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Cancer Research

肿瘤治疗胶质母细胞瘤的临床应用

doi: 10.3791/58937 Published: April 16, 2019

Summary

胶质母细胞瘤是成人最常见和最具攻击性的原发性脑恶性肿瘤, 大多数肿瘤在初步治疗后复发。肿瘤治疗领域 (TTFields) 治疗胶质母细胞瘤是一种最新的治疗方法。在这里, 我们描述了 tt领域-传感器阵列在患者身上的正确应用, 并讨论了治疗的理论和方面。

Abstract

胶质母细胞瘤是脑癌最常见和最致命的形式, 诊断后的中位生存期为 15个月, 5年生存率只有 5%, 目前的护理标准。肿瘤往往在最初手术、放疗和化疗后9个月内复发, 此时治疗方案变得有限。这突出表明, 迫切需要开发更好的疗法, 以延长这些患者的生存期, 提高患者的生活质量。

肿瘤治疗场 (TTFields) 治疗是为了利用低频交替电场对细胞的影响而开发的癌症治疗。TTFields 已被证明在有丝分裂和缓慢的肿瘤生长过程中破坏细胞。也有越来越多的证据表明, 它们是通过刺激暴露的肿瘤内的免疫反应来作用的。TTFields 治疗的优点包括它的无创方法和提高生活质量相比, 其他治疗方式, 如细胞毒性化疗。食品药品监督管理局于2011年批准了 TTFields 治疗复发性胶质母细胞瘤, 并于2015年批准了新诊断的胶质母细胞瘤治疗。我们报告了 TTFields 在有丝分裂过程中的影响, 电场建模的结果, 以及正确的传感器阵列放置。我们的协议概述了 TTFields 在手术后患者中的临床应用, 使用的是第二代设备。

Introduction

胶质母细胞瘤
胶质母细胞瘤是成人最常见的原发性恶性脑瘤。由于其作为细胞学恶性、丝裂活性、血管增生和坏死易发肿瘤的特性, 通常与术前和术后疾病的快速演变和近乎普遍的致命结局有关, 因此《世界卫生》组织指定胶质母细胞瘤为四级肿瘤1。尽管进行了基础和转化性的研究, 但没有治疗胶质母细胞瘤的方法。被诊断为胶质母细胞瘤的患者5年生存率保持在约 5%, 这突出表明迫切需要更有效的治疗干预2。

肿瘤治疗领域的机制: 电场
TTFields 是低强度、中频 (10-300千赫) 的交替电场, 渗透在肿瘤轴承组织中, 由外部粘附在患者皮肤上的绝缘电极产生3。TTFields 被认为是通过在有丝分裂过程中对具有高偶极矩的细胞内分子施加电磁力来干扰肿瘤细胞的生物过程。有丝分裂过程中的 ttfields 暴露导致染色体异常有丝分裂, 导致染色体异常分离、细胞多核和 caspase 依赖性子细胞亡4。这些影响取决于频率, 取决于场的入射方向与受影响细胞的有丝分裂板的关系。有丝分裂板垂直于场的细胞表现出最大的损伤严重程度。中频范围是独特的, 因为它构成了一个过渡区域, 在较低频率下被屏蔽的细胞内电场的强度显著增加5。这种增加的阈值取决于细胞膜5的介电特性.对于胶质瘤细胞, TTFields 在培养和克隆原学检测中的最佳频率为 200 kHz6

通过使用特定于患者的 mri 测量, 可以通过将大脑中不同组织结构的体积、电导率和相对介电常数结合起来, 形成电场的个性化映射7,8。此外, 还可以利用端到端、半自动分段的工作流生成一个个性化的有限元模型, 用于划分颅内 TTFields 9.显示患者大脑内电场分布的电场图可能有助于指导传感器阵列的最佳放置, 以最大限度地提高肿瘤内的场强度。

肿瘤治疗领域的机制: 细胞生物学
TTFields 驱动有丝分裂的确切机制尚不完全清楚, 但提出了电场可能影响有丝分裂的两个潜在机制。一个是电场对具有高偶极矩的蛋白质的直接作用, 导致它们的功能扰动;二是离子的电泳, 导致离子在分裂细胞内的错误定位, 可能会干扰细胞因子的皱纹回归3。两种具有高偶极子矩的蛋白质被提出为靶点, 即α-β-管蛋白单体和 Septin 2, 6, 7 异位蛋白, 偶极矩分别为 1740 D10和 2771 d11。有人认为 TTFields 降低聚合与总管蛋白的比例, 防止适当的有丝分裂纺锤体组装, 并在中期向中期过渡4的过程中干扰细胞。暴露在 TTFields 中的细胞在中期之前表现出正常的进展, 但随后在后轴中线和细胞因子沟11中表现出减少的隔膜定位。细胞经历不受控制的膜漂白, 导致异常有丝分裂出口12。由此产生的有丝分裂后细胞表现出异常的核结构, 如微核, 细胞应激的迹象, 和细胞增殖的整体减少, 包括 G0 停止其次是细胞凋亡11。研究表明, 在 ttfields 治疗的细胞中, 钙蛋白和 hmgb1 分泌有上升调节, 这两个特征都是免疫原细胞死亡13,14。Kirson 等人表示, 肿瘤治疗降低了转移潜能, tt领域治疗动物体内的转移显示 CD8 + 细胞15增加。总之, 这些数据支持一种作用机制, 这种机制超越了对有丝分裂的直接影响, 并可能引发抗肿瘤炎症反应。

