Summary
Glioblastoma é a mais comum e agressivo malignidade de primário de cérebro em adultos, com a maioria dos tumores recorrentes após o tratamento inicial. Terapia de tratamento de campos (TTFields) do tumor é a mais nova modalidade de tratamento para glioblastoma. Aqui, descrevemos a correcta aplicação das matrizes TTFields-transdutor em pacientes e discutir a teoria e aspectos do tratamento.
Abstract
Glioblastoma é a forma mais comum e letal de câncer no cérebro, com uma sobrevida média de 15 meses após o diagnóstico e uma taxa de sobrevida de 5 anos de apenas 5% com o atual padrão de atendimento. Tumores frequentemente ser repetido dentro de 9 meses após a cirurgia inicial, radiação e quimioterapia, no ponto em que as opções de tratamento se tornam limitadas. Isto ressalta a necessidade urgente do desenvolvimento da melhor terapêutica para prolongar a sobrevivência e aumentar a qualidade de vida para estes pacientes.
Terapia de tratamento de campos (TTFields) do tumor foi desenvolvida para aproveitar o efeito de baixa frequência, alternando a campos elétricos nas células para a terapia do câncer. TTFields foram demonstrados para romper as células durante a mitose e crescimento tumoral lento. Existe também uma crescente evidência que agem através de respostas imunes estimulantes dentro de tumores expostos. As vantagens da terapia de TTFields incluem a sua abordagem não-invasiva e maior qualidade de vida em comparação com outras modalidades de tratamento como agentes quimioterápicos citotóxicos. A Food and Drug Administration aprovaram TTFields terapia para o tratamento do glioblastoma recorrente em 2011 e para glioblastoma recentemente diagnosticado em 2015. Nós relatamos sobre os efeitos da TTFields durante a mitose, os resultados da modelagem de campos elétricos e transdutor adequado posicionamento de matriz. Nosso protocolo descreve a aplicação clínica de TTFields em um paciente pós-operatório, usando o dispositivo da segunda geração.
Introduction
Glioblastoma
Glioblastoma é o tumor cerebral maligno primário mais comum em adultos. Devido a suas propriedades como uma neoplasia de proliferativa e propensas a necrose tumorais malignas, mitotically ativo, angiogenically normalmente associadas à evolução rápida da doença pré e pós-operatória e desfecho fatal quase universal, a saúde do mundo Organização designada glioblastoma como um grau IV neoplasia1. Apesar dos esforços de investigação básica e de translação, não há nenhum tratamento curativo para glioblastoma. A taxa de sobrevida de 5 anos de pacientes diagnosticados com glioblastoma permanece cerca de 5%, destacando a necessidade urgente de mais eficazes intervenções terapêuticas2.
Mecanismos de tumor, tratamento de campos: campo elétrico
TTFields são de baixa intensidade, intermediário-frequência (100-300 kHz) alternando com campos elétricos que permeiam os tecidos de tumor-rolamento e são produzidos por eletrodos isolados externamente aderiu aos de pele do paciente3. TTFields são pensados para interferir com os processos biológicos de células tumorais exercendo forças electromagnéticas em moléculas intracelulares com momentos de dipolo altas durante a mitose. Exposição de TTFields durante a mitose resultou na saída mitótica aberrante para segregação de cromossomos anormais, multinucleation celular e caspase dependente apoptose de células-filhas4. Estes efeitos foram frequência dependente e subordinada a direção incidente do campo em relação as placas mitóticas das células afetadas. As células com placas mitóticas perpendiculares aos campos exibiram a maior gravidade dos danos. Faixa de frequência intermediária é única porque constitui uma região de transição em que a força do campo elétrico intracelular, que é blindado em frequências mais baixas, aumenta significativamente5. O limite no qual ocorre este aumento depende das propriedades dielétricas da membrana celular5. Para células de glioma, a frequência ideal da TTFields em relação a ambas as contagens de células em ensaios de cultura e clonogenic é 200KHz6.
Usando medições de MRI paciente específico, um mapeamento personalizado de campos elétricos pode ser desenvolvido, incorporando o volume, condutividade elétrica e constante dielétrica de estruturas de diferentes tecidos do cérebro7,8. Além disso, um fim-de-final, semiautomático baseado em segmentação de fluxo de trabalho também pode ser utilizado para gerar um modelo de elementos finitos personalizado para a delineação de intracraniana TTFields9. Mapas de campos elétricos, demonstrando a distribuição de campos elétricos dentro do cérebro do paciente podem ter utilidade para orientar o posicionamento ideal de matrizes de transdutor para maximizar a força do campo dentro do tumor.
