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Behavior

一种中脑动脉闭塞技术在大鼠脑卒中后抑郁中的诱导

Published: May 22, 2019 doi: 10.3791/58875
Automatic Translation
*1, *2, 3, 1, 1, 1, 1, 1, 1, 1
1Department of Anesthesiology and Critical Care, Soroka University Medical Center, Faculty of Health Sciences, Ben-Gurion University of the Negev, 2Department of Neurosurgery, Soroka University Medical Center, Faculty of Health Sciences, Ben-Gurion University of the Negev, 3Department of Biophysics and Biochemistry, Faculty of Biology, Ecology, and Medicine, Oles Honchar Dnipro National University
* These authors contributed equally

ERRATUM NOTICE

Summary

本文提出了一种通过颈内动脉阻断大脑中动脉的方法, 以诱发大鼠脑卒中后抑郁。我们使用波尔索尔特强迫游泳试验和蔗糖偏好试验来确认和评价诱发的抑郁情绪。

Abstract

脑卒中后抑郁症 (PSD) 是缺血性脑卒中引起的所有精神并发症中最常见的一种。更大的多数 (约 60%)在所有缺血性中风患者中, 患有 PSD, 这种疾病被认为是导致健康死亡和退化的缺血性中风相关前体。PSD 的病理生理学尚不清楚。为了进一步研究 PSD 的发展和发生机制, 并寻找一种治疗方法, 我们试图开发一种新的方案, 要求通过大鼠颈内动脉 (ICA) 阻断大脑中动脉 (MCA)。该方案描述了大鼠通过大脑中动脉闭塞 (MCAO) 诱导 PSD 的模型。实验中还使用了 Porsolt 强迫游泳试验和蔗糖偏好试验, 以确认和评价被调查大鼠的抑郁情绪。而不是插入导管通过颈外动脉 (ECA), 按照原来的程序规定, 这种 MCAO 技术有单丝直接通过 ICA。这种 MCAO 技术是几年前开发的, 降低了死亡率和变异性。人们普遍认为, 在选择生物模型时, 所使用的标准是首选。该协议获得的数据表明, 该模型可以作为诱导大鼠 PSD 的一种方法, 并有可能导致对病理生理的了解, 以及新药和其他神经保护剂的未来发展。

Introduction

中风在美国1、2、3 的死亡疾病名单中名列第四, 而在发达国家, 中风导致大多数成年人残疾,4这使得中风成为世界上最重要的健康问题中的主要竞争者。中风患者的正常情况很少见, 约有 15%-40% 的生存受害者患有永久性残疾, 20% 的人在中风发病5个月后需要机构护理, 约有三分之一的6个月的存活需要他人帮助他们生活通过每一天6。据报道, 中风也是国家卫生支出上升的原因.据美国心脏协会估计, 2010年美国与中风有关的费用超过500亿美元 8.

中风不仅会对个人造成长期伤害, 一些幸存者还往往会出现情绪和行为障碍, 如痴呆、疲劳、焦虑、抑郁、精神错乱和攻击性9、10、11 12,13,14.中风后最常见的心理后遗症是中风后抑郁 (psd), 约有 40%-50% 的幸存者被诊断为15、16、17。中风引起的抑郁症导致发病率和死亡率增加 18,19,20,21,22。PSD 的病理生理学尚不完全清楚, 但显然是多种因素造成的, 与残疾、认知障碍和病变部位23有关。

由 mcao 创建的大鼠局灶性脑缺血模型是最广泛的中风动物模型24,25,26,27。在通过 ICA 阻断 MCA 来证明大鼠 PSD 诱导的方法中, 采用了在mcao 模型中最大限度地降低死亡率和变异性的技术28。

该协议的主要目的是概述通过 ICA (一种改进的 MCAO 模型) 阻断 MCA 诱导大鼠 PSD 的步骤, 该模型降低了死亡率和变异性 28的结果。具体目的包括进行神经和组织学检查 (确定神经严重程度评分 (NSS]、梗死区的体积和脑水肿), 以验证 MCAO 的疗效, 并使用行为测试来检查这种 MCAO 程序对情绪障碍发展的影响, 主要是 PSD。