TTFields 设备和处理方案
第一代和第二代 TTFields 器件都将交替电场传送到大脑上, 用于治疗胶质母细胞瘤。该设备于2011年首次获得 fda 批准, 用于治疗复发性胶质母细胞瘤患者, 并于2015年获得批准, 用于治疗新诊断的胶质母细胞瘤 16,17。胶质母细胞瘤的治疗应以多模态的方式进行, 包括神经外科干预、放射肿瘤学输入和化疗。由于 TTFields 是一种几乎没有毒性的额外抗癌治疗方式, 神经肿瘤学家应考虑将这种治疗方法纳入目前的治疗方案, 包括新诊断和复发的胶质母细胞瘤18, 19岁

在新诊断的环境中, 标准的治疗方法包括同时辐射和替莫唑胺, 然后是维持替莫佐胺。2004年, 一项随机的第三阶段试验显示, 经放疗治疗的胶质母细胞瘤患者的中位和2年生存率均有改善, 并伴有并辅助替莫佐洛胺20。佐剂替莫佐胺放疗的好处持续了至少5年的随访21。然而, 患者 06-甲基鸟-dna 甲基转移酶 (MGMT) 甲基化状态确定了那些最有可能受益于添加替莫唑胺 22的人。在另一项随机临床试验中, 接受了标准放疗和伴随的替莫唑胺化疗的胶质母细胞瘤患者, 在维持替莫唑胺化疗中加入 ttfields 可改善结果。仅接受维持替莫佐胺的人23。此外, 研究表明, TTFields 无论患者 MGMT 启动子甲基化状态如何, 都能正常工作;因此, TTFields 可能构成一种临床干预, 也适用于未甲基化 MGMT 状态为 24的患者。总之, 这些研究表明了广泛的影响, 在治疗胶质母细胞瘤的有效性 TTFields。具体而言, 放疗后, 结合替莫佐洛胺结合 ttfields 为新诊断的胶质母细胞瘤患者提供了有效的治疗选择。

在反复出现的情况下, 不存在标准的治疗方法。然而, 贝伐单抗和 ttfields 疗法是 fda 批准的两种治疗方式25,26。在复发性胶质母细胞瘤患者中, ttfields 单药科治疗 (20-24天使用) 的 EF-11 期第三阶段试验与主动化疗相比, 总体生存率相当, 而毒性和生活质量有利于ttfields 27。因此, 仅贝伐单抗、TTFields 单一疗法或两者的结合构成了复发性胶质母细胞瘤患者的治疗选择。

临床应用
此前的 JoVE 出版物展示了使用人头25塑料模型的第一代装置的应用。在这里, 我们展示了第二代设备在正在接受治疗的胶质母细胞瘤患者身上的应用。使用该设备的协议从使用 MRI 测量和治疗计划系统在头皮上配置传感器阵列布局位置开始。传感器阵列布局图描绘了患者头部四个阵列中每个阵列的方向和位置。阵列的设计是为了粘附在头皮上, 使传感器能够从电场发生器中提供 200 kHz 频率的 TTFields。患者接受持续治疗, 阵列通常每3至4天更换一次。本文介绍了 TTFields 对有丝分裂细胞的影响、大脑内电场的分布, 以及第二代装置在人头上的逐步应用方法, 以演示胶质母细胞瘤患者的治疗方法。

