarna har något att avslöja.

Acknowledgments

Denna forskning stöddes av Siena College och Center för grundutbildning forskning och kreativ verksamhet. Vi tackar Dr. Thomas Hughes och Dr Kristopher Kolonko för bra konversationer, Ms. Allycia Barbera för tidigt arbeta på denna metod, och Siena College Stewarts avancerad instrumentering och teknik (SAInT) centrum för instrumentation resurser.

Materials

Name Company Catalog Number Comments
trans -cinnamic acid Acros Organics 158571000
butyric acid Sigma-Aldrich B103500 Caution: corrosive
hexanoic acid Sigma-Aldrich 153745-100G Caution: corrosive
decanoic acid Sigma-Aldrich 21409-5G Caution: corrosive
phenylacetic acid Sigma-Aldrich P16621-5G
3-methoxybenzyl alcohol Sigma-Aldrich M11006-25G
diphenylmethanol Acros Organics 105391000 Benzhydrol
chloroform-d Acros Organics 166260250 99.8% with 1% v/v tetramethylsilane, Caution: toxic
hexane BDH Chemicals BDH1129-4LP Caution: flammable
ethyl acetate Sigma-Aldrich 650528 Caution: flammable
diethyl ether Fisher Scientific E138-500 Caution: flammable
acetonitrile Fisher Scientific A21-1 ACS Certified, >99.5%, Caution: flammable
4-dimethylaminopyridine Acros Organics 148270250 Caution: toxic
magnesium sulfate Fisher Scientific M65-3
hydrochloric acid, 1 M Fisher Scientific S848-4 Caution: corrosive
sodium chloride BDH Chemicals BDH8014
sodium bicarbonate Fisher Scientific S25533B
1-ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimide hydrochloride Chem-Impex 00050 Caution: skin and eye irritant
thin layer chromatography plates EMD Millipore 1055540001 aluminum backed sheets
Note: All commercially available reagents and solvents were used as received without further purification.