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Protocol

以色列内盖夫本-古里安大学动物护理委员会批准了该议定书中使用的所有治疗和检测程序。

1. 实验程序大鼠的准备

请注意:选择成年雄性 Sprague-Dawley 大鼠, 体重300-350 克。

  1. 将老鼠, 每个笼子四个, 在22°c 和40% 的湿度下, 以12小时的光/暗周期 (上午8:00 关灯), 不受限制地获得食物和水。
  2. 随机将大鼠分配给两组, 即 MCAO 组 (n = 24) 和 sham 组 (n = 19)。

2. 手术大鼠的准备

  1. 为使大鼠为改良的 MCAO 程序做好准备, 在诱导室中使用24% 的氧气 (2% 用于诱导, 2% 用于手术, 1.3% 用于维护) 对每只大鼠进行30分钟的麻醉, 并使其能够自发呼吸29 ,30。
    请注意:通过使用钝器捏脚趾和脚趾垫之间的皮肤, 刺激踏板的伸展反射。考虑麻醉的深度足够时反射消失。
  2. 用加热板将核心体温保持在37°c。
  3. 在开始手术之前, 通过放置在大鼠直肠的探针测量所有大鼠的体温。
  4. 保持所有大鼠体温恒定 (37°c), 以最大限度地减少对神经结局和神经损伤的低温影响。
  5. 当它们躺在准备桌上的时候, 把人工泪膏涂在每只动物的眼睛上。
  6. 将每只大鼠的颈部烤开, 并用70% 的酒精氯己定 (70% 的酒精和0.5% 的葡萄糖酸氯己定) 对皮肤进行消毒。再重复两次消毒步骤。
  7. 用消毒的手术窗帘覆盖老鼠。

3. 手术 (MCAO 技术)

请注意:按照 Boyko 等人第28的描述进行手术, 并使用 McGarry 等人. 29 和 Uluic 等人提供的仪器.

  1. 进行腹侧中线切口, 并解剖浅表筋膜。
  2. 在三个三角形肌肉 (胸锁血症、胃和胸癌肌) 内小心地进行尖锐和钝性解剖, 以识别颈动脉 (ECA、ICA 和颈总动脉 [CCA])。
  3. 仔细剖析和揭露正确的共同国家评估和 ICA。
  4. 将正确的 CCA 和 ICA 与迷走神经分开。
    请注意:在按照步骤3.2 的规定确定颈动脉后, ICA 将被确认为非洲经委会旁边 CCA 分支的一半。
  5. 直接通过 ICA 插入导管 (热钝化或硅胶涂层4-0 尼龙) 一丝, 从右 CCA 的分叉点 ~ 18.5-19 mm 进入威利斯的圆圈, 直到达到温和的阻力, 闭塞 MCA。
    请注意:热钝化长丝和硅胶涂层4-0 尼龙发挥同样的作用, 是近期比较受欢迎的单丝, 因为它们比普通尼龙线28、30 提供了更好的遮挡效果。
  6. 在正确的 CCA (翼状翼动脉) 分叉上方的 ICA 周围系上一个4-0 丝缝合线, 以永久地阻止 ICA 近端的长丝插入点, 并暂时将其远端固定。
  7. 将 ICA 绕在内腔内的螺纹上, 固定丝线, 以防止出血。
  8. 对洗发水操作的大鼠进行与 MCAO 大鼠相同的外科手术, 但插入尼龙线, 而不是28。
    请注意:尼龙线, 像硅涂层尼龙, 遮挡 ICA, 但它并不像后者有效。
  9. 关闭 MCA 后关闭大鼠颈部的伤口, 关闭麻醉, 并将大鼠放入孵化器中观察, 直到它醒来。
    请注意:近端结扎的需要是阻断 ICA, 而额外的远端结扎是为了减少细丝周围的出血, 并将其固定到位。另外, 老鼠应该在伤口闭合几分钟后醒来。