Protocol

该协议的表述遵循了贝丝以色列执事医疗中心的道德准则, 并获得了患者的书面授权。

1. 第二代 TTFields 器件的应用

请注意:该系统由便携式电场发生器、传感器阵列、连接电缆和机箱、可充电电池、便携式电池充电器和电源插头组成。

  1. 治疗计划程序
    1. 获取患者大脑的 MRI 图像。MRI 扫描包括头皮边缘的治疗规划。头皮全厚度的不完整划分会干扰电场的计算。
    2. 使用轴向 T1 序列 MRI 扫描和 DICOM 图像查看器上的工具, 根据轴向视图头部大小 (mm) 对前后、从右到左、从右到中线进行基线测量。根据日冕视图头的大小 (mm) 测量从上到下的优势, 从右到左, 从右到中线。
    3. 以原发病变为研究对象, 根据轴向肿瘤大小 (mm) 测量前后无鼻子、从右到左、右到闭合肿瘤边缘、右到远肿瘤边缘、前部到远部肿瘤边缘。根据冠状视肿瘤大小 (mm) 测量肌腱的优越值, 从右到左, 右到闭合肿瘤边缘, 右至远肿瘤边缘, 优于远肿瘤边缘。
    4. 打开治疗计划软件, 输入用户名和密码, 然后选择新的患者传感器阵列。
    5. 输入上面进行的测量, 然后单击 "生成传感器阵列放置"。保存传感器阵列布局, 以便将来在患者就诊时使用。
  2. 将传感器阵列应用于头皮
    1. 准备头皮换能器阵列的位置, 通过剪头发和剃须头发茬与电动剃须刀下降到头皮表面, 直到没有头发仍然存在。避免使用带刀片的剃须刀, 以防止头皮上的伤口。
    2. 用70% 的异丙醇擦拭头皮。
    3. 从塑料包装中取出传感器阵列, 并根据预先确定的特定阵列布局方案开始规划在头皮上的位置 (见1.1 节)。找到手术疤痕, 避免将换能器阵列放置在疤痕上。
    4. 如果疤痕位于预定的换能器阵列下, 则按顺时针或逆时针方向移动四个阵列位置2厘米。
    5. 根据患者的需要 (身体右侧或左侧) 确定所需的连接线位置。首先应用最接近手术疤痕的换能器阵列, 同时将连接线定位到首选的一侧。
    6. 以顺时针或逆时针方式将下一个传感器阵列应用于右侧侧向或左侧侧, 使连接线的位置保持一致。以相同的顺时针或逆时针方式应用第三和第四传感器阵列。
    7. 将纱布条放置在阵列和连接线之间的金属接口下方。用丝带把纱布带固定好。
    8. 编织四个连接线在一起, 并与丝绸胶带紧固。将鱼网固定器放在头部上, 以便将阵列固定在适当的位置。
  3. 组装 TTFields 设备系统
    1. 将四个白色和黑色彩色编码的连接线中的每一个连接到连接盒上相应的白色或黑色端口, 确保每个接线都能被卡入到位。
    2. 如果使用便携式电池, 请将电池充电器连接到墙上插座, 然后打开电源按钮, 以便最初为电池充电。
    3. 通过连接器将带电电池插入设备前面板上标有 dc in 的插座, 将其插入电场发生器。确保电池连接器上的箭头朝向Dc in标签。
    4. 如果不使用便携式电池, 请将电场发生器插入墙上插座。
    5. 打开位于电场发生器底部的电源按钮启动设备。打开位于电场发生器顶部的Ttfields按钮。病人可能会有温暖的感觉。
    6. 为了获得最佳响应, 让患者持续使用 TTFields 治疗, 最低符合率为 75%, 即每天18小时。每天少于18小时的治疗时间与不理想的结果有关。
  4. 换能器阵列的交换
    请注意:本节中的阵列交换过程每3至4天重复一次。
    1. 使用婴儿油去除皮肤上的粘合剂。用双手施加缓慢而均匀的张力, 拉出阵列。
    2. 用温和的洗发水清洗头皮。检查头皮是否有皮炎、侵蚀、溃疡或感染。根据需要使用防脓膏。
      1. 如果有溃疡或感染, 停止治疗, 直到溃疡愈合或感染清除。
    3. 把再生的头发擦掉。
    4. 清洁头皮与70% 异丙醇。重新应用传感器阵列 (见第1.2 节)。

2. 去除可能干扰抗肿瘤免疫的全身药物

  1. 降低或停用地塞米松
    请注意:地塞米松是一种合成氟化糖皮质激素, 通过损害细胞介导的免疫力对人体有抗炎作用。
    1. 由于其滞后性效应, 韦恩地塞米松以逐步的方式出现。
    2. 每周三次使用甲氧基吡啶-磺胺甲恶唑 (每天400-80 毫克单强度片或800-160 毫克双力片), 以防止断奶过程中出现肺炎囊性肺炎。
    3. 每7-10天快速减少一半剂量, 以实现每天 4 mg"的剂量。如果患者已经处于 4/天或更低的剂量, 减少剂量较慢, 每10至14天的速率, 直到停药。
    4. 寻找肾上腺抑制的迹象 (即, 嗜睡, 冷不耐受, 虚弱和高血压病)。如果出现不可接受的神经缺陷和肾上腺抑制的迹象, 以前的剂量地塞米松被重新应用。
      请注意:正在寻求其他减少地塞米松的手段 (见同时进行的贝伐单抗管理)。
  2. 同时贝伐单抗管理
    请注意:贝伐单抗是一种人性化的抗血管内皮生长因子 (VEGF) 单克隆Igg1抗体。该抗体具有强大的抗血管生成作用, 通过隔离 VEGF, 使其无法结合到同源受体 VEGFR1 和 VEGFR2, 并发挥其血管生成作用。未成熟的血管也有高渗透率和消除这些新产生的血管内的胶质母细胞瘤微环境也有助于减少脑水肿。贝伐单抗的半衰期长, 约 20天28,因此它可以作为静脉输液每2至3周给患者服用一次。贝伐单抗的适应症是为了避免长期使用地塞米松。
    1. 不包括最近出血 (颅内或颅外)、心肌梗死或中风、4周内大手术 (包括开颅手术)、不受控制的高血压、妊娠或哺乳的患者的贝伐单抗。慢性肾病、蛋白尿、出血障碍、不受控制的心绞痛、心律失常、充血性心力衰竭、先前的胸壁照射、先前的炭疽接触或其他同时治疗的疾病患者的运动谨慎不适合由治疗医生。
    2. 治疗前, 确保患者有可接受的血细胞计数、肾功能、正常血压和尿液测定蛋白 & lt;100 Mg/dl。
    3. 一旦患者被认为是可接受的候选人, 以2.5、5.0 或 10 mg/kg 的剂量给药贝伐单抗。有第2类证据表明, 贝伐单抗在服用 lt;10 公斤的情况下工作, 还有 10 mg ks2930。在 bha珠单抗开始之前或之后开始治疗 TTFields。
    4. 在100毫升的正常盐水中注入超过60分钟的贝伐单抗初始剂量。如果没有不良事件, 使用随后的剂量超过30分钟。
  3. 其他全身免疫抑制剂, 以避免
    请注意:有一些抗癌药物也具有显著的免疫抑制特性。下面列出了它们。
  4. 为了避免依维莫司, 它是一种 mTOR 抑制剂。
    请注意:埃佛罗利穆斯被批准治疗室管膜下巨细胞星形细胞瘤、晚期激素受体阳性、Her2 阴性乳腺癌、胰腺神经内分泌肿瘤和肾细胞癌。然而, 在一项随机研究中明确显示了依维莫司的加入, 以加速胶质母细胞瘤患者的死亡, 很可能是通过损害他们的抗肿瘤细胞介导免疫31。它也被用来防止移植器官受者的排斥反应。
  5. 避免使用西罗莫司, 这也被称为雷帕霉素。
    请注意:Temsirolimus 是一种亲药物, 可代谢为西罗莫司。它是一种 mTOR 抑制剂, 其免疫干扰特性类似于依维莫司。它也被用来防止移植器官受者的排斥反应。