Mecanismos de tumor tratando campos: biologia de pilha
Os mecanismos precisos pelo qual TTFields drive mitótica interrupção não são completamente compreendidos, mas foram propostos duas potenciais mecanismos pelos quais campos elétricos podem afetar a mitose. Envolve uma ação de direta do campo elétrico em proteínas com altos momentos de dipolo, resultando em sua perturbação funcional; o segundo é dieletroforese de íons, causando uma mislocalization de íons dentro da célula em divisão que podem interferir com sulco citoplasmáticos ingresso3. Duas proteínas com altos momentos de dipolo têm sido propostas como alvos, o monómero α/β-tubulina e a Septina 2, 6, 7 heterotrimer, com momentos de dipolo de 1740 D10 e D 277111, respectivamente. Tem sido sugerido que a TTFields diminuir a proporção entre tubulina polimerizada e total, impedindo a montagem adequada fuso mitótico e perturbando as células na transição da metáfase para a anáfase4. Células expostas a TTFields mostram normal progressão até a metáfase, mas em seguida exibem Septina reduzida localização até a linha mediana do fuso de anáfase e sulco citoplasmáticos11. As células passam por blebbing membrana descontrolada que leva ao aberrante mitótica saída12. As células mitóticas pós resultantes exibem arquitetura nuclear anormal como micronúcleos, sinais de estresse celular e uma diminuição geral na proliferação celular, incluindo a detenção de G0, seguida por apoptose11. A pesquisa mostrou uma regulação em calreticulin e secreção de HMGB1 nas células TTFields tratados, ambas as marcas da célula imunogênicas morte13,14. Kirson et al mostrou o tratamento de tumores reduziu o potencial metastático, e as metástases nos animais tratados com TTFields mostraram um aumento de células CD8 +15. Juntos, esses dados suporte um mecanismo de ação que se estende para além de efeitos diretos na mitose e provável inicia antitumorais respostas inflamatórias.
Opções de dispositivo e tratamento TTFields
Ambos os dispositivos de TTFields de primeira e segunda geração entregam alternados campos elétricos ao cérebro para o tratamento do glioblastoma supratentoriais. O dispositivo foi aprovado pelo FDA em 2011 para o tratamento de pacientes com glioblastoma recorrente e aprovado em 2015 para o tratamento de pacientes com glioblastoma recém-diagnosticados16,17. Tratamento de glioblastoma deve ser realizado de forma multimodal, com intervenção neurocirúrgica, entrada de Oncologia de radiação e quimioterapia de administração. Desde que TTFields representam uma modalidade de tratamento anti-câncer adicional com alguns toxicidades, neuro-oncologistas devem considerar incorporando esta terapia em esquemas de tratamento atual para ambos recém diagnosticado e recorrentes glioblastoma18, 19.
No cenário recém-diagnosticados, abordagem de tratamento padrão consiste de radiação simultânea e temozolomide seguido de manutenção temozolomide. Em 2004, uma estudo randomizada fase julgamento III mostrou melhoria mediana e sobrevivência de 2 anos para pacientes com glioblastoma tratados com radioterapia e concomitante e adjuvante temozolomide20. Benefícios do temozolomide adjuvante com radioterapia duraram durante pelo menos 5 anos de seguimento21. No entanto, status de metilação do paciente 06-methylguanine-DNA metiltransferase (MGMT) identificados aqueles mais susceptíveis de beneficiar da adição de temozolomide22. Em outro ensaio clínico randomizado de pacientes com glioblastoma que tinha recebido padrão radiação e quimioterapia concomitante temozolomide, a adição de TTFields à quimioterapia de manutenção temozolomide resultou em melhores resultados em comparação com aqueles que receberam manutenção temozolomide sozinho23. Além disso, a pesquisa mostrou que TTFields o trabalho independentemente do paciente estado de metilação do promotor MGMT; Portanto, TTFields pode constituir uma intervenção clínica que também funciona em pacientes com unmethylated MGMT estatuto24. Tomados em conjunto, estes estudos sugerem grandes implicações sobre a eficácia da TTFields para o tratamento de glioblastomas. Especificamente, após a radiação, incorporar TTFields em combinação com temozolomide fornece uma opção de tratamento eficaz para pacientes recentemente diagnosticados com glioblastoma.
Na configuração da recorrente, não existe nenhuma abordagem de tratamento padrão. No entanto, o bevacizumab e terapia TTFields são o tratamento aprovado pela FDA duas modalidades25,26. A fase de EF-11 julgamento III de TTFields em monoterapia (com uso de 20-24 h/dia) versus quimioterapia ativa em pacientes com glioblastoma recorrente mostrou sobrevida global comparável, enquanto a toxicidade e a qualidade de vida favoreceu TTFields27. Portanto, bevacizumab sozinho, TTFields em monoterapia ou uma combinação de ambos constitui as opções de tratamento para aqueles com glioblastoma recorrente.
Aplicação clínica
Uma publicação de JoVE anterior demonstrou a aplicação do dispositivo de primeira geração, usando um modelo de plástico de uma cabeça humana25. Aqui, podemos demonstrar a aplicação do dispositivo da segunda geração em um paciente de glioblastoma em tratamento. O protocolo para utilizar o dispositivo começa com a configuração de posicionamento de layout de matriz de transdutor no couro cabeludo usando um sistema de planeamento de tratamento e medidas de MRI. O mapa de layout de matriz de transdutor delineia a orientação e a localização de cada uma das quatro matrizes na cabeça do paciente. As matrizes são projetadas para aderir ao couro cabeludo, para permitir que os transdutores entregar a frequência de 200 kHz TTFields de um gerador de campo elétrico. Os pacientes recebem tratamento continuamente e as matrizes normalmente são trocadas a cada 3 a 4 dias. Neste artigo nós mostramos os efeitos da TTFields em células mitóticas, distribuição de campos elétricos dentro do cérebro e o método passo a passo da aplicação do dispositivo da segunda geração em uma cabeça humana para demonstrar o tratamento de um paciente com glioblastoma.
Protocol
A apresentação do presente protocolo segue as diretrizes éticas no Beth Israel Deaconess Medical Center e obteve-se autorização por escrito do paciente.
