Login processing...

Trial ends in Request Full Access Tell Your Colleague About Jove

Cancer Research

Klinisk anvendelse av svulst behandling av feltene terapi i glioblastom

doi: 10.3791/58937 Published: April 16, 2019

Summary

Glioblastom er den vanligste og aggressiv primære hjernen kreft i voksne, med mest tumorer regelmessig etter første behandling. Svulst behandling av felt (TTFields) terapi er det nyeste behandling modalitet for glioblastom. Her beskriver vi en korrekt anvendelse av TTFields-transducer arrays på pasienter og diskutere teori og aspekter av behandling.

Abstract

Glioblastom er den vanligste og dødelig formen for kreft i hjernen, med en gjennomsnittlig overlevelse av 15 måneder etter at diagnose og en 5 års overlevelse på 5% med gjeldende standarden på omsorg. Svulster gjentas ofte i 9 måneder etter første kirurgi, stråling og kjemoterapi, da behandlingstilbud bli begrenset. Dette understreker stort behov for utvikling av bedre therapeutics å forlenge overlevelse og øke livskvaliteten for disse pasientene.

Svulst behandling av felt (TTFields) terapi ble utviklet for å dra nytte av effekten av lav frekvens vekslende elektriske felter på celler for kreft terapi. TTFields har blitt vist for å forstyrre celler under mitose og langsom tumor vekst. Det er også økende bevis for at de handler gjennom stimulerende immun svar innen synlige svulster. Fordelene med TTFields terapi inkluderer sin noninvasive tilnærming og økt livskvalitet sammenlignet med andre behandlingsopplegg som cytotoksisk chemotherapies. Food and Drug Administration godkjent TTFields terapi for behandling av tilbakevendende glioblastom i 2011 og nydiagnostiserte glioblastom i 2015. Vi rapporterer om virkningene av TTFields under mitose, resultatene av elektrisk felt modellering og riktig svinger matrise plassering. Våre protokollen skisserer klinisk anvendelse av TTFields på en pasient etter operasjonen, bruker andre generasjon enheten.

Introduction

Glioblastom
Glioblastom er den vanligste primære ondartede hjernesvulst hos voksne. På grunn av egenskapene som en cytologically ondartet, mitotically aktive, angiogenically proliferativ og nekrose utsatt neoplasm vanligvis forbundet med rask pre- og postoperativ sykdom evolusjon og nesten universelle fatal resultatet, World Health Organisasjon dedikert glioblastom som en klasse IV neoplasm1. Til tross for grunnleggende og translasjonsforskning forskningsinnsats finnes det ingen helbredende behandling for glioblastom. 5 års overlevelse av pasientene med diagnosen glioblastom fortsatt ca 5%, fremhever presserende behovet for mer effektiv terapeutisk intervensjon2.

Mekanismer av svulst behandling av felt: elektrisk felt
TTFields er lav intensitet, intermediate-frekvens (100-300 kHz) vekslende elektrisk felt som gjennomsyre svulst rentebærende vev og er produsert av isolerte elektroder overholdt eksternt pasientens hud3. TTFields antas å påvirke biologiske prosesser av kreftceller ved elektromagnetisk styrker på intracellulær molekyler med høy dipol øyeblikk under mitose. TTFields eksponering under mitose resulterte i avvikende mitotisk exit fører til unormal kromosom segregering, mobil multinucleation og caspase avhengige apoptose datter celler4. Disse effektene ble frekvens avhengige og betinget av hendelsen retning feltet forhold til mitotisk plater berørte celler. Cellene med mitotisk plater vinkelrett feltene utstilt størst alvorlighetsgraden av skaden. Mellomliggende frekvensområdet er unik fordi det utgjør en overgang region der styrken til intracellulær elektriske feltet, som er skjermet ved lavere frekvenser, øker betraktelig5. Terskelen der denne økningen oppstår, avhenger av egenskapene dielektrisk cellemembranen5. For glioma celler er den optimale hyppigheten av TTFields med hensyn til både celletall i kultur og clonogenic analyser 200 kHz6.

Bruker pasient-spesifikke MRI målinger, kan personlig tilordning av elektrisk felt utvikles ved å innlemme volumet, elektrisk ledningsevne og relativ permittivity av ulike vev strukturer i hjernen7,8. Videre kan en ende-til-ende, semi-automatisk segmentering-basert arbeidsflyt også benyttes for å generere en personlig endelig element modell for avgrensning av intrakranielt TTFields9. Elektrisk felt kart viser fordelingen av elektrisk felt i pasienten hjernen kan ha nytte for guiding optimal plassering av transducer arrays å maksimere feltstyrke i svulsten.

Mekanismer av svulst behandling av felt: cell biologi
Presis mekanismer som TTFields kjøre mitotisk avbrudd er ikke fullstendig forstått, men to potensielle mekanismer som elektrisk felt kan påvirke mitose foreslått. En innebærer det elektriske feltet Direkteaksjon på proteiner med høy dipol øyeblikk som resulterer i deres funksjonelle forstyrrelsene; andre er dielectrophoresis av ioner, forårsaker en mislocalization ioner i dele cellen som kan forstyrre cytokinetic fure trenger inn3. To proteiner med høy dipol øyeblikk har blitt foreslått som mål, monomer α/β-tubulin og Septin 2, 6, 7 heterotrimer, med dipol øyeblikk av 1740 D10 og 2771 D11, henholdsvis. Det har blitt foreslått at TTFields redusere forholdet mellom polymerized og total tubulin, forebygge riktig mitotisk spindelen montering og perturbing cellene på overgangen fra metaphase til anaphase4. Celler som er utsatt for TTFields viser normal progresjon til metaphase, men så viser redusert septin lokalisering anaphase spindel midtlinjen og cytokinetic fure11. Cellene gjennomgår ukontrollert membran blebbing som fører til avvikende mitotisk ut12. Resulterende etter mitotisk cellene utstilling unormal kjernefysiske arkitektur som mikronuklei, av mobilnettet trykk og en generell nedgang i mobilnettet spredning inkludert G0 arrestasjonen etterfulgt av apoptose11. Forskning har vist en opp-regulering i calreticulin og sekresjon av HMGB1 i TTFields behandlet celler, begge kjennetegner immunogenic celle død13,14. Kirson et al. viste behandling av tumorer redusert metastatisk potensial og metastaser innenfor TTFields-behandlede dyr viste en økning i CD8 + celler15. Sammen disse datastøtte en virkningsmekanisme som strekker seg utover direkte effekter på mitose, og sannsynlig starter antitumor inflammatorisk svar.