Representative Results

TTFields 在有丝分裂过程中造成破坏, 导致染色体分布不对称, 在有丝分裂过程中中期板块错位 (比较图 1 a 和图 1 b)。TTFields 被认为是通过干扰具有α-β-管蛋白或隔膜等蛋白质的高偶极矩的功能来发挥其作用。一个提出的 TTFields 对有丝分裂细胞作用的模型是它们干扰隔膜功能。通常情况下, 隔膜作用于组织细胞动力沟, 并加强皮质下肌动蛋白细胞骨架与抗细胞内静水力所需的覆膜之间的重要结构相互作用在挖洞回归过程中。这导致正常有丝分裂所需的分裂细胞内结构完整性的丧失, 导致染色体分离和细胞因子沟功能的中断, 导致异常有丝分裂退出 (图 1C)。

接受 TTFields 治疗的患者的大脑中的电场强度并不均匀, 为32。单个组织类型的电导率和相对介电常数及其体积导致大脑内电场强度和分布的变化, 如图 2a, b所示。因此, 换能器阵列的放置可能会对肿瘤区域的电场强度产生影响。这种变异性的一个例子如图 2C所示, 它预测了患者大脑中相邻轴向、冠状和矢状切片的电场强度。

图 3a显示了治疗计划软件的个性化输出, 以便在患者身上正确放置阵列, 如图3A 所示。通过局部应用皮质类固醇和移动阵列, 可以降低头皮对阵列的敏感性, 如图 4所示。

上述方案被用来治疗一名56岁的妇女, 她的左额叶脑出现出血。她接受了总切除的出血性肿块和病理显示, IDH-1 突变胶质母细胞瘤具有高纤维素, 细胞不典型, 有丝分裂的数字和坏死。随后, 她接受了外部光束放疗和每日替莫佐洛胺。地塞米松在辐射的第二周很早就被停止了。她经历了全血细胞减少症, 由于在治疗的辅助阶段给药, 需要生长因子支持以及血小板和血液输血。在确诊5个月后, 头部 MRI 注意到了增强的增强, 并开始了贝伐单抗。确诊8个月后, 还增加了 TTFields 治疗。在诊断为胶质母细胞瘤后, 她已维持了48个多月的贝伐单抗和 TTFields 方案。该患者的 MRI 图像显示, 在初步诊断胶质细胞瘤后的48个月内, 病情稳定, 如图 5所示。到目前为止, 她以 8 0 分的高卡诺夫斯基比分幸存下来。

Figure 1
图1:Ttfields 在细胞分裂过程中破坏有丝分裂.(A) 采用相对比显微镜观察有丝分裂过程中的海拉细胞。DRAQ5 是一种 DNA 染色, 用于监测染色体行为。从细胞接受正常有丝分裂的视频中拍摄的图像, 作为补充包括在内。获取视频图像的程序在以前的工作11中进行了描述。(B) ttfields 下的相位对比和 DRAQ5 显示细胞起泡和异常有丝分裂。刻度条 = 20μm. 从 TTFields 治疗过程中发生有丝分裂的细胞视频中拍摄的图像, 作为额外的补充。获取视频图像的程序在以前的工作11中进行了描述。(C) ttfields 引起的有丝分裂破坏的拟议模型。TTFields 灌注膜与细胞因子沟和皮质下肌动蛋白细胞骨架的关系。这造成了足够的沟槽收缩性, 使细胞容易受到从底层细胞骨架的质膜破裂的影响, 从而导致膜出血。这导致异常有丝分裂退出, 包括有丝分裂滑 (失败分裂) 和不对称细胞分裂。请点击这里查看此图的较大版本.