1. a aplicação da segunda geração TTFields dispositivo
Nota: O sistema consiste no gerador portátil de campo elétrico, matrizes do transdutor, um cabo de conexão e caixa, uma bateria recarregável, carregador de pilhas portátil e um plugue de alimentação.
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Procedimento de planeamento de tratamento
- Adquira imagens de MRI do cérebro do paciente. A varredura de MRI inclui as margens do couro cabeludo para planejamento do tratamento. Definição incompleta a totalidade da espessura do couro cabeludo interfere com os cálculos de campo elétrico.
- Usando a sequência de T1 axial MRI varreduras e as ferramentas do Visualizador de imagens DICOM, tomar medidas de linha de base da frente para trás, direita para a esquerda e direito à linha mediana com base no tamanho da cabeça vista axial (mm). Medir o superior para tentorium, direita para a esquerda e direita para a linha média com base no tamanho da cabeça vista coronal (mm).
- Focando a lesão primária, medida da frente para trás sem nariz, direita para a esquerda, direita mediana, direito de fechar a margem do tumor, bem ao longe margem do tumor, da frente para fechar a margem do tumor e frente a margem distante tumor baseiam no tamanho do tumor vista axial (mm). Medir o superior para tentorium, direita para esquerda, direita para a linha média, o direito de fechar a margem do tumor, bem ao longe margem do tumor, superior para fechar a margem do tumor e superior ao longe de tumor margem baseada no tamanho do tumor vista coronal (mm).
- Software de planeamento de tratamento aberto, digite nome de usuário e senha e selecione a nova matriz de paciente do transdutor.
- Entrar nas medidas tomadas acima e clique em Gerar posicionamento do transdutor de matriz. Salve o layout de matriz de transdutor para uso futuro na visita do paciente.
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Aplicação de matrizes de transdutor para couro cabeludo
- Prepare o couro cabeludo para colocação de matriz de transdutor cortando cabelo e barbear restolho de cabelo com um barbeador elétrico para a superfície do couro cabeludo até sem cabelo permanece. Evite o uso de uma lâmina de barbear com lâminas para evitar cortes no couro cabeludo.
- Limpe o couro cabeludo com álcool isopropílico a 70%.
- Remover as matrizes de transdutor de embalagens plásticas e comece a planear a colocação sobre o couro cabeludo de acordo com o esquema de layout pré-determinado matriz específica (ver secção 1.1). Localize a cicatriz cirúrgica e evite colocar matrizes do transdutor sobre a cicatriz.
- Se a cicatriz está localizada sob uma matriz de transdutor predeterminada, em seguida, mude as colocações de quatro matriz 2 cm no sentido horário ou anti-horário.
- Determine a localização desejada dos fios de conexão como preferencial pelo paciente (lado direito ou esquerdo do corpo). Aplica a matriz de transdutor que é o mais próximo a cicatriz cirúrgica em primeiro lugar, enquanto o cabo de conexão para o lado preferencial de posicionamento.
- Aplica a seguinte matriz de transdutor para o lateral direito ou lateral esquerdo em uma forma no sentido horário ou no sentido anti-horário, mantendo a localização do fio de conexão consistente. Aplicam-se as matrizes de transdutor de terceiro e quarto da mesma forma no sentido horário ou anti-horário.
- Coloque as tiras de gaze por baixo da interface metálica entre a matriz e o fio de conexão. Uso fita de seda para prender a tira de gaze no lugar.
- Trançar os fios de quatro conexão juntos e prenda com fita de seda. Coloque o retentor de arrastão na cabeça a fim de manter as matrizes no lugar.
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Montagem do sistema de dispositivo TTFields
- Conecte cada um dos quatro brancos e preto conexão codificadas por cores os fios para um correspondente branco ou porta preta na caixa de conexão, certificando-se de cada audivelmente se encaixe no lugar.
- Se utilizar a bateria portátil, ligue o carregador de bateria a uma tomada de parede e ligue o botão liga / desliga para inicialmente carregar a bateria.
- Insira a bateria carregada o gerador do campo elétrico por conectá-lo através do conector para um soquete rotulado DC IN no painel frontal do dispositivo. Certifique-se que as setas no conector de bateria viradas para cima em direção a etiqueta DC IN .
- Se não usando a bateria do portátil, ligue o gerador de campo elétrico a uma tomada de parede.
- Ligue o botão liga/desliga localizado na parte inferior do campo elétrico gerador para iniciar o dispositivo. Ligue o botão de TTFields , localizado na parte superior do gerador do campo elétrico. O paciente pode sentir uma sensação quente.
- Para obter uma resposta óptima, tem terapia TTFields de paciente de uso em uma base contínua para uma conformidade mínima de 75%, ou 18 horas por dia. Duração do tratamento de menos de 18 horas por dia tem sido associada a resultados subótimos.
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Troca de matrizes de transdutor
Nota: Procedimentos de troca de matriz nesta seção são repetidos a cada 3 a 4 dias.- Use óleo de bebê para remover o adesivo de pele. Tire matrizes aplicando tensão lenta e até mesmo com as duas mãos.
- Lave o couro cabeludo com xampu suave. Verifique o couro cabeludo para dermatite, erosões, úlceras ou infecção. Aplique pomada antiséptica, conforme necessário.
- Se houver úlceras ou infecções, interrompa o tratamento até a cura da úlcera ou infecção.
- Raspe o cabelo crescido.
- Couro cabeludo limpo com álcool isopropílico a 70%. Reaplica as matrizes de transdutor (ver ponto 1.2).