DOWNLOAD MATERIALS LIST

References

  1. Williams, A., Ibrahim, I. T. Carbodiimide chemistry: recent advances. Chemical Reviews. 81 (6), 589-636 (1981).
  2. Höfle, G., Steglich, W., Vorbrüggen, H. 4-Dialkylaminopyridines as Highly Active Acylation Catalysts. [New synthetic method (25)]. Angewandte Chemie International Edition in English. 17 (8), 569-583 (1978).
  3. Neises, B., Steglich, W. Simple Method for the Esterification of Carboxylic Acids. Angewandte Chemie International Edition in English. 17 (7), 522-524 (1978).
  4. Tsvetkova, B., Tencheva, J., Peikov, P. Esterification of 7-theophyllineacetic acid with diethylene glycol monomethyl ether. Acta pharmaceutica. 56 (2), Zagreb, Croatia. 251-257 (2006).
  5. Tsakos, M., Schaffert, E. S., Clement, L. L., Villadsen, N. L., Poulsen, T. B. Ester coupling reactions - an enduring challenge in the chemical synthesis of bioactive natural products. Natural Product Reports. 32 (4), (2015).
  6. Morales-Serna, J., et al. Using Benzotriazole Esters as a Strategy in the Esterification of Tertiary Alcohols. Synthesis. 2010 (24), 4261-4267 (2010).
  7. Anastas, P., Eghbali, N. Green Chemistry: Principles and Practice. Chemical Society Reviews. 39 (1), 301-312 (2010).
  8. Constable, D. J. C., Jimenez-Gonzalez, C., Henderson, R. K. Perspective on solvent use in the pharmaceutical industry. Organic Process Research and Development. 11 (1), 133-137 (2007).
  9. Byrne, F. P., et al. Tools and techniques for solvent selection: green solvent selection guides. Sustainable Chemical Processes. 4 (1), 7 (2016).
  10. Hossaini, R., Chipperfield, M. P., Montzka, S. A., Rap, A., Dhomse, S., Feng, W. Efficiency of short-lived halogens at influencing climate through depletion of stratospheric ozone. Nature Geoscience. 8 (3), (2015).
  11. Corker, E. C., Mentzel, U. V., Mielby, J., Riisager, A., Fehrmann, R. An alternative pathway for production of acetonitrile: ruthenium catalysed aerobic dehydrogenation of ethylamine. Green Chemistry. 15 (4), 928-933 (2013).
  12. McConvey, I. F., Woods, D., Lewis, M., Gan, Q., Nancarrow, P. The Importance of Acetonitrile in the Pharmaceutical Industry and Opportunities for its Recovery from Waste. Organic Process Research & Development. 16 (4), 612-624 (2012).
  13. Jad, Y. E., et al. Peptide synthesis beyond DMF: THF and ACN as excellent and friendlier alternatives. Organic & Biomolecular Chemistry. 13 (8), 2393-2398 (2015).
  14. Williams, J., et al. Quantitative method for the profiling of the endocannabinoid metabolome by LC-atmospheric pressure chemical ionization-MS. Analytical Chemistry. 79 (15), 5582-5593 (2007).
  15. Benmansour, F., et al. Discovery of novel dengue virus NS5 methyltransferase non-nucleoside inhibitors by fragment-based drug design. European Journal of Medicinal Chemistry. 125, 865-880 (2017).
  16. Maier, W., Corrie, J. E. T., Papageorgiou, G., Laube, B., Grewer, C. Comparative analysis of inhibitory effects of caged ligands for the NMDA receptor. Journal of Neuroscience Methods. 142 (1), 1-9 (2005).
  17. Schwartz, E., et al. Water soluble azido polyisocyanopeptides as functional β-sheet mimics. Journal of Polymer Science Part A: Polymer Chemistry. 47 (16), 4150-4164 (2009).
  18. Hangauer, M. J., Bertozzi, C. R. A FRET-Based Fluorogenic Phosphine for Live-Cell Imaging with the Staudinger Ligation. Angewandte Chemie International Edition. 47 (13), 2394-2397 (2008).
  19. Hsieh, P. -W., Chen, W. -Y., Aljuffali, I., Chen, C. -C., Fang, J. -Y. Co-Drug Strategy for Promoting Skin Targeting and Minimizing the Transdermal Diffusion of Hydroquinone and Tranexamic Acid. Current Medicinal Chemistry. 20 (32), 4080-4092 (2013).
  20. Moretto, A., et al. A Rigid Helical Peptide Axle for a [2]Rotaxane Molecular Machine. Angewandte Chemie International Edition. 48 (47), 8986-8989 (2009).
  21. Hanessian, S., McNaughton-Smith, G. A versatile synthesis of a β-turn peptidomimetic scaffold: An approach towards a designed model antagonist of the tachykinin NK-2 receptor. Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters. 6 (13), 1567-1572 (1996).
  22. Lutjen, A. B., Quirk, M. A., Barbera, A. M., Kolonko, E. M. Synthesis of (E)-cinnamyl ester derivatives via a greener Steglich esterification (In Press). Bioorganic & Medicinal Chemistry. , (2018).
  23. Wang, Z. Steglich Esterification. Comprehensive Organic Name Reactions and Reagents. , John Wiley & Sons, Inc. Hoboken, NJ, USA. (2010).
  24. Padias, A. B. Making the Connections: A How-To Guide for Organic Chemistry Lab Techniques. , Hayden McNeil. Plymouth, MI. (2011).
  25. Zubrick, J. W. The Organic Chem Lab Survival Manual: A Student's Guide to Techniques. , 10th edition, John Wiley & Sons. (2015).

Tags

Fråga 140 kemi kemi Steglich förestring carbodiimide koppling grön kemi cinnamyl ester derivat smörsyra ester derivat hexanoic ester derivat decanoic ester derivat
Syntesen av estrar Via en grönare Steglich Esterification i acetonitril
Play Video
PDF DOI DOWNLOAD MATERIALS LIST

Cite this Article

Lutjen, A. B., Quirk, M. A.,… More

Lutjen, A. B., Quirk, M. A., Kolonko, E. M. Synthesis of Esters Via a Greener Steglich Esterification in Acetonitrile. J. Vis. Exp. (140), e58803, doi:10.3791/58803 (2018).

Less
Copy Citation Download Citation Reprints and Permissions
View Video

Get cutting-edge science videos from JoVE sent straight to your inbox every month.

Waiting X
Simple Hit Counter