Figure 2
图 2: 组织内的原位电场强度因电导率和它们通过的组织的相对介电常数而异.(A) 电场体积直方图 (evh) 显示电场强度的大小。(B) 特异性吸收速率体积直方图 (sarvh) 显示了不同组织吸收能量的速率。(C) 左额叶胶质母细胞瘤患者的代表性场图, 显示轴向、冠状和矢状切片分布中的场强。绿色箭头表示肿瘤的位置。相对电场强度是任意的。请点击这里查看此图的较大版本.

Figure 3
图 3: 手术后胶质母细胞瘤患者的临床应用、放疗和替莫唑胺.(A) 显示4个阵列位置的处理规划软件输出。(B) 对患者的阵列放置。请点击这里查看此图的较大版本.

Figure 4
图 4: 处理过程中的阵列放置变化.(A) 单个侧向阵列应以顺时针方向从其主要位置聚合2厘米, 正面和后向阵列从 (b) 主位置向前移动2厘米, 用于阵列放置位置,这是基于个别患者的治疗计划软件的输出。(C) 每个阵列中的单个电极应以逆时针方向的方式从主位置聚合2厘米, 前后阵列的聚合向后移动2厘米。请点击这里查看此图的较大版本.

Figure 5
图 5: TTFields 治疗前后患者 mri 扫描.MRI 扫描诊断 (左柱), 手术后的 MRI 扫描, 放疗, 和替莫唑胺 (中柱), 和 mri 扫描43个月后的 TTFIELDS 治疗 (右列)。请点击这里查看此图的较大版本.

Discussion

本文论证了第二代 TTFields 装置在胶质母细胞瘤治疗中的正确应用。TTFields 治疗在替代治疗方面的意义包括降低毒性、提高生活质量和提高总体生存率中位数, 特别是当与替莫唑胺化疗联合使用时。此外, 我们逐步展示了传感器阵列在头皮上的正确应用, 同时避免了可能导致并发症的陷阱。此外, 我们还详细介绍了 TTFields 的细胞生物学效应, 以及 TTFields 渗透到大脑中的电场映射。

协议中的几个步骤对于设备的成功实现尤为重要。为了进行适当的治疗规划, 患者大脑的 MRI 图像必须包括头皮的边缘。为了确保电极和头皮之间的充分接触, 头发残茬必须剃光到头皮表面, 直到没有头发残留。重要的是要找到任何手术疤痕, 并避免放置传感器阵列上的疤痕, 以避免并发症从头皮破裂。在每次交换过程中, 检查头皮是否有皮炎、侵蚀、溃疡或感染, 如果需要, 应停止使用阵列, 直到溃疡愈合, 感染得到 33,34

预期寿命的改善最取决于每天18小时或以上的高患者依从性。对 EF-11 期第三阶段试验数据的事后分析显示, 与依从率为 lt;75 的患者相比, 依从性为 75% (每天≥18小时) 的 ttfields 治疗患者总体总体生存率中值明显较长 (7.7; 7.5个月对 4.5个月, p = 0.042)35. 合规率低于75% 的患者似乎没有得到什么好处, 而通过75% 合规截止率的患者则显示出显著的益处。医生指导和家庭支持在实现更高的患者依从性方面发挥着重要作用, 可以提供应用建议, 使患者在更长的时间内佩戴阵列更加舒适。佩戴阵列时, 环境温度应保持在舒适的范围内。定期间隔的阵列变化, 剃头, 并在头部放置一个透气的网, 以保持阵列到位, 也可以提高舒适性, 导致更高的合规性。

越来越多的证据表明, 如果与其他疗法结合使用, TTFields 治疗效果更好。TTFields 在 EF-11 关键第三阶段试验中被用作单一疗法, TTFields 手臂的总生存率中值为 6.6个月, 化疗臂的总生存率为 6.6个月, 化疗臂为6.0个月。尽管这些初步结果显示, 与护理标准治疗相比, 总体生存率没有显著改善, 但 ttfields (TTFields) 部门注意到, 严重不良事件和生活质量措施的改善较少, 而 TTFields 是其基础。经 FDA27批准复发性胶质母细胞瘤。后来对新诊断的胶质母细胞瘤进行的 ef-14 期试验显示, ttfields-替莫佐洛米德手臂的总生存率为 20.9个月, 而替莫洛胺单独手臂为 16.0, 为 36,37。另一项使用 PRiDe 注册的临床实践中 TTFields 的研究显示, 总生存率为 9.6个月, 明显高于 EF-1135对照臂总生存率中位数。此外, 临床前的数据表明, 添加烷基化剂, 如替莫佐胺, 可以改善肿瘤细胞在组织培养中杀灭24。PRiDe 注册表和 EF-14 数据支持这一概念, 因为这些患者有更好的结果, 当他们收到并发替莫胺和/或其他治疗添加到 TTFields。Wong 等人通过单独或结合由 6-硫代鸟嘌呤、洛莫辛嗪、卡培他滨和塞利昔布 (TCCC) 组成的方案比较, 得出了类似的结果。TCCC 组总体生存率延长, TTFields 和贝伐单抗仅4.3个月的平均生存期为 4.3个月.这些数据总体上支持添加辅助疗法, 以提高该设备治疗胶质母细胞瘤的有效性。