2. remoção dos agentes sistêmicos que possam interferir com anti-tumor Iimmunity
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Redução ou descontinuação de dexametasona
Nota: Dexametasona é um glicocorticoide sintético fluorado que tem efeitos anti-inflamatórios em seres humanos por prejudicando a imunidade mediada por células.- Desmame dexametasona de forma gradual, devido ao seu efeito de histerese.
- Aplica o trimethopreme-sulfamethaxazole (400 – 80 mg comprimido força-única diária ou 800-160 mg dose dupla comprimidos três vezes por semana) para evitar o desenvolvimento de pneumonia pneumocystic durante o processo de desmame.
- Corte a dose metade rapidamente cada 7-10 dias para atingir uma dose diária de 4 mg/dia. Se o paciente já é de 4 mg/dia ou diminuir a dose, corte a dosagem mais lenta, a uma taxa de cada 10 a 14 dias até a descontinuação.
- Procure sinais de supressão adrenal (i.e., letargia, intolerância ao fria, fraqueza e hipersonia). Se aparecerem sinais de déficits neurológicos inaceitáveis e/ou supressão adrenal, a dose anterior de dexametasona é reaplicada.
Nota: Estão a ser procurados outros meios para redução de dexametasona (veja administração simultânea de bevacizumab).
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Administração de bevacizumab simultâneas
Nota: Bevacizumab é um anticorpo de1 IgG monoclonal humanizado anti-vascular fator de crescimento endotelial (VEGF). Os anticorpos tem um efeito potente antiangiogênica por sequestro de VEGF, tornando-o incapaz de ligar aos receptores cognatos VEGFR1 e VEGFR2 e para exercer seu efeito proangiogenic. Imaturos de vasos sanguíneos também têm alta permeabilidade e eliminação destes recém vasculatura gerada dentro do microambiente glioblastoma também ajuda a reduzir o edema cerebral. Bevacizumab tem uma longa meia-vida de cerca de 20 dias28 e, portanto, pode ser administrado a pacientes a cada 2 a 3 semanas como uma infusão intravenosa. A indicação para bevacizumab é para evitar o uso prolongado de dexametasona.- Exclua o bevacizumab do paciente que teve hemorragia recente (intracraniana ou extracranianas), infarto do miocárdio ou acidente vascular cerebral, cirurgia de grande porte (incluindo craniotomia) dentro de 4 semanas, hipertensão não controlada, a gravidez ou lactação. Cautela em pacientes com doença renal crônica, proteinúria, distúrbio hemorrágico, descontrolada de angina, arritmia cardíaca, insuficiência cardíaca congestiva, irradiação da parede anterior do tórax, considera-se regime prévia exposição ou outras doenças simultâneas inapto pelo tratamento médico.
- Antes do tratamento, certifique-se que o paciente tem aceitável hemograma, função renal, proteína de vareta de pressão de sangue e urina normal < 100 mg/dL.
- Uma vez que o paciente é considerado como um candidato aceitável, administre bevacizumab na dose de 2,5, 5,0 ou 10 mg/kg. Há evidências de classe 2 o bevacizumab em doses de < 10 mg/kg funcionam bem como 10 mg/kg29,30. Inicie o tratamento TTFields antes ou depois da iniciação do bevacizumab.
- Infundir a dose inicial de bevacizumab mais 60 min em 100 cc de solução salina. Se não há nenhum evento adverso, administre doses subsequentes mais 30 min.
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Outros agentes imunossupressores sistêmicos para evitar
Nota: Há um número de drogas anti-câncer que também têm propriedades imunossupressoras significativas. Eles estão listados abaixo. - Para evitar o everolimus, que é um inibidor de mTOR.
Nota: Everolimus é aprovado para tratar a astrocitoma de células gigantes subependimal, hormônio-receptor-positivo avançado, câncer de mama Her2-negativo, tumores neuroendócrinos do pâncreas e carcinoma de células renais. No entanto, a adição de everolimus mostrou definitivamente em um estudo randomizado para acelerar a morte dos pacientes de glioblastoma, provavelmente alterando sua imunidade mediada por células de anti-tumor31. Ele também é usado para prevenir a rejeição de transplantados de órgão. - Evite o Sirolimus, que também é conhecido como rapamicina.
Nota: Torisel é uma pro-droga que pode ser metabolizada para sirolimus. É um inibidor de mTOR com propriedades de interferência imunológica semelhantes ao everolimus. Ele também é usado para prevenir a rejeição de transplantados de órgão.
Representative Results
TTFields causar interrupções durante a mitose, levando a uma distribuição assimétrica dos cromossomos e desalinhamento das placas metáfase durante a mitose, (comparar a figura 1A e figura 1B). TTFields são pensados para exercer seu efeito por distorçer a função de alto momento dipolar, possuindo as proteínas tais como α/β-tubulina ou Septina. Uma proposta modelo de ação de TTFields em células mitóticas é que eles perturbam a função de Septina. Normalmente, Septina atua para organizar o sulco citoplasmáticos e reforçar estruturalmente importante interação entre o citoesqueleto de actina subcortical e a membrana plasmática sobrejacente que é necessário para resistir às forças hidrostáticas intracelulares que produziu durante o ingresso do sulco. Isso resulta em uma perda da integridade estrutural dentro das células de divisão que é necessária para a mitose normal, resultando no rompimento da segregação cromossômica e função de sulco citoplasmáticos, levando a saída mitótica aberrante (Figura 1).