TTFields enhet og behandling alternativer
Både første og andre generasjon TTFields enheter levere vekslende elektrisk felt supratentorial hjernen for behandling av glioblastom. Enheten ble først godkjent av FDA i 2011 for behandling av pasienter med tilbakevendende glioblastom og godkjent i 2015 for behandling av pasienter med nylig diagnostiserte glioblastom16,17. Glioblastom behandling bør foretas på en flere måte, med neurosurgical intervensjon, stråling onkologi inngang og kjemoterapi administrasjon. Siden TTFields representerer en ekstra anti-kreft behandling modalitet med noen toksisitet, bør Nevro-onkologer innlemme denne behandlingen i gjeldende behandlingsregimer begge nylig diagnostisert og tilbakevendende glioblastom18, 19.

I innstillingen nydiagnostiserte består standard behandlingstilnærming av samtidige stråling og temozolomide etterfulgt av vedlikehold temozolomide. I 2004 en tilfeldiggjort fase III rettssaken viste forbedret teknologi og 2 års overlevelse hos pasienter med glioblastom behandlet med stråleterapi og samtidig og adjuvant temozolomide20. Fordelene med adjuvant temozolomide med strålebehandling varte i minst 5 år oppfølging21. Imidlertid identifisert pasient 06-methylguanine-DNA methyltransferase (MGMT) metylering status de mest sannsynlig vil ha nytte av tillegg av temozolomide22. I en randomisert klinisk studie av pasienter med glioblastom som hadde fått standard stråling og samtidig temozolomide kjemoterapi, førte tillegg av TTFields til vedlikehold temozolomide kjemoterapi bedre resultater i forhold til de mottok vedlikehold temozolomide alene23. I tillegg har forskning vist at TTFields arbeidet uansett pasienten MGMT promoter metylering status; Derfor kan TTFields utgjøre en klinisk intervensjon som også fungerer hos pasienter med unmethylated MGMT status24. Sammen tyder disse studiene brede implikasjoner på effektiviteten av TTFields for behandling av glioblastomas. Spesielt etter stråling gir omfatter TTFields i kombinasjon med temozolomide en effektiv behandlingsalternativet for nydiagnostiserte pasienter med glioblastom.

Tilbakevendende innstillingen finnes det ingen standard behandlingstilnærming. Bevacizumab og TTFields terapi er imidlertid to FDA-godkjent behandling modaliteter25,26. EF-11 fase III utprøving av TTFields monoterapi (med 20-24 h/dag bruk) versus aktive kjemoterapi hos pasienter med tilbakevendende glioblastom viste sammenlignbar total overlevelse, mens toksisitet og livskvalitet foretrukket TTFields27. Derfor utgjør bevacizumab alene, TTFields monoterapi eller en kombinasjon av begge behandlingstilbud for de med tilbakevendende glioblastom.

Klinisk anvendelse
En tidligere JoVE publikasjon vist anvendelse av første generasjon enheten bruker en plast modell av en menneskelig hodet25. Her viser vi bruk av andre generasjon enheten på en glioblastom pasienten under behandling. Protokollen for bruker enheten begynner med å konfigurere svinger matrise oppsett plassering i hodebunnen MRI målinger og en behandling planleggingssystemet. Svinger matrise oppsettet kartet delineates retning og plasseringen av hver av de fire matrisene på pasientens hodet. Arrayene er utformet for å overholde hodebunnen å tillate måleomformerne å levere 200 kHz hyppigheten TTFields fra en elektrisk felt generator. Pasientene får behandling kontinuerlig og arrayene er vanligvis byttes hver 3-4 dager. I denne artikkelen viser vi effekten av TTFields på mitotisk celler, distribusjon av elektrisk felt i hjernen og trinnvise Utligningsmetode på andre generasjon enhet hode å demonstrere behandling av en pasient med glioblastom.

Protocol

Presentasjon av denne protokollen følger etiske retningslinjer ved Beth Israel Medical Center diakonale og skriftlig tillatelse ble Hentet fra pasienten.

1. påføring av andre generasjon TTFields enheten

Merk: Systemet består av bærbare elektriske feltet generator, transducer arrays, en tilkoblingskabel og boksen, et oppladbart batteri, lader for bærbar batterier og en pluggen i strømforsyningen.