在 EF-14 试验中, 与对照组相比, 在实验臂中接受 TTFields 的患者总体生存率更长, 但 EF-11 试验中的实验和控制臂之间没有差异。EF-14 试验增加了一种已知的治疗药物替莫佐洛胺, 它似乎与 TTFields 治疗协同结合。造成这种差异的另一个潜在原因可能是新诊断的患者的化疗状况, 这可能使他们能够产生更有效的抗肿瘤免疫反应。虽然 ttfields 的免疫反应机制尚不清楚, 地塞米松作为免疫抑制剂可能会否定这一好处, 并已被证明降低中位生存率, 当与 ttfields39,40, 41岁总之, 降低患者在 TTFields 上的地塞米松剂量, 会增加胶质母细胞瘤患者血液中的免疫细胞数量, 并可导致更强的反应和更好的治疗效果。Ttfields 还可以使肿瘤细胞意识到电离辐射的影响 42,43。然而, 结合患者的神经和医疗条件, 联合治疗的选择应该是个性化的。

TTFields 装置经 FDA 批准用于治疗22岁及以上复发和新诊断的复发性胶质母细胞瘤的成人患者;这种装置对22岁以下患者的疗效尚不清楚。此外, 当患者与主动植入设备同时使用 TTFields 时, 如深脑、脊髓或迷走神经刺激器、除颤器和心脏起搏器, 或金属碎片患者 (即, 子弹) 或设备 (即动脉瘤夹) 在大脑中。已知的对电极凝胶、开放伤口、颅骨缺陷和怀孕的过敏反应也是禁忌。有重大颅骨缺损的患者, 如没有大量的颅骨切除术的钙, 可能有较高的渗透 TTFields 44;然而, 颅骨切除术并不经常在胶质母细胞瘤患者身上进行。

患者依从性差是限制这种治疗方式的主要因素。可能降低依从性的因素包括同时出现的医疗或精神疾病 (即抑郁症)454647、缺乏看护者的支持、因侵蚀或感染而导致的头皮破裂、皮肤肿胀和皮炎。

TTFields 对肿瘤细胞的分裂具有明确的抗有丝分裂作用。很有可能, 这种效应也延伸到祖细胞, 但临床前或临床上缺乏正常组织的数据。然而, TTFields 疗法在多种实体肿瘤类型中显示出希望, 包括一些最具攻击性的癌症。TTFields 是临床前胰腺癌模型中有效的抗炎治疗方法, 对这些癌细胞的存活有长期的负面影响。这些结果使 TTFields 成为胰腺癌48例患者的一种有吸引力的治疗方式。Ttfields 在治疗卵巢癌49和非小细胞肺癌 15, 50 方面也显示出令人鼓舞的临床前结果。因此, TTFields 正被应用于正在进行的第三阶段临床试验, 用于原发 (NCT02973789) 和转移性 (NCT02831959) 肺癌、胰腺癌 (NCT03377491) 和间皮瘤 (NCT02329928)。希望 TTFields 能为这些难以治疗的恶性肿瘤提供更多的治疗方案。

Disclosures

Kenneth Swanson 博士和 Eric Wong 博士都获得了 Novocure 有限公司不受限制的研究金。

Acknowledgments

这项研究在一定程度上得到了《骑行的理由》研究基金的支持。我们感谢艾里森·迪普在图 1C中创建了三维艺术品。

Materials

Name Company Catalog Number Comments
Baby Oil Johnson & Johnson Product Code 473542
Bevacizumab Genetech, Inc. Not applicable
Elastic Net Medline Industries NET012
Gentle Shampoo Johnson & Johnson Product Code 108249
Isopropyl Alcohol 70% The Betty Mills Company MON 23222701
Medical Tape The Betty Mills Company MON 38202201
Sterile Gauze The Betty Mills Company MON 71392000
Trimethoprim-sulfamethoxazole Pfizer, Inc. Not applicable
TTFields Device (Optune) Novocure, Ltd. Not applicable The system consists of the portable electric field generator, transducer arrays, a connection cable and box, a rechargeable battery, charger for portable batteries, and a plug in power supply.