4. 术后恢复

  1. 手术后立即对每只大鼠腹腔内使用5毫升0.9% 的盐水溶液, 以防止脱水。
  2. 术后第一天无条件地进行镇痛;使用 meloxicam 1 mg kg sq q24 h. 在头3天给予有疼痛症状的大鼠稀释地吡咯酮 (0.5 克溶解在400毫升饮用水中)。
  3. 牺牲任何有癫痫发作的大鼠 (癫痫发作是由脑水肿或脑出血引起的颅内压升高 28引起的)。

5. 神经严重程度得分31

请注意:这一程序由两名不参加手术程序的观察员进行;他们在 0-432的累积评分上测试神经功能缺陷和分级运动缺陷。对这一分数的评估可以在不同的时间间隔进行;在这次调查中, 手术后进行了50分钟、24小时、7天、15天和30天。下面找到评估 NSS 的步骤。虽然在这种情况下不是必要的, 但为了进行治疗, 需要确定啮齿类动物的中风。

  1. 将老鼠放在陶瓷地板上, 让它自由移动1分钟。
  2. 轻轻地把老鼠向后拉的尾巴和等级如下。
    1. 在没有神经功能缺损的情况下, 对得分为0的大鼠进行分级。
    2. 对前肢屈曲得分为1分的大鼠进行分级。
    3. 对侧弱前肢抓地力得分为2分的大鼠进行分级。
    4. 在被尾巴拉扯的情况下, 将老鼠与3分的老鼠按下, 将其打造成向乳状侧盘旋。
    5. 对自发性盘旋32分的大鼠进行评分, 得分为4分。
      请注意:如果观察到一个以上的反应, 则优先考虑得分较高的动作。

6. 消化量的测定 (组织学检查)

  1. 梗死体积的测量
    请注意:按照前面的 33、34 执行此过程。使用再灌注24小时后的 2, 3, 5-三苯基四唑 (TTC) 染色测量脑梗死体积。
    1. 在最后一次 NSS 后 24小时, 对每组5只老鼠进行安乐死, 使它们在诱导室中暴露在异氟醚过量的环境中。
    2. 用小剪刀和钳子将老鼠斩首, 并迅速隔离它们的大脑。
    3. 用0.9% 的盐水清洗被隔离的大脑。
    4. 检查大脑出血点, 以排除在威利斯圆圈处发生蛛网膜下腔出血的小鼠。
    5. 将每个大脑放在-20°c 冰袋上的干净玻璃滑梯上, 然后将其放入-20°c 的冰箱中 5分钟, 使大脑更容易切片。
    6. 将大脑上的玻璃滑梯从-20°c 的冰箱中取出, 放回-20°c 的冰袋上, 并用刀片和钳子解剖额杆和小脑。
    7. 用刀片将大脑部分水平切片成2毫米厚, 以生成6片。
    8. 在牺牲前, 在正常盐水溶液的500毫升中加入1.25 克 TTC 粉末, 准备0.05% 的 TTC 溶液, 将溶液转移到用铝箔覆盖的24孔板 (每口1毫升), 并将其储存在4°c。
      请注意:TTC 和用 TTC 染色的组织对光敏感。
    9. 使用钳子, 将大脑切片转移到包含 TTC 溶液的24孔板 (每口井一片), 然后拉伸溶液中的切片。
    10. 在浅水浴池中37°c 时将板材含量加氢30分钟。
    11. 用移液器从盘子中吸收 TTC 溶液, 用洗脑液清洗, 在室温下孵育30分钟。
    12. 将切片按切割在实验室玻璃上的顺序放置, 并用扫描仪检查切片。
    13. 利用 ImageJ 分析软件, 基于视觉识别, 分析整个大脑切片中的梗死大小所占百分比。
  2. 梗死体积35的分析
    1. 使用标准图像分析软件 (ImageJ) 量化梗死体积, 并分析梗死大脑体积占整个大脑大小33的百分比.
    2. 将大脑切片放在玻璃显微镜幻灯片上, 并使用高分辨率 (1, 600 x 1, 600 dpi) 的光学扫描仪对其进行扫描, 以便进行充分的分析。
    3. 使用扫描图像中包含的公制标尺裁剪图像并标准化所有图像的比例。
    4. 使用 Wand (跟踪) 工具测量连续六个2毫米日冕部分中标记的苍白面积, 并在 ImageJ 1.37 v 软件36上自由选择。
    5. 使用以下公式37计算间接梗死体积。