  1. Behandlingen planlegging prosedyren
    1. Hente MRI-bilder av pasientens hjernen. Mr-skanning inkluderer margene i hodebunnen for behandlingsplanlegging. Ufullstendig avgrensning av full tykkelsen av hodebunnen forstyrrer elektrisk felt beregningene.
    2. Bruke aksial T1 sekvens Mr skanner og verktøyene på DICOM bildeviser, ta opprinnelige mål av foran til bak, høyre mot venstre, og rett til midtlinjen basert på aksial Vis hodet størrelsen (mm). Måle overlegen tentorium, høyre mot venstre og høyre til midtlinjen basert på koronale Vis hodet størrelsen (mm).
    3. Fokusere på den primære lesjonen, måle å tilbake uten nesen, høyre mot venstre, høyre til midtlinjen, rett til å lukke svulst margin, rett til langt svulst margin, foran lukke svulst margin, og front langt svulst marg basert på aksial Vis tumor størrelse (mm). Måle overlegen tentorium, høyre mot venstre, høyre til midtlinjen, retten til å lukke svulst margin, rett til langt svulst margin, overlegen å lukke svulst margin og overlegen langt svulst marg basert på koronale Vis tumor størrelse (mm).
    4. Åpne behandling planlegging programvare, angi brukernavn og passord, og velg ny pasient svinger matrise.
    5. Angi i målinger tatt over, og klikk Generer svinger matrise plassering. Lagre svinger matrise oppsettet for fremtidig bruk på pasienten besøk.
  2. Bruke transducer arrays å hodebunnen
    1. Forberede hodebunnen for svinger matrise plassering ved å klippe håret og barbere håret gruppa med en elektrisk barberhøvel til overflaten av hodebunnen til uten hår gjenstår. Unngå å bruke en barberhøvel med blade(s) for å hindre kutt i hodebunnen.
    2. Tørk hodebunnen med 70% isopropylalkohol.
    3. Fjern transducer arrays fra plast emballasje og begynne å planlegge plassering på hodebunnen i henhold til forhåndsbestemte matriseelementer oppsett ordningen (se avsnitt 1.1). Finn kirurgisk arr og unngå å plassere transducer arrays på scar.
    4. Hvis arret er plassert under et forhåndsbestemt svinger utvalg, deretter SKIFT fire matrise plasseringene 2 cm med eller mot klokken.
    5. Angi ønsket plassering av tilkobling ledninger som foretrukket av pasienten (enten høyre eller venstre side av kroppen). Bruke svinger matrisen er nærmest kirurgisk arr først, mens posisjonering tilkobling ledningen til ønsket side.
    6. Bruke neste svinger matrisen til høyre sideveis eller venstre sideveis på med eller mot klokken måte, holde plasseringen av tilkobling ledningen konsekvent. Bruke de tredje og fjerde transducer arrayene på samme måte med eller mot klokken.
    7. Plasserer gasbind strimler under metallisk grensesnittet mellom matrisen og tilkoblingen kabelen. Bruk silke tape for å holde gasbind stripen på plass.
    8. Flette fire tilkobling ledningene sammen og sy med silke tape. Sette fishnet retainer over hodet for å holde arrayene på plass.
  3. Montering TTFields enhetssystemet
    1. Koble hver av de fire hvite og svarte fargekodede tilkobling ledninger til en tilsvarende hvit eller svart port på boksen tilkobling, gjør at hver hørbart festes.
    2. Hvis bruker batteriet, koble batteriladeren til et strømuttak og slå strømknappen på for å begynne å lade batteriet.
    3. Sett inn batteri i elektrisk felt generator av charging den inne gjennom kontakten til en stikkontakt merket DC i på frontpanelet på enheten. Kontroller at pilene på kontakten møte mot DC i etiketten.
    4. Hvis ikke bruke batteriet, koble elektriske feltet generator til et strømuttak.
    5. Slå på power-knappen på bunnen av elektrisk felt generator for å starte enheten. Slå på på TTFields -knappen på toppen av det elektriske felt generatoren. Pasienten kan oppleve en varm følelse.
    6. For å oppnå en optimal respons, har pasient TTFields terapi på en kontinuerlig basis for en minimum samsvar 75% eller 18 h en dag. Behandling varigheten av mindre enn 18 timer per dag har vært forbundet med suboptimal resultater.
  4. Exchange transducer arrays
    Merk: Matrise exchange prosedyrene i denne delen gjentas hver 3-4 dager.
    1. Bruke babyolje for å fjerne lim fra huden. Trekke av matriser ved å bruke langsom og selv spenning med begge hender.
    2. Vaske hodebunnen med mild sjampo. Sjekk hodebunnen for dermatitis, erosjoner, magesår eller infeksjon. Bruke anti-septisk salve etter behov.
      1. Hvis det finnes magesår eller infeksjoner, avslutte behandling til sår helbreder eller infeksjon forsvinner.
    3. Barbere av regrown hår.
    4. Ren hodebunnen med 70% isopropylalkohol. Nytt transducer arrays (se paragraf 1.2).