DOWNLOAD MATERIALS LIST

References

  1. Louis, D. N., et al. The 2007 WHO classification of tumours of the central nervous system. Acta Neuropathologica. 114, 547-547 (2007).
  2. Ostrom, Q. T., et al. CBTRUS Statistical Report: Primary Brain and Central Nervous System Tumors Diagnosed in the United States in 2008-2012. Neuro-oncology. 17, iv1-iv62 (2015).
  3. Kirson, E. D., et al. Disruption of cancer cell replication by alternating electric fields. Cancer Research. 64, 3288-3295 (2004).
  4. Giladi, M., et al. Mitotic Spindle Disruption by Alternating Electric Fields Leads to Improper Chromosome Segregation and Mitotic Catastrophe in Cancer Cells. Scientific Reports. 5, 18046 (2015).
  5. Wenger, C., et al. Modeling Tumor Treating Fields (TTFields) application in single cells during metaphase and telophase. Conference proceedings. Annual International Conference of the IEEE Engineering in Medicine and Biology Society. 2015, 6892-6895 (2015).
  6. Porat, Y., et al. Determining the Optimal Inhibitory Frequency for Cancerous Cells Using Tumor Treating Fields (TTFields). Journal of Visualized Experiments. (123), e55820 (2017).
  7. Lok, E., San, P., Hua, V., Phung, M., Wong, E. T. Analysis of physical characteristics of Tumor Treating Fields for human glioblastoma. Cancer Medicine. 6, 1286-1300 (2017).
  8. Miranda, P. C., Mekonnen, A., Salvador, R., Basser, P. J. Predicting the Electric Field Distribution in the Brain for the Treatment of Glioblastoma. Physics in Medicine and Biology. 59, 4137-4147 (2014).
  9. Timmons, J. J., Lok, E., San, P., Bui, K., Wong, E. T. End-to-end workflow for finite element analysis of tumor treating fields in glioblastomas. Physics in Medicine and Biology. 62, 8264-8282 (2017).
  10. Mershin, A., Kolomenski, A. A., Schuessler, H. A., Nanopoulos, D. V. Tubulin dipole moment, dielectric constant and quantum behavior: computer simulations, experimental results and suggestions. Biosystems. 77, 73-85 (2004).
  11. Gera, N., et al. Tumor treating fields perturb the localization of septins and cause aberrant mitotic exit. PloS One. 10, e0125269 (2015).
  12. Gilden, J. K., Peck, S., Chen, Y. -C. M., Krummel, M. F. The septin cytoskeleton facilitates membrane retraction during motility and blebbing. Journal of Cell Biology. 196, 103-114 (2012).
  13. Wong, E. T., Timmons, J., Swanson, K. D. Abstract 1707: Tumor treating fields exert cellular and immunologic effects. Cancer Research. 78, 1707-1707 (2018).
  14. Voloshin, T., et al. Abstract 3665: Tumor Treating Fields (TTFields) plus anti-PD-1 therapy induce immunogenic cell death resulting in enhanced antitumor efficacy. Cancer Research. 77, 3665-3665 (2017).
  15. Kirson, E. D., et al. Alternating electric fields (TTFields) inhibit metastatic spread of solid tumors to the lungs. Clinical & Experimental Metastasis. 26, 633-640 (2009).
  16. Federal Drug Administration NovoTTF-100A system approval order and device summary. (2018).
  17. Federal Drug Administration NovoTTF-100A system approval for newly diagnosed glioblastoma. (2018).
  18. Wong, E. T., Lok, E., Swanson, K. D. An Evidence-Based Review of Alternating Electric Fields Therapy for Malignant Gliomas. Current Treatment Options in Oncology. 16, (2015).
  19. Magouliotis, D. E., et al. Tumor-treating fields as a fourth treating modality for glioblastoma: a meta-analysis. Acta Neurochirurgica. 160, 1167-1174 (2018).
  20. Stupp, R., et al. Radiotherapy plus concomitant and adjuvant temozolomide for glioblastoma. New England Journal of Medicine. 352, 987-996 (2005).
  21. Stupp, R., et al. Effects of radiotherapy with concomitant and adjuvant temozolomide versus radiotherapy alone on survival in glioblastoma in a randomised phase III study: 5-year analysis of the EORTC-NCIC trial. The Lancet Oncology. 10, 459-466 (2009).
  22. Hegi, M. E., et al. MGMT gene silencing and benefit from temozolomide in glioblastoma. New England Journal of Medicine. 352, 997-1003 (2005).
  23. Stupp, R., et al. Effect of Tumor-Treating Fields Plus Maintenance Temozolomide vs Maintenance Temozolomide Alone on Survival in Patients With Glioblastoma: A Randomized Clinical Trial. The Journal of the American Medical Association. 318, 2306-2316 (2017).
  24. Clark, P. A., et al. The Effects of Tumor Treating Fields and Temozolomide in MGMT Expressing and Non-Expressing Patient-Derived Glioblastoma Cells. Journal of Clinical Neuroscience. 36, 120-124 (2017).
  25. Omar, A. I. Tumor Treating Field Therapy in Combination with Bevacizumab for the Treatment of Recurrent Glioblastoma. Journal of Visualized Experiments. (92), e51638 (2014).
  26. National Comprehensive Cancer Network, Central Nervous System Cancers (Version 1.2018). (2018).
  27. Stupp, R., et al. NovoTTF-100A versus physician's choice chemotherapy in recurrent glioblastoma: a randomised phase III trial of a novel treatment modality. European Journal of Cancer. 48, 2192-2202 (2012).