7. 脑水肿的测量38

请注意:在最后一次 MCAO 后24小时测量脑水肿。 对严重神经缺陷的动物实施安乐死, 干扰进食和饮酒至少三天, 体重减轻20% 以上, 偏瘫或癫痫发作。

  1. 通过使用斜切区域的总和以任意单位 (像素) 计算右半球和左半球的体积来评估右半球水肿的大小。
    请注意:在光学扫描 (分辨率: 1, 600 x 1, 600 dpi) 后, 使用 imagej 1.37 v 软件进行此计算。从 "分析" 菜单中选择感兴趣的区域并使用"测量"功能。宏被用于我们的调查。
  2. 将脑水肿区域表示为未受影响的对侧半球标准区域的百分比。
  3. 使用以前建立的方程计算膨胀的程度.

8. 行为范式

  1. 在手术后的第30天和33天之间, 在封闭、安静和光线控制的房间里进行行为测试。
  2. 指派调查人员对所有实验程序视而不见, 用商业上可用的程序对所有行为测试进行录像。
  3. 蔗糖偏好测试40,41
    1. 将老鼠放在单独的笼子里, 就像它们在黑暗周期中被安置的地方一样。
    2. 在接下来的24小时内, 在每个笼子里放置一瓶100毫升的 1% (w/v) 蔗糖溶液, 对老鼠进行检测, 并允许老鼠适应。
    3. 2 4小时后, 通过摘除瓶子, 剥夺老鼠 1 2 小时的食物和水。
    4. 然后在12小时后, 在每个笼子里放置两个瓶子, 每次 4小时, 一个装有100毫升的自来水, 另一个含有100毫升的蔗糖溶液 (1% [w/v])。
    5. 记录以毫升为单位的蔗糖溶液和老鼠消耗的水的数量。计算蔗糖偏好的亲和力, 如下所示。
  4. 波索尔特强制游泳测试42
    请注意:按照 Zeldetz 等人和 Boyko 等人的报告 (组织) 先前发布的一项议定书的描述, 进行了 porsolt强迫游泳试验。这项试验的原则是, 当老鼠被迫在禁区内游泳时, 它们无法逃脱, 最终变得无法移动, 停止了任何逃离水的企图 43,44。这个测试是在黑暗周期在不同的房间里进行的。
    1. 将每只老鼠放置在垂直的有机玻璃圆筒 (高度: 100 厘米; 直径:40 厘米), 在25°c 时, 以15分钟的时间进行居住。
    2. 将老鼠取出, 让它在加热的外壳 (32°c) 中干燥15分钟。
    3. 把老鼠送回它的家 (原来的) 笼子里。
    4. 重复步骤 8.4.1 24小时后, 这次进行调查, 5分钟。
    5. 将5分钟的测试进行录像, 并计算该期间静止不动的总持续时间。

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Representative Results

组织学发现 (表 1) 显示, 与假对照组的动物相比, mcao 后的梗死体积占总脑量的百分比 (p < 0.0001)。当实验组 (p < 0.0003) 的评价与洗发水对照组的评价并排进行时, 也报告了有统计学意义的脑水肿。

如表 2所示, 获得的 nss 分数显示, 与曼-惠特尼测试后的假对照组相比, 实验组的神经功能较低: 50岁后的 p < 0.001, p24小时后 < 0.05, 7天后 p < 0.05。

蔗糖偏好评估的结果显示, MCAO 大鼠的蔗糖消费量也明显较低 (p < 0.0001,图 2A), 不动时间较长 (p ≪ 0.0001,图 2A)与洗发水操作的老鼠相比。

Figure 1
图 1: 协议时间线的图形演示.在实验开始时, 在不同时间对大鼠进行的各种试验都显示了: MCAO = 大脑中动脉闭塞;NSS = mcao 后的神经严重程度评分, 50分钟, 24小时, 7天和 30天;和行为测试 (蔗糖偏好和波索尔特强制游泳测试) 从30天到33天后 mcao。这一数字已从 Ifergane 等45号人处修改。请点击这里查看此图的较大版本.