2. fjerning av systemisk agenter som kan forstyrre anti-tumor Iimmunity

  1. Senke eller opphør av dexamethasone
    Merk: Deksametason er en syntetisk fluorholdige glukokortikoid som har anti-inflammatoriske effekter hos mennesker ved å svekke celle-mediert immunitet.
    1. Avvenne deksametason i en gradvis mote på grunn av sin hysteresis effekt.
    2. Bruk trimethopreme-sulfamethaxazole (400-80 mg enkelt-styrke bord daglig eller 800-160 mg dobbel-styrke tabletter tre ganger per uke) for å hindre utviklingen av pneumocystic lungebetennelse i avvenning prosessen.
    3. Kuttet dosen halvparten raskt hver 7 – 10 dager for å oppnå en daglig dose av 4 mg/dag. Hvis pasienten er allerede på 4 mg/dag eller lavere dose, klippe dosering langsommere, frekvensen av hver 10 til 14 dager til opphør.
    4. Se etter tegn på adrenal undertrykkelse (dvs., apati, kulde intoleranse, svakhet og hypersomni). Hvis tegn uakseptabelt nevrologiske underskudd og/eller adrenal undertrykkelse vises, brukes den forrige dosen av dexamethasone på nytt.
      Merk: Andre metoder for reduksjon av dexamethasone er søkes (se samtidige bevacizumab administrasjon).
  2. Samtidige bevacizumab administrasjon
    Merk: Bevacizumab er et humanized anti-vaskulær endotelial vekstfaktor (VEGF) monoklonale IgG1 antistoff. Antistoffer har potent antiangiogenic effekt av fremdeles VEGF, gjengi det kan ikke binde til beslektet receptors VEGFR1 og VEGFR2 og å utøve sin proangiogenic effekt. Umodne blodkar har også høy permeabilitet og eliminering av disse nylig genererte blodkar i glioblastom microenvironment også bidrar til å redusere hjerne edema. Bevacizumab har en lang halveringstid ca 20 dager28 og derfor det kan gis til pasienter hver 2 til 3 uker som en intravenøs infusjon. Indikasjon for bevacizumab er å obviate langvarig bruk av dexamethasone.
    1. Utelate bevacizumab fra pasient siste blødning (intrakranielt eller extracranial), hjerteinfarkt eller hjerneslag, større kirurgi (inkludert craniotomy) innen 4 uker, ukontrollert hypertensjon, graviditet eller amming. Forsiktig hos pasienter med kronisk nyresykdom, proteinuria, blødning lidelse, ukontrollert angina, hjertearytmi, hjertesvikt, tidligere brystet veggen bestråling, tidligere anthracycline eksponering eller andre samtidige lidelser ansett uskikket av behandlende lege.
    2. Før behandling, kontroller at pasienten har akseptabel blod teller, nyrefunksjon, normal blodtrykk og urin peilepinnen protein < 100 mg/dL.
    3. Når pasienten anses for å være en akseptabel kandidat, administrere bevacizumab på en dose av 2.5, 5.0 eller 10 mg/kg. Det er klasse 2 bevis som bevacizumab ved doser på < 10 mg/kg fungerer som 10 mg/kg29,30. Starte TTFields behandling enten før eller etter initiering av bevacizumab.
    4. Sette mot den første dosen av bevacizumab over 60 min i 100 kopi av normal saline. Hvis det er ingen uønskede hendelser, administrere påfølgende doser over 30 min.
  3. Andre systemisk suppressive agenter å unngå
    Merk: Det finnes en rekke anti-kreft narkotika som også har betydelig suppressive egenskaper. De er oppført nedenfor.
  4. Å unngå everolimus, som er en mTOR inhibitor.
    Merk: Everolimus er godkjent for å behandle subependymal gigantiske celle astrocytom, avanserte hormon-reseptor-positiv, Her2-negativ brystkreft, bukspyttkjertelen neuroendocrine svulster og renal cell carcinoma. Men har tillegg av everolimus vist definitivt i en randomisert studie å haste død glioblastom pasienter, mest sannsynlig ved å svekke deres anti-svulst celle-mediert immunitet31. Det brukes også til å forhindre avvisning av transplantasjon orglet mottager.
  5. Unngå Sirolimus, som er også rapamycin.
    Merk: Temsirolimus er en Pro stoff som kan være metaboliseres til sirolimus. Det er en mTOR inhibitor med immunologic forstyrrelser egenskaper som ligner på everolimus. Det brukes også til å forhindre avvisning av transplantasjon orglet mottager.

Representative Results

TTFields føre til avbrudd under mitose fører til en asymmetrisk fordeling av kromosomer og forskyvning av metaphase plater under mitose, (sammenligne figur 1A og figur 1B). TTFields antas å utøve sin effekt av perturbing funksjonen av høy dipol øyeblikk besitter proteiner som α/β-tubulin eller septin. En foreslått modell for TTFields handling på mitotisk celler er at de forurolige septin funksjon. Normalt fungerer septin organisere cytokinetic fure og forsterke strukturelt viktig samspillet mellom subkortikal begrepsordbok cytoskeleton og overliggende plasma membranen som er nødvendig for å motstå intracellulær hydrostatisk kreftene som er produsert under fure trenger inn. Dette resulterer i tap av strukturelle integriteten i dele cellene som er nødvendig for normal mitose, som fører til avbrudd i chromosomal segregering og cytokinetic fure funksjon fører til avvikende mitotisk exit (figur 1 c).

Elektrisk felt intensitet er ikke homogen i hjernen av pasienter som gjennomgår TTFields behandling32. Elektrisk ledningsevne og relativ permittivity av personlige vev og volum resultatene i en variant av elektrisk felt intensitet og distribusjon i hjernen, vist i figur 2AB. Derfor kan svinger matrise plassering ha en effekt på elektriske feltstyrken i regionen av svulsten. Et eksempel på denne variasjon er vist i figur 2C, som forutsier den elektriske feltstyrken i pasientens hjernen i tilstøtende aksial, Koronal og sagittal sektorer.

Figur 3A viser personlig produksjon av behandlingen planlegging programvare for riktig plassering av arrayene på en pasient, vist i figur 3B. Hodebunnen følsomhet arrayene kan lindres ved aktuelt kortikosteroider og skiftende arrayene som beskrevet i Figur 4.

Over protokollen ble brukt til å behandle en 56-år gammel kvinne som utviklet en blødning i venstre frontal hjernen. Hun gjennomgikk en grov total fjerning av hemoragisk massen og patologi viste IDH-1 muterte glioblastom med hypercellularity, mobilnettet atypiske, mitotisk tall og nekrose. Hun fikk senere ekstern stråle strålebehandling og daglige temozolomide. Deksametason ble stoppet tidlig på den andre uken av stråling. Hun opplevde pancytopenia på grunn av temozolomide administreres i adjuvant fasen av behandling, krever vekstfaktor støtte samt blodplater og blodoverføringer. Økt gadolinium ekstrautstyr ble notert på hodet MRI 5 måneder etter at diagnose og bevacizumab ble startet. Åtte måneder etter at diagnose TTFields terapi var også lagt. Hun har vært opprettholdt på diett av bevacizumab og TTFields i 48 + måneder etter diagnostisering av hennes glioblastom. Mr bilder av denne pasienten avslørte stabil sykdom for 48 måneder etter første diagnose av glioblalstoma, vist i figur 5. Hun har overlevd så langt med høy Karnofsky score på 80.