Intensidade do campo elétrico não é homogênea dentro do cérebro de pacientes submetidos a tratamento de TTFields32. Condutividade elétrica e constante dielétrica de tecidos individuais e seus resultados de volume em uma variação de intensidade de campo elétrico e distribuição dentro do cérebro, mostrado na Figura 2AB. Portanto, colocação de matriz do transdutor pode ter um efeito sobre a força do campo elétrico na região do tumor. Um exemplo desta variabilidade é mostrado na Figura 2, que prevê a força do campo elétrico dentro do cérebro do paciente no adjacente axial, coronal e sagitais fatias.
A figura 3A mostra a saída personalizada de software para a colocação apropriada das matrizes de planejamento em um paciente, o tratamento indicado na Figura 3B. Sensibilidade de couro cabeludo para as matrizes pode ser atenuada pela aplicação tópica de corticosteroides e deslocando as matrizes conforme descrito na Figura 4.
O protocolo acima foi usado para tratar uma mulher de 56 anos, que desenvolveu uma hemorragia no cérebro frontal esquerdo. Ela foi submetido a uma ressecção total bruta da massa hemorrágica e a patologia mostrou IDH-1 mutado glioblastoma com hipercelularidade, atipia celular, figuras mitóticas e necrose. Posteriormente recebeu radioterapia de feixe externo e temozolomide diariamente. Dexametasona foi interrompida mais cedo na segunda semana de radiação. Ela experimentou pancitopenia devido temozolomide administrada durante a fase adjuvante do tratamento, que exige o apoio de fator de crescimento, bem como das plaquetas e transfusões de sangue. Realce do gadolínio aumento foi observado na cabeça MRI 5 meses após o diagnóstico e bevacizumab foi iniciado. Oito meses após o diagnóstico TTFields terapia também foi adicionada. Ela foi mantida no regime de bevacizumab e TTFields para 48 + meses após o diagnóstico de glioblastoma dela. As imagens de MRI deste paciente revelaram doença estável por 48 meses após o diagnóstico inicial de glioblalstoma, mostrado na Figura 5. Ela sobreviveu até agora com uma pontuação de 80 pré-AIDS.
Figura 1: TTFields perturbar a mitose durante a divisão celular. Fase (A) microscopia de contraste foi usada para observar as células HeLa durante a mitose. DRAQ5 é uma mancha de DNA e foi usado para monitorar o comportamento cromossômico. Imagem tirada de um vídeo de células em fase de mitose normal, incluída como um suplemento adicional. Os procedimentos para a obtenção de imagens de vídeo foram descritos em anterior trabalho11. (B) contraste de fase e DRAQ5 sob TTFields mostram blebbing celular e mitose aberrante. Barra de escala = 20 µm. imagem tirada de um vídeo de células passando por mitose durante o tratamento TTFields, incluído como um suplemento adicional. Os procedimentos para a obtenção de imagens de vídeo foram descritos em anterior trabalho11. (C) proposto modelo de ruptura do sistema mitótica induzida por TTFields. TTFields perturb Septina associação com o sulco citoplasmáticos e o citoesqueleto de actina subcortical. Isso cria a contratilidade sulco insuficiente e faz com que células vulneráveis a ruptura da membrana plasmática do citoesqueleto subjacente, resultando em blebbing de membrana. Isso leva à saída mitótica aberrante, incluindo mitótica derrapagem (falha para dividir) e assimétrica de divisão celular. Clique aqui para ver uma versão maior desta figura.
Figura 2: intensidades In situ campo elétrico variam dentro de tecidos com base na condutividade elétrica e constante dielétrica dos tecidos passam. (A) campo elétrico-Volume histograma (EVH) mostra a magnitude de força do campo elétrico. (B) histograma taxa de absorção específica-Volume (SARVH) mostra a taxa de energia absorvida em diferentes tecidos. (C) representante campo mapeamento de um paciente com um glioblastoma frontal esquerdo, mostrando a força do campo dentro de distribuições em fatias axiais, coronais e sagitais. Setas verdes indicam a localização do tumor. Intensidade de campo elétrico relativo é arbitrária. Clique aqui para ver uma versão maior desta figura.
Figura 3: aplicação clínica do paciente após a cirurgia, radiação e temozolomide glioblastoma. (A) tratamento de colocação de apresentando software saída das 4 matrizes de planejamento. (B) colocação de matriz no paciente. Clique aqui para ver uma versão maior desta figura.
Figura 4: variação de posicionamento durante o tratamento de Array. Matrizes laterais (A), o indivíduo devem ser girados no agregado por 2 cm de sua posição principal no sentido horário, e as matrizes frontais e posteriores mudou-se para a frente por 2 cm de posições primárias (B) para a posição de colocação de matriz, que se baseiam a saída a partir do software de planeamento de tratamento para o paciente individual. (C) o indivíduo eletrodos em cada matriz devem ser girados no agregado por 2 cm da posição primária de forma no sentido anti-horário, e as matrizes de anteriores e posteriores mudou-se no agregado por 2 cm para trás. Clique aqui para ver uma versão maior desta figura.
Figura 5: paciente MRI varreduras antes e após o tratamento de TTFields. Ressonâncias no momento do diagnóstico (coluna esquerda), varreduras de MRI após cirurgia, radiação e temozolomide (coluna do meio), e MRI varreduras depois de 43 meses de tratamento TTFields (coluna direita). Clique aqui para ver uma versão maior desta figura.