Figure 2
图 2: 在 mcao 后 (n = 16) 和洗发水控制大鼠 (n = 14) 进行了30至天至33天的蔗糖偏好测试.百分比 (%)蔗糖偏好。MCAO 大鼠的蔗糖消费量 (p < 0.0001) 低于洗发水对照大鼠, 如图所示, 两组间蔗糖消费量差异显著。MCAO = 大脑中动脉闭塞。所有数据都表示组平均值±SEM。这一数字已从 Ifergane 等45号人处修改。请点击这里查看此图的较大版本.

Figure 3
图 3: Porsolt 强制游泳测试在 mcao 后30天至第33天 (n = 16) 和假后程序 (n = 14).非移动持续时间 (以秒为单位)。在强迫游泳测试中, MCAO 组的静止时间明显高于假组 (p < 0.0002)。MCAO = 大脑中动脉闭塞。所有数据都表示组平均值±SEM。这一数字已从 Ifergane 等45号人处修改。请点击这里查看此图的较大版本.

组织学发现 大脑中动脉闭塞组 沙姆奥克集团
总脑 (体积) 8.8%±6。5 0.3%±0。1
大脑水肿 10.2% ±4。6 2.6% ±1。2
所有数据表示组平均值± s. e. m

表 1: 梗死体积和脑水肿的组织学结果.MCAO = 大脑中动脉闭塞 (n = 5);假 (n = 5)。

神经严重程度得分 大脑中动脉闭塞组 沙姆奥克集团
术后50分钟 2.75±0.14 0.0±0。0
术后24小时 3.2±0.15 0.0±0。0
术后7天 0.91 ±0。2 0.0±0。0
所有数据表示组平均值± s. e. m

表 2: mcao 和洗发水操作大鼠的神经严重程度评分 (nss).MCAO = 大脑中动脉闭塞 (n = 16);假 (n = 14)。这张桌子取自 Ifergane等人45。

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Discussion

这里介绍的 MCAO 技术可以被认为比原来的 MCAO 模型更安全的方法之一, 说明了 eca 及其分支, 包括枕动脉、舌末和上颌动脉, 没有受到损害通过 ICA 遮挡 MCA 时原来的 MCAO 模型的偏移非洲经委会 (及其分支), 通过远端解剖和凝固他们46, 导致咀嚼受损, 由于妥协的血管供应咀嚼肌肉 47。肌肉的破坏最终可能导致额外的计算流体动力学的释放。与最初的 MCAO 技术相反, 在该技术中, 通过 ECA 进入 MCA, 这里描述的技术被修改为中风, 在非洲经委会及其支流中没有发生血流中断。

最重要的论据, 更喜欢新的 MCAO 模型, 而不是原来的 MCAO 模型在于它的能力, 以减少变异性的脑水肿, 梗死体积, 体重的变化, 显着, 以及降低 mcao 相关的死亡率。MCAO 程序中的死亡率是一个重要因素48;20% 的死亡率被认为是合理的 49,50。目前的调查死亡率 (原 MCAO 为 20%, 新型 MCAO 为 12.5%, 对照为 0%) 均在可接受率的范围内, 但新型 MCAO 技术的表现优于原 MCAO。