Figure 1
Figur 1: TTFields forstyrre mitose under celledeling. (A) fase kontrast mikroskopi ble brukt til å observere HeLa celler under mitose. DRAQ5 er en DNA flekk og var pleide dataskjerm chromosomal atferd. Bilde tatt fra en video av cellene gjennomgår normal mitose, inkludert som en ekstra supplement. Prosedyrer for å innhente bilder ble beskrevet i tidligere arbeid11. (B) kontrast og DRAQ5 under TTFields viser cellen blebbing og avvikende mitose. Skala bar = 20 µm. bilde tatt fra en video av cellene gjennomgår mitose under TTFields behandling, som en ekstra supplement. Prosedyrer for å innhente bilder ble beskrevet i tidligere arbeid11. (C) foreslått modell for TTFields-indusert mitotisk avbrudd. TTFields forurolige septin tilknytning til cytokinetic fure og subkortikal begrepsordbok cytoskeleton. Dette skaper utilstrekkelig fure contractility og gjør celler sårbare for plasma membranen brudd fra underliggende cytoskjelett, noe som resulterer i membran blebbing. Dette fører til avvikende mitotisk Avslutt inkludert mitotisk glidning (unnlatelse av å dele) og asymmetriske celledeling. Klikk her for å se en større versjon av dette tallet.

Figure 2
Figur 2: In situ elektrisk felt intensitet varierer i vev basert på elektrisk ledningsevne og relativ permittivity av vev de passerer. (A) elektrisk felt volum Histogram (EVH) viser omfanget av elektriske feltstyrken. (B) bestemt absorpsjon Rate volum histogrammet (SARVH) viser frekvensen av energien absorberes i ulike vev. (C) representant feltet tilordning av en pasient med en venstre frontal glioblastom, viser feltstyrke innenfor distribusjoner på aksial, koronale og sagittal skiver. Grønne pilene angir plasseringen av svulst. Relativ elektrisk felt intensitet er vilkårlig. Klikk her for å se en større versjon av dette tallet.

Figure 3
Figur 3: klinisk anvendelse på en glioblastom pasient etter kirurgi, stråling og temozolomide. (A) behandling planlegging programvare produksjon viser plasseringen av de 4 matrisene. (B) matrise plassering på pasienten. Klikk her for å se en større versjon av dette tallet.

Figure 4
Figur 4: Array plassering variant under behandling. (A) enkelt lateral matriser dreies samlet av 2 cm fra sin primære posisjon i klokkeretning og frontal og posterior arrayene flyttet frem med 2 cm fra de (B) primære stillingene for matrise plassering posisjon, som er basert på utdataene fra behandling planlegging programvare for den enkelte pasienten. (C) enkelt elektrodene i hver matrise dreies samlet av 2 cm fra den primære stillingen i en mot klokken mote og fremre og bakre arrayene flyttet samlet med 2 cm bakover. Klikk her for å se en større versjon av dette tallet.

Figure 5
Figur 5: pasienten Mr skanner før og etter TTFields behandling. Mr skanner på diagnose (venstre kolonne), Mr skanner etter kirurgi, stråling og temozolomide (midten kolonne), og Mr skanner etter 43 måneder TTFields behandling (høyre kolonne). Klikk her for å se en større versjon av dette tallet.

Discussion

Denne artikkelen viser en korrekt anvendelse av andre generasjon TTFields enhet å behandle glioblastom pasienter. Betydningen av TTFields terapi med hensyn til alternative behandlinger inkluderer redusert toksisitet, økt livskvalitet og høyere median total overlevelse spesielt når kombinert med temozolomide kjemoterapi. Videre vise vi trinnvis en korrekt anvendelse svinger matrise på hodebunnen, mens du unngår fallgruvene som kan føre til komplikasjoner. Dessuten, gir vi en detaljert redegjørelse av cellen biologi effekter av TTFields samt elektrisk felttilordning som TTFields trenge inn i hjernen.

Noen skritt i protokollen er spesielt viktig for vellykket implementering av enheten. For riktig behandlingsplanlegging, må MRI-bilder av pasientens hjernen inneholde margene i hodebunnen. For å sikre tilstrekkelig kontakt mellom elektroden og hodebunnen, må gruppa håret barberes ned overflaten av hodebunnen til uten hår gjenstår. Det er viktig å finne noen kirurgisk arr og unngå å plassere transducer arrays på arret å obviate komplikasjoner fra hodebunnen sammenbrudd. Under hver utveksling, sjekke hodebunnen for dermatitis, erosjoner, magesår eller infeksjon og, om nødvendig stopper programmet matriser til sår er helbredet og infeksjoner er løst33,34.

Forbedring av levealder avhenger mest høy tålmodig samsvar 18 timer eller mer. En post hoc analyse av EF-11 fase III prøveabonnementsdata viste betydelig lengre median total overlevelse hos TTFields terapi pasienter med en overensstemmelse rate ≥75% (≥18 h daglig) versus de med en < 75% kompatibilitetssøket hastigheten (7,7 versus 4,5 måneder, p = 0.042) 35. pasienter som er mindre enn 75% kompatibel vises for liten nytte, mens som 75% samsvar cut-off utstilt betydelig fordel. Lege veiledning og familie støtte spiller en viktig rolle i å oppnå høyere tålmodig samsvar, og råd om programmet kan gis slik at pasienten er mer behagelig seg arrayene for lengre perioder. Omgivelsestemperatur bør forbli i et komfortabelt område mens iført arrayene. Regelmessig matrise endringer, hår barbering av hodebunnen og plassering av en pustende netto på hodet for å holde arrayene på plass kan også forbedre komfort fører til høyere samsvar.