Discussion
Este artigo demonstra a correcta aplicação da segunda geração TTFields dispositivo para tratar pacientes de glioblastoma. A importância da terapia de TTFields no que diz respeito a tratamentos alternativos inclui toxicidade reduzida, aumento da qualidade de vida e maior sobrevivência global mediana, especialmente quando combinado com quimioterapia temozolomide. Além disso, mostramos de forma passo a passo a correcta aplicação da matriz de transdutor para o couro cabeludo, evitando armadilhas que podem causar complicações. Além disso, nós fornecemos um relato detalhado da célula efeitos de biologia de TTFields, bem como de mapeamento de campo elétrico como TTFields penetram no cérebro.
A poucos passos do protocolo são particularmente críticos para o sucesso da implementação do dispositivo. Para o planejamento de tratamento adequado, as imagens de MRI do cérebro do paciente devem incluir as margens do couro cabeludo. Para garantir o contato adequado entre o eléctrodo e o couro cabeludo, o restolho do cabelo deve ser raspado para baixo a superfície do couro cabeludo até sem cabelo permanece. É importante localizar qualquer cicatrizes cirúrgicas e evite colocar matrizes do transdutor sobre a cicatriz para prevenir complicações da avaria do couro cabeludo. Durante cada troca, verifique o couro cabeludo para dermatite, erosões, úlceras ou infecção e, se necessário, parar a aplicação de matrizes até úlceras saradas e infecções são resolvidos33,34.
A melhoria da expectativa de vida mais depende da adesão do paciente elevada de 18 horas por dia ou mais. Uma análise post hoc da fase EF-11 dados experimentais III mostrou significativamente mais longa sobrevivência global mediana em pacientes de terapia TTFields com uma conformidade taxa ≥75% (≥18 h diariamente) versus aqueles com um < 75% taxa de conformidade (7,7 contra 4,5 meses, p = 0.042) 35. os pacientes que são menos de 75% compatível com parecem receber pouco benefício, enquanto aqueles que passam o limite de cumprimento de 75% exibiram um benefício significativo. Suporte de orientação e a família do médico desempenha um papel importante em conseguir maior adesão do paciente, e conselhos sobre a aplicação podem ser dado para que o paciente está mais confortável usando as matrizes por longos períodos de tempo. Temperatura ambiente deverá permanecer em uma escala confortável enquanto vestindo as matrizes. Intervalos regulares de alterações de matriz, corte de cabelo do couro cabeludo e colocação de uma rede respirável na cabeça para prender as matrizes no lugar também pode melhorar o conforto levando a maior conformidade.
Há evidência de acumula que TTFields tratamento funciona melhor quando combinado com outras terapias. TTFields foram usados como monoterapia na fase crucial de EF-11 III julgamento, e a sobrevivência global mediana foi de 6,6 meses para o braço de TTFields em comparação com 6,0 meses para o braço de quimioterapia. Embora estas iniciais resultados não mostraram nenhuma melhora estatisticamente significativa na sobrevida global sobre o tratamento padrão de atendimento, menos eventos adversos graves e medidas de qualidade de vida melhorou foram anotadas no braço TTFields que serviu de base para seu aprovação para glioblastoma recorrente pelo FDA27. A EF-14 posterior fase julgamento III na recém diagnosticado glioblastoma mostrou uma sobrevivência global mediana de 20,9 meses no braço TTFields-temozolomide contra 16,0 meses no braço temozolomide-sozinho36,37. Outro estudo sobre TTFields na prática clínica, usando o registro de orgulho mostrou uma sobrevivência global mediana de 9,6 meses, que foi significativamente maior do que a sobrevivência global mediana no braço controle de EF-1135. Além disso, dados pré-clínicos demonstraram que a adição de agentes alquilantes como temozolomide melhora matar célula de tumor em cultura de tecidos24. O orgulho do registro e dados de EF-14 apoiar este conceito, porque estes pacientes tiveram melhores resultados quando eles receberam temozolomide simultâneo e/ou outros tratamentos adicionados ao TTFields. Wong et al mostraram resultados semelhantes, comparando terapia TTFields e bevacizumab sozinho ou em combinação com um regime consistindo de 6-tioguanina, Lomustina, capecitabina e celecoxib (TCCC). O grupo TCCC exibiu prolongada sobrevivência global, mediana 10,3 meses contra 4,1 meses para TTFields e bevacizumab sozinho38. Coletivamente, estes dados suportam a adição de terapias adjuvantes para aumentar a eficácia do dispositivo no tratamento de glioblastoma.
No julgamento de EF-14, os pacientes que receberam TTFields no braço experimental tiveram uma maior sobrevida global em comparação com os controles, mas não houve diferença entre o experimental e o controle de armas no julgamento de EF-11. O julgamento de EF-14 adicionado um conhecido agente terapêutico, temozolomide, que parece combinar sinergicamente com tratamento TTFields. Outra explicação possível para esta diferença pode ser devido o status de näive de quimioterapia de pacientes recentemente diagnosticados, que lhes permitam montar uma resposta imune mais eficaz do anti-tumor. Embora o mecanismo de uma resposta imune de TTFields permanece obscuro, dexametasona como Agente imunossupressor poderá anular este benefício e tem se mostrado menor sobrevida mediana quando combinado com TTFields39,40, 41. Concluindo, reduzindo a dose dos pacientes de dexametasona, enquanto na TTFields aumentaria o número de células imunes no sangue dos pacientes de glioblastoma e poderia levar a uma resposta mais forte e melhorou o resultado do tratamento. TTFields também pode sensibilizar as células do tumor para os efeitos da radiação ionizante42,43. No entanto, a seleção da terapia de combinação deve ser individualizada no que diz respeito as condições médicas e neurológicas do paciente.