接受新的 MCAO 手术的大鼠在手术后立即体重下降较少, 在研究结束时体重增加的程度也高于接受原始 MCAO 技术28的大鼠。在接受原始 MCAO 治疗的大鼠中, 体重增加较多, 体重增加较少, 可能是手术过程中将 eca 结扎, 导致面部、舌、上颌动脉远端灌注不足, 以及与缺血有关的肌肉损伤。支持咀嚼。如果咀嚼受损, 口腔摄入量会减少, 再加上分解代谢, 就可以造成体重减轻, 从长远来看, 可以解释神经结局、发病率和死亡43。通过 ICA 进入 MCA 不需要干扰非洲经委会及其分支机构。因此, 在新的 MCAO 程序过程中不会触发损伤, 接受该程序的大鼠也不会遇到体重、发病率或死亡率问题。

用于评估潜在抑郁因素的测试, 如抑郁行为、抑郁、不动、学习和记忆障碍, 是应用于抑郁症动物模型的标准程序 51,52。行为测试, 如 Porsolt 强制游泳测试, 通常受 MCAO 之后异常运动能力的影响。在这里, 这个测试是在手术后30天到33天应用的, 以确定修改后的 MCAO 大鼠的 PSD 诱导不会过度影响它们的运动能力。根据研究结果, 实验组大鼠的总逃逸行为与洗发水对照大鼠相当。与洗发水操作的动物相比, MCAO 大鼠的逃逸失败明显增多, 不动的持续时间显著提高, 对蔗糖的偏好也降低。这表明, 这种 MCAO 技术是一个强大的替代原来的 MCAO 方法。

将大鼠纳入 MCAO 程序进行更广泛的实验评估的区别在很大程度上取决于手术的结果。利用与 mcao 相关的 psd 诱导模型, 可以减少 MCAO 的一些不必要的副作用, 从而为将较小的、可能是脆弱的大鼠纳入 MCAO 程序留下空间。这里介绍的 MCAO 动物模型为减少 mcao 诱导的 PSD 后的意外结果提供了一个场景, 因为它有可能减少体重变化、脑水肿和梗死体积的变异性, 以及与 mcao 相关的死亡。这项技术有可能作为评估未来 PSD 疗法的工具, 提供治疗物质疗效的临床前数据, 以及监测其他因素修改中风和 PSD 临床结果的方式。

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Disclosures

作者没有什么可透露的。

Acknowledgments

我们感谢乌克兰第聂伯罗的奥尔斯·本查尔·德尼普大学生理学、生态和医学院系的 Olena S老尼诺娃教授对我们讨论的支持和有益贡献。所获得的数据是 r. k. 博士论文的一部分。

Materials

Name Company Catalog Number Comments
Absorbent pad - - -
Black lusterless perspex box - - (120 cm × 60 cm × 60 cm), divided into a 25% central zone and the surrounding border zone
Bottles Techniplast ACBT0262SU 150 mL bottles filled with 100 mL of water and 100 mL 1%(w/v) sucrose solution
Electric Shock Heat System Ultasonic Inc. - -
Horizon-XL Mennen Medical Ltd
Imaging System Kodak - For imaging and quantification
Monofilament - - -
Paper towels Pharmacy - Dry towels used for keeping rats dry after immersing them in water
Pexiglass cylinder - - a 100 cm tall and 40 cm in diameter cylinder used for carrying out the forced swim test
Purina Chow Purina 5001 Rodent laboratory chow given to rats, mice and hamster is a life-cycle nutrition that has been used in biomedical researc for over 5 decades. Provided to rats ad libitum in this experiment
Rat Cages Techniplast 2000P Conventional housing for rodents. Was used for housing rats throughout the experiment
Scanner  Canon CanoScan 4200F -
Video Camera ETHO-VISION (Noldus) - Digital video camera for high definition recording of rat behavior under open field test

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References

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一种中脑动脉闭塞技术在大鼠脑卒中后抑郁中的诱导
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Kuts, R., Melamed, I., Shiyntum, H. N., Frank, D., Grinshpun, J., Zlotnik, A., Brotfain, E., Dubilet, M., Natanel, D., Boyko, M. A Middle Cerebral Artery Occlusion Technique for Inducing Post-stroke Depression in Rats. J. Vis. Exp. (147), e58875, doi:10.3791/58875 (2019).

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