Det er samler bevis som TTFields behandling fungerer bedre sammen med andre terapier. TTFields ble brukt som monoterapi i EF-11 avgjørende fase III utprøving, og median total overlevelse var 6.6 måneder for TTFields armen forhold til 6.0 måneder for kjemoterapi armen. Selv om disse første resultatene viste ingen statistisk signifikant bedring i total overlevelse over standard-of-care behandling, færre alvorlige uønskede hendelser og forbedret kvalitet-of-life tiltak ble bemerket i TTFields armen som dannet grunnlaget for sin godkjenning for tilbakevendende glioblastom av FDA27. De senere EF-14 fase III rettssaken på nydiagnostiserte glioblastom viste en median total overlevelse 20.9 måneder i TTFields-temozolomide armen versus 16,0 måneder i temozolomide-alene arm36,37. En annen studie på TTFields i klinisk praksis med stolthet registret viste en median total overlevelse 9,6 måneder, som var vesentlig lenger enn medianen total overlevelse i kontrollarmen EF-1135. Videre har prekliniske data vist at å legge i alkylating agenter som temozolomide forbedrer svulst celle drepe vev kultur24. Stolthet registret og EF-14 dataene støtter dette konseptet fordi disse pasientene hadde bedre resultater når de fikk samtidige temozolomide og/eller andre behandlinger lagt til TTFields. Wong et al. viste lignende resultater ved å sammenligne TTFields terapi og bevacizumab alene eller i kombinasjon med en diett som består av 6-thioguanine, lomustine, capecitabine og celecoxib (TCCC). Gruppen TCCC utstilt langvarig total overlevelse, median 10.3 måneder versus 4.1 måneder for TTFields og bevacizumab alene38. Samlet støtter disse dataene tillegg av adjuvant terapi for å øke effektiviteten av enheten i behandling av glioblastom.

I EF-14 rettssaken, pasientene som fikk TTFields i eksperimentell armen hadde en lengre total overlevelse sammenlignet med kontrollene, men det var ingen forskjell mellom den eksperimentelle og kontroll armene i EF-11 rettssaken. EF-14 rettssaken lagt en kjent terapeutisk agent, temozolomide, som synes å kombinere synergi med TTFields behandling. En annen mulig forklaring denne forskjellen kan skyldes kjemoterapi näive status for nydiagnostiserte pasienter, som kan gjøre det mulig for dem å montere en mer effektivt anti-tumor immunrespons. Selv om mekanismen for en immunrespons fra TTFields er fortsatt uklart, deksametason som suppressive agent kan oppheve denne fordelen og har vist seg å lavere median overlevelse kombinert med TTFields39,40, 41. Avslutningsvis senke pasienter dose deksametason på TTFields vil øke antall immunceller i blodet til glioblastom pasienter og kan føre til et sterkere svar og bedre behandlingsresultat. TTFields kan også sensitize kreftceller til virkningene av ioniserende stråling42,43. Men bør valg av Kombinasjonsbehandling være individualisert når det gjelder nevrologiske og legeundersøkelse vilkårene for pasienten.

TTFields enheten ble godkjent av FDA for behandling av voksne pasienter med tilbakevendende og nydiagnostiserte glioblastom i en alder av 22 år og eldre; effekten av denne enheten for pasienter er under 22 år ukjent. Videre er bivirkningene ukjent når pasienten bruker TTFields samtidig med en aktiv implantert enhet, som dypt hjernen og ryggmarg nervus nervestimulatorer, defibrillatorer og kardiale pacemaker, eller pasienter med en metallisk fragmentere) dvs. punkt) eller apparater (dvs. aneurisme clip) i hjernen. Kjent allergisk reaksjon på elektroden gels, er åpne sår, skallen feil og graviditet også kontraindisert. Pasienter med store skallen defekter, som fravær av en del av calvarium fra craniectomy, kan ha en høyere gjennomtrenging TTFields44; men blir craniectomy ikke rutinemessig utført på glioblastom pasienter.

Dårlig tålmodig samsvar er en stor begrensning til denne behandling modalitet. Faktorer som kan redusere samsvar inkluderer samtidige medisinsk eller psykiatrisk sykdom (dvs. depresjon)45,46,47, mangel på støtte fra vaktmester, hodebunnen sammenbrudd forårsaket av erosjoner eller infeksjon, hud hevelse og betennelse.

TTFields har en utvetydig anti-mitotisk effekt på dele kreftceller. Ganske muligens, denne effekten strekker seg også til progenitor celler men prekliniske og kliniske data på normalt vev mangler. Likevel viser TTFields terapi løftet i flere typer solid tumor, inkludert noen av de mest aggressive formene for kreft. TTFields tjene som en effektiv antimitotic behandling i preklinisk bukspyttkjertelkreft modeller og har en langsiktig negativ effekt på overlevelse av disse kreftceller. Disse resultatene gjør TTFields en attraktiv behandlingsmåten for testing i pasienter med kreft i bukspyttkjertelen48. TTFields har også vist oppmuntrende prekliniske resultatene for behandling av eggstokkreft49 og ikke-småcellet lungekreft kreft15,50. Derfor TTFields brukes i pågående fase III kliniske forsøk for primær (NCT02973789) og metastatisk (NCT02831959) lungekreft, bukspyttkjertelkreft (NCT03377491), og mesothelioma (NCT02397928). Forhåpentligvis vil TTFields gi flere behandlingsalternativer for disse vanskelige å behandle malignitet.

Disclosures

Dr. Kenneth Swanson og Eric Wong begge fikk ubegrenset forskningsmidler fra Novocure Ltd

Acknowledgments

Denne forskningen var støttes delvis av En grunn å ri research fund. Vi takker Allison Diep for å lage 3-dimensjonale kunstverket i figur 1 c.

Materials

Name Company Catalog Number Comments
Baby Oil Johnson & Johnson Product Code 473542
Bevacizumab Genetech, Inc. Not applicable
Elastic Net Medline Industries NET012
Gentle Shampoo Johnson & Johnson Product Code 108249
Isopropyl Alcohol 70% The Betty Mills Company MON 23222701
Medical Tape The Betty Mills Company MON 38202201
Sterile Gauze The Betty Mills Company MON 71392000
Trimethoprim-sulfamethoxazole Pfizer, Inc. Not applicable
TTFields Device (Optune) Novocure, Ltd. Not applicable The system consists of the portable electric field generator, transducer arrays, a connection cable and box, a rechargeable battery, charger for portable batteries, and a plug in power supply.