  28. Lu, J. -F., et al. Clinical pharmacokinetics of bevacizumab in patients with solid tumors. Cancer Chemotherapy and Pharmacology. 62, 779-786 (2008).
  29. Wong, E. T., et al. Bevacizumab for recurrent glioblastoma multiforme: a meta-analysis. Journal of the National Comprehensive Cancer Network. 9, 403-407 (2011).
  30. Levin, V. A., et al. Impact of bevacizumab administered dose on overall survival of patients with progressive glioblastoma. Journal of Neuro-Oncology. 122, 145-150 (2015).
  31. Wong, E. T., Swanson, K. D. Everolimus shortens survival of newly diagnosed glioblastoma patients. Journal of Neuro-Oncology. 1-2 (2018).
  32. Korshoej, A. R., Hansen, F. L., Thielscher, A., von Oettingen, G. B., Sørensen, J. C. H. Impact of tumor position, conductivity distribution and tissue homogeneity on the distribution of tumor treating fields in a human brain: A computer modeling study. PLoS ONE. 12, e0179214 (2017).
  33. Lacouture, M. E., et al. Characterization and management of dermatologic adverse events with the NovoTTF-100A System, a novel anti-mitotic electric field device for the treatment of recurrent glioblastoma. Seminars in Oncology. 41, Suppl 4. S1-S14 (2014).
  34. Lukas, R. V., Ratermann, K. L., Wong, E. T., Villano, J. L. Skin toxicities associated with tumor treating fields: case based review. Journal of Neuro-Oncology. 135, 593-599 (2017).
  35. Mrugala, M. M., et al. Clinical practice experience with NovoTTF-100A system for glioblastoma: The Patient Registry Dataset (PRiDe). Seminars in Oncology. 41, (Suppl 6), S4-S13 (2014).
  36. Stupp, R., et al. Maintenance Therapy With Tumor-Treating Fields Plus Temozolomide vs Temozolomide Alone for Glioblastoma: A Randomized Clinical Trial. The Journal of the American Medical Association. 314, 2535-2543 (2015).
  37. Stupp, R., et al. Effect of Tumor-Treating Fields Plus Maintenance Temozolomide vs Maintenance Temozolomide Alone on Survival in Patients With Glioblastoma: A Randomized Clinical Trial. he Journal of the American Medical Association. 318, 2306-2316 (2017).
  38. Wong, E. T., Lok, E., Swanson, K. D. Clinical benefit in recurrent glioblastoma from adjuvant NovoTTF-100A and TCCC after temozolomide and bevacizumab failure: a preliminary observation. Cancer Medicine. 4, 383-391 (2015).
  39. Dubinski, D., et al. Dexamethasone-induced leukocytosis is associated with poor survival in newly diagnosed glioblastoma. Journal of Neuro-Oncology. 137, 503-510 (2018).
  40. Pitter, K. L., et al. Corticosteroids compromise survival in glioblastoma. Brain: A Journal of Neurology. 139, 1458-1471 (2016).
  41. Chitadze, G., et al. In-depth immunophenotyping of patients with glioblastoma multiforme: Impact of steroid treatment. Oncoimmunology. 6, e1358839 (2017).
  42. Silginer, M., Weller, M., Stupp, R., Roth, P. Biological activity of tumor-treating fields in preclinical glioma models. Cell Death, Disease. 8, e2753 (2017).
  43. Karanam, N. K., et al. Tumor-treating fields elicit a conditional vulnerability to ionizing radiation via the downregulation of BRCA1 signaling and reduced DNA double-strand break repair capacity in non-small cell lung cancer cell lines. Cell Death & Disease. 8, e2711 (2017).
  44. Korshoej, A. R., et al. Enhancing Predicted Efficacy of Tumor Treating Fields Therapy of Glioblastoma Using Targeted Surgical Craniectomy: A Computer Modeling Study. PLoS ONE. 11, e0164051 (2016).
  45. Litofsky, N. S., Resnick, A. G. The relationships between depression and brain tumors. Journal of Neuro-Oncology. 94, 153-161 (2009).
  46. Litofsky, N. S., et al. Depression in patients with high-grade glioma: results of the Glioma Outcomes Project. Neurosurgery. 54, discussion 366-367 358-366 (2004).
  47. Mainio, A., et al. Depression in relation to survival among neurosurgical patients with a primary brain tumor: a 5-year follow-up study. Neurosurgery. 56, discussion 1241-1242 1234-1241 (2005).
  48. Giladi, M., et al. Mitotic disruption and reduced clonogenicity of pancreatic cancer cells in vitro and in vivo by tumor treating fields. Pancreatology. 14, 54-63 (2014).
  49. Voloshin, T., et al. Alternating electric fields (TTFields) in combination with paclitaxel are therapeutically effective against ovarian cancer cells in vitro and in vivo. International Journal of Cancer. 139, 2850-2858 (2016).
  50. Giladi, M., et al. Alternating Electric Fields (Tumor-Treating Fields Therapy) Can Improve Chemotherapy Treatment Efficacy in Non-Small Cell Lung Cancer Both In vitro and In vivo. Seminars in Oncology. 41, S35-S41 (2014).
肿瘤治疗胶质母细胞瘤的临床应用
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Riley, M. M., San, P., Lok, E., Swanson, K. D., Wong, E. T. The Clinical Application of Tumor Treating Fields Therapy in Glioblastoma. J. Vis. Exp. (146), e58937, doi:10.3791/58937 (2019).More

Riley, M. M., San, P., Lok, E., Swanson, K. D., Wong, E. T. The Clinical Application of Tumor Treating Fields Therapy in Glioblastoma. J. Vis. Exp. (146), e58937, doi:10.3791/58937 (2019).

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