O dispositivo de TTFields foi aprovado pelo FDA para o tratamento de pacientes adultos com glioblastoma recorrente e recém-diagnosticados com 22 anos de idade e mais velhos; a eficácia deste dispositivo para pacientes sob 22 anos é desconhecida. Além disso, os efeitos colaterais são desconhecidos quando o paciente está usando TTFields simultaneamente com um dispositivo implantado ativo, como desfibriladores profundas do cérebro, medula espinhal ou estimuladores do nervo vago e marcapassos cardíacos, ou fragmentam de pacientes com um metálico ( ou seja, bala) ou aparelho (ou seja, clip de aneurisma) no cérebro. Conhecida reação alérgica ao gel de eletrodo, feridas abertas, defeitos de crânio e gravidez também são contra-indicados. Os pacientes com defeitos de crânio principais, tais como a ausência de um grande segmento da calvária de craniectomia, podem ter uma maior penetração de TTFields44; no entanto, craniectomia não é realizada rotineiramente em pacientes de glioblastoma.
Pobre adesão do paciente é uma grande limitação a esta modalidade de tratamento. Fatores que podem diminuir a conformidade incluem simultâneas de doença médica ou psiquiátrica (i.e., depressão)45,46,47, falta de apoio dos cuidadores, desagregação do couro cabeludo devido a erosões ou infecção, pele inchaço e dermatite.
TTFields têm um efeito antimitótico inequívoco na divisão de células tumorais. Possivelmente, este efeito também se estende a células progenitoras mas é falta de dados pré-clínicos ou clínicos no tecido normal. No entanto, TTFields terapia mostra promessa em vários tipos de tumores sólidos, incluindo algumas das mais agressivas formas de câncer. TTFields servir como um tratamento eficaz antimitóticos em modelos pré-clínicos câncer pancreático e ter um efeito negativo a longo prazo sobre a sobrevivência dessas células de câncer. Estes resultados fazem TTFields uma modalidade de tratamento atraente para testes em pacientes com câncer pancreático48. TTFields também têm demonstrado resultados pré-clínicos para o tratamento de câncer de ovário,49 e5015,câncer do pulmão não-pequenas células de incentivar. Portanto, os TTFields estão sendo aplicadas em curso fase III de ensaios clínicos para primária (NCT02973789) e câncer de pulmão metastático (NCT02831959), câncer de pâncreas (NCT03377491) e mesotelioma (NCT02397928). Espero que TTFields irá fornecer opções de tratamento adicional para estas malignidades difícil de tratar.
Disclosures
Os Drs Kenneth Swanson e Eric Wong, ambos receberam bolsas de investigação irrestrita de Novocure, Ltd.
Acknowledgments
Esta pesquisa foi apoiada em parte pelo fundo de pesquisa A razão para passeio . Agradecemos a Allison Diep para criar a arte-final 3-dimensional na Figura 1.
Materials
| Name | Company | Catalog Number | Comments |
| Baby Oil | Johnson & Johnson | Product Code 473542 | |
| Bevacizumab | Genetech, Inc. | Not applicable | |
| Elastic Net | Medline Industries | NET012 | |
| Gentle Shampoo | Johnson & Johnson | Product Code 108249 | |
| Isopropyl Alcohol 70% | The Betty Mills Company | MON 23222701 | |
| Medical Tape | The Betty Mills Company | MON 38202201 | |
| Sterile Gauze | The Betty Mills Company | MON 71392000 | |
| Trimethoprim-sulfamethoxazole | Pfizer, Inc. | Not applicable | |
| TTFields Device (Optune) | Novocure, Ltd. | Not applicable | The system consists of the portable electric field generator, transducer arrays, a connection cable and box, a rechargeable battery, charger for portable batteries, and a plug in power supply. |
References
- Louis, D. N., et al. The 2007 WHO classification of tumours of the central nervous system. Acta Neuropathologica. 114, 547-547 (2007).
- Ostrom, Q. T., et al. CBTRUS Statistical Report: Primary Brain and Central Nervous System Tumors Diagnosed in the United States in 2008-2012. Neuro-oncology. 17, iv1-iv62 (2015).
- Kirson, E. D., et al. Disruption of cancer cell replication by alternating electric fields. Cancer Research. 64, 3288-3295 (2004).
- Giladi, M., et al. Mitotic Spindle Disruption by Alternating Electric Fields Leads to Improper Chromosome Segregation and Mitotic Catastrophe in Cancer Cells. Scientific Reports. 5, 18046 (2015).
- Wenger, C., et al. Modeling Tumor Treating Fields (TTFields) application in single cells during metaphase and telophase. Conference proceedings. Annual International Conference of the IEEE Engineering in Medicine and Biology Society. 2015, 6892-6895 (2015).
- Porat, Y., et al. Determining the Optimal Inhibitory Frequency for Cancerous Cells Using Tumor Treating Fields (TTFields). Journal of Visualized Experiments. (123), e55820 (2017).
- Lok, E., San, P., Hua, V., Phung, M., Wong, E. T. Analysis of physical characteristics of Tumor Treating Fields for human glioblastoma. Cancer Medicine. 6, 1286-1300 (2017).