DOWNLOAD MATERIALS LIST

References

  1. Louis, D. N., et al. The 2007 WHO classification of tumours of the central nervous system. Acta Neuropathologica. 114, 547-547 (2007).
  2. Ostrom, Q. T., et al. CBTRUS Statistical Report: Primary Brain and Central Nervous System Tumors Diagnosed in the United States in 2008-2012. Neuro-oncology. 17, iv1-iv62 (2015).
  3. Kirson, E. D., et al. Disruption of cancer cell replication by alternating electric fields. Cancer Research. 64, 3288-3295 (2004).
  4. Giladi, M., et al. Mitotic Spindle Disruption by Alternating Electric Fields Leads to Improper Chromosome Segregation and Mitotic Catastrophe in Cancer Cells. Scientific Reports. 5, 18046 (2015).
  5. Wenger, C., et al. Modeling Tumor Treating Fields (TTFields) application in single cells during metaphase and telophase. Conference proceedings. Annual International Conference of the IEEE Engineering in Medicine and Biology Society. 2015, 6892-6895 (2015).
  6. Porat, Y., et al. Determining the Optimal Inhibitory Frequency for Cancerous Cells Using Tumor Treating Fields (TTFields). Journal of Visualized Experiments. (123), e55820 (2017).
  7. Lok, E., San, P., Hua, V., Phung, M., Wong, E. T. Analysis of physical characteristics of Tumor Treating Fields for human glioblastoma. Cancer Medicine. 6, 1286-1300 (2017).
  8. Miranda, P. C., Mekonnen, A., Salvador, R., Basser, P. J. Predicting the Electric Field Distribution in the Brain for the Treatment of Glioblastoma. Physics in Medicine and Biology. 59, 4137-4147 (2014).
  9. Timmons, J. J., Lok, E., San, P., Bui, K., Wong, E. T. End-to-end workflow for finite element analysis of tumor treating fields in glioblastomas. Physics in Medicine and Biology. 62, 8264-8282 (2017).
  10. Mershin, A., Kolomenski, A. A., Schuessler, H. A., Nanopoulos, D. V. Tubulin dipole moment, dielectric constant and quantum behavior: computer simulations, experimental results and suggestions. Biosystems. 77, 73-85 (2004).
  11. Gera, N., et al. Tumor treating fields perturb the localization of septins and cause aberrant mitotic exit. PloS One. 10, e0125269 (2015).
  12. Gilden, J. K., Peck, S., Chen, Y. -C. M., Krummel, M. F. The septin cytoskeleton facilitates membrane retraction during motility and blebbing. Journal of Cell Biology. 196, 103-114 (2012).
  13. Wong, E. T., Timmons, J., Swanson, K. D. Abstract 1707: Tumor treating fields exert cellular and immunologic effects. Cancer Research. 78, 1707-1707 (2018).
  14. Voloshin, T., et al. Abstract 3665: Tumor Treating Fields (TTFields) plus anti-PD-1 therapy induce immunogenic cell death resulting in enhanced antitumor efficacy. Cancer Research. 77, 3665-3665 (2017).
  15. Kirson, E. D., et al. Alternating electric fields (TTFields) inhibit metastatic spread of solid tumors to the lungs. Clinical & Experimental Metastasis. 26, 633-640 (2009).
  16. Federal Drug Administration NovoTTF-100A system approval order and device summary. (2018).
  17. Federal Drug Administration NovoTTF-100A system approval for newly diagnosed glioblastoma. (2018).
  18. Wong, E. T., Lok, E., Swanson, K. D. An Evidence-Based Review of Alternating Electric Fields Therapy for Malignant Gliomas. Current Treatment Options in Oncology. 16, (2015).
  19. Magouliotis, D. E., et al. Tumor-treating fields as a fourth treating modality for glioblastoma: a meta-analysis. Acta Neurochirurgica. 160, 1167-1174 (2018).
  20. Stupp, R., et al. Radiotherapy plus concomitant and adjuvant temozolomide for glioblastoma. New England Journal of Medicine. 352, 987-996 (2005).
  21. Stupp, R., et al. Effects of radiotherapy with concomitant and adjuvant temozolomide versus radiotherapy alone on survival in glioblastoma in a randomised phase III study: 5-year analysis of the EORTC-NCIC trial. The Lancet Oncology. 10, 459-466 (2009).
  22. Hegi, M. E., et al. MGMT gene silencing and benefit from temozolomide in glioblastoma. New England Journal of Medicine. 352, 997-1003 (2005).
  23. Stupp, R., et al. Effect of Tumor-Treating Fields Plus Maintenance Temozolomide vs Maintenance Temozolomide Alone on Survival in Patients With Glioblastoma: A Randomized Clinical Trial. The Journal of the American Medical Association. 318, 2306-2316 (2017).
  24. Clark, P. A., et al. The Effects of Tumor Treating Fields and Temozolomide in MGMT Expressing and Non-Expressing Patient-Derived Glioblastoma Cells. Journal of Clinical Neuroscience. 36, 120-124 (2017).
  25. Omar, A. I. Tumor Treating Field Therapy in Combination with Bevacizumab for the Treatment of Recurrent Glioblastoma. Journal of Visualized Experiments. (92), e51638 (2014).
  26. National Comprehensive Cancer Network, Central Nervous System Cancers (Version 1.2018). (2018).
  27. Stupp, R., et al. NovoTTF-100A versus physician's choice chemotherapy in recurrent glioblastoma: a randomised phase III trial of a novel treatment modality. European Journal of Cancer. 48, 2192-2202 (2012).
  28. Lu, J. -F., et al. Clinical pharmacokinetics of bevacizumab in patients with solid tumors. Cancer Chemotherapy and Pharmacology. 62, 779-786 (2008).
  29. Wong, E. T., et al. Bevacizumab for recurrent glioblastoma multiforme: a meta-analysis. Journal of the National Comprehensive Cancer Network. 9, 403-407 (2011).
  30. Levin, V. A., et al. Impact of bevacizumab administered dose on overall survival of patients with progressive glioblastoma. Journal of Neuro-Oncology. 122, 145-150 (2015).
  31. Wong, E. T., Swanson, K. D. Everolimus shortens survival of newly diagnosed glioblastoma patients. Journal of Neuro-Oncology. 1-2 (2018).
  32. Korshoej, A. R., Hansen, F. L., Thielscher, A., von Oettingen, G. B., Sørensen, J. C. H. Impact of tumor position, conductivity distribution and tissue homogeneity on the distribution of tumor treating fields in a human brain: A computer modeling study. PLoS ONE. 12, e0179214 (2017).
  33. Lacouture, M. E., et al. Characterization and management of dermatologic adverse events with the NovoTTF-100A System, a novel anti-mitotic electric field device for the treatment of recurrent glioblastoma. Seminars in Oncology. 41, Suppl 4. S1-S14 (2014).
  34. Lukas, R. V., Ratermann, K. L., Wong, E. T., Villano, J. L. Skin toxicities associated with tumor treating fields: case based review. Journal of Neuro-Oncology. 135, 593-599 (2017).
  35. Mrugala, M. M., et al. Clinical practice experience with NovoTTF-100A system for glioblastoma: The Patient Registry Dataset (PRiDe). Seminars in Oncology. 41, (Suppl 6), S4-S13 (2014).
  36. Stupp, R., et al. Maintenance Therapy With Tumor-Treating Fields Plus Temozolomide vs Temozolomide Alone for Glioblastoma: A Randomized Clinical Trial. The Journal of the American Medical Association. 314, 2535-2543 (2015).
  37. Stupp, R., et al. Effect of Tumor-Treating Fields Plus Maintenance Temozolomide vs Maintenance Temozolomide Alone on Survival in Patients With Glioblastoma: A Randomized Clinical Trial. he Journal of the American Medical Association. 318, 2306-2316 (2017).
  38. Wong, E. T., Lok, E., Swanson, K. D. Clinical benefit in recurrent glioblastoma from adjuvant NovoTTF-100A and TCCC after temozolomide and bevacizumab failure: a preliminary observation. Cancer Medicine. 4, 383-391 (2015).
  39. Dubinski, D., et al. Dexamethasone-induced leukocytosis is associated with poor survival in newly diagnosed glioblastoma. Journal of Neuro-Oncology. 137, 503-510 (2018).
  40. Pitter, K. L., et al. Corticosteroids compromise survival in glioblastoma. Brain: A Journal of Neurology. 139, 1458-1471 (2016).
  41. Chitadze, G., et al. In-depth immunophenotyping of patients with glioblastoma multiforme: Impact of steroid treatment. Oncoimmunology. 6, e1358839 (2017).
  42. Silginer, M., Weller, M., Stupp, R., Roth, P. Biological activity of tumor-treating fields in preclinical glioma models. Cell Death, Disease. 8, e2753 (2017).
  43. Karanam, N. K., et al. Tumor-treating fields elicit a conditional vulnerability to ionizing radiation via the downregulation of BRCA1 signaling and reduced DNA double-strand break repair capacity in non-small cell lung cancer cell lines. Cell Death & Disease. 8, e2711 (2017).
  44. Korshoej, A. R., et al. Enhancing Predicted Efficacy of Tumor Treating Fields Therapy of Glioblastoma Using Targeted Surgical Craniectomy: A Computer Modeling Study. PLoS ONE. 11, e0164051 (2016).
  45. Litofsky, N. S., Resnick, A. G. The relationships between depression and brain tumors. Journal of Neuro-Oncology. 94, 153-161 (2009).
  46. Litofsky, N. S., et al. Depression in patients with high-grade glioma: results of the Glioma Outcomes Project. Neurosurgery. 54, discussion 366-367 358-366 (2004).
  47. Mainio, A., et al. Depression in relation to survival among neurosurgical patients with a primary brain tumor: a 5-year follow-up study. Neurosurgery. 56, discussion 1241-1242 1234-1241 (2005).
  48. Giladi, M., et al. Mitotic disruption and reduced clonogenicity of pancreatic cancer cells in vitro and in vivo by tumor treating fields. Pancreatology. 14, 54-63 (2014).
  49. Voloshin, T., et al. Alternating electric fields (TTFields) in combination with paclitaxel are therapeutically effective against ovarian cancer cells in vitro and in vivo. International Journal of Cancer. 139, 2850-2858 (2016).
  50. Giladi, M., et al. Alternating Electric Fields (Tumor-Treating Fields Therapy) Can Improve Chemotherapy Treatment Efficacy in Non-Small Cell Lung Cancer Both In vitro and In vivo. Seminars in Oncology. 41, S35-S41 (2014).
Klinisk anvendelse av svulst behandling av feltene terapi i glioblastom
Play Video
PDF DOI DOWNLOAD MATERIALS LIST

Cite this Article

Riley, M. M., San, P., Lok, E., Swanson, K. D., Wong, E. T. The Clinical Application of Tumor Treating Fields Therapy in Glioblastoma. J. Vis. Exp. (146), e58937, doi:10.3791/58937 (2019).More

Riley, M. M., San, P., Lok, E., Swanson, K. D., Wong, E. T. The Clinical Application of Tumor Treating Fields Therapy in Glioblastoma. J. Vis. Exp. (146), e58937, doi:10.3791/58937 (2019).

Less
Copy Citation Download Citation Reprints and Permissions
View Video

Get cutting-edge science videos from JoVE sent straight to your inbox every month.

Waiting X
simple hit counter