- Miranda, P. C., Mekonnen, A., Salvador, R., Basser, P. J. Predicting the Electric Field Distribution in the Brain for the Treatment of Glioblastoma. Physics in Medicine and Biology. 59, 4137-4147 (2014).
- Timmons, J. J., Lok, E., San, P., Bui, K., Wong, E. T. End-to-end workflow for finite element analysis of tumor treating fields in glioblastomas. Physics in Medicine and Biology. 62, 8264-8282 (2017).
- Mershin, A., Kolomenski, A. A., Schuessler, H. A., Nanopoulos, D. V. Tubulin dipole moment, dielectric constant and quantum behavior: computer simulations, experimental results and suggestions. Biosystems. 77, 73-85 (2004).
- Gera, N., et al. Tumor treating fields perturb the localization of septins and cause aberrant mitotic exit. PloS One. 10, e0125269 (2015).
- Gilden, J. K., Peck, S., Chen, Y. -C. M., Krummel, M. F. The septin cytoskeleton facilitates membrane retraction during motility and blebbing. Journal of Cell Biology. 196, 103-114 (2012).
- Wong, E. T., Timmons, J., Swanson, K. D. Abstract 1707: Tumor treating fields exert cellular and immunologic effects. Cancer Research. 78, 1707-1707 (2018).
- Voloshin, T., et al. Abstract 3665: Tumor Treating Fields (TTFields) plus anti-PD-1 therapy induce immunogenic cell death resulting in enhanced antitumor efficacy. Cancer Research. 77, 3665-3665 (2017).
- Kirson, E. D., et al. Alternating electric fields (TTFields) inhibit metastatic spread of solid tumors to the lungs. Clinical & Experimental Metastasis. 26, 633-640 (2009).
- Federal Drug Administration NovoTTF-100A system approval order and device summary. , (2018).
- Federal Drug Administration NovoTTF-100A system approval for newly diagnosed glioblastoma. , (2018).
- Wong, E. T., Lok, E., Swanson, K. D. An Evidence-Based Review of Alternating Electric Fields Therapy for Malignant Gliomas. Current Treatment Options in Oncology. 16, (2015).
- Magouliotis, D. E., et al. Tumor-treating fields as a fourth treating modality for glioblastoma: a meta-analysis. Acta Neurochirurgica. 160, 1167-1174 (2018).
- Stupp, R., et al. Radiotherapy plus concomitant and adjuvant temozolomide for glioblastoma. New England Journal of Medicine. 352, 987-996 (2005).
- Stupp, R., et al. Effects of radiotherapy with concomitant and adjuvant temozolomide versus radiotherapy alone on survival in glioblastoma in a randomised phase III study: 5-year analysis of the EORTC-NCIC trial. The Lancet Oncology. 10, 459-466 (2009).
- Hegi, M. E., et al. MGMT gene silencing and benefit from temozolomide in glioblastoma. New England Journal of Medicine. 352, 997-1003 (2005).
- Stupp, R., et al. Effect of Tumor-Treating Fields Plus Maintenance Temozolomide vs Maintenance Temozolomide Alone on Survival in Patients With Glioblastoma: A Randomized Clinical Trial. The Journal of the American Medical Association. 318, 2306-2316 (2017).
- Clark, P. A., et al. The Effects of Tumor Treating Fields and Temozolomide in MGMT Expressing and Non-Expressing Patient-Derived Glioblastoma Cells. Journal of Clinical Neuroscience. 36, 120-124 (2017).
- Omar, A. I. Tumor Treating Field Therapy in Combination with Bevacizumab for the Treatment of Recurrent Glioblastoma. Journal of Visualized Experiments. (92), e51638 (2014).
- National Comprehensive Cancer Network, Central Nervous System Cancers (Version 1.2018). , (2018).
- Stupp, R., et al. NovoTTF-100A versus physician's choice chemotherapy in recurrent glioblastoma: a randomised phase III trial of a novel treatment modality. European Journal of Cancer. 48, 2192-2202 (2012).
- Lu, J. -F., et al. Clinical pharmacokinetics of bevacizumab in patients with solid tumors. Cancer Chemotherapy and Pharmacology. 62, 779-786 (2008).
- Wong, E. T., et al. Bevacizumab for recurrent glioblastoma multiforme: a meta-analysis. Journal of the National Comprehensive Cancer Network. 9, 403-407 (2011).
- Levin, V. A., et al. Impact of bevacizumab administered dose on overall survival of patients with progressive glioblastoma. Journal of Neuro-Oncology. 122, 145-150 (2015).
- Wong, E. T., Swanson, K. D. Everolimus shortens survival of newly diagnosed glioblastoma patients. Journal of Neuro-Oncology. , 1-2 (2018).
- Korshoej, A. R., Hansen, F. L., Thielscher, A., von Oettingen, G. B., Sørensen, J. C. H. Impact of tumor position, conductivity distribution and tissue homogeneity on the distribution of tumor treating fields in a human brain: A computer modeling study. PLoS ONE. 12, e0179214 (2017).
- Lacouture, M. E., et al. Characterization and management of dermatologic adverse events with the NovoTTF-100A System, a novel anti-mitotic electric field device for the treatment of recurrent glioblastoma. Seminars in Oncology. 41, Suppl 4. S1-S14 (2014).
- Lukas, R. V., Ratermann, K. L., Wong, E. T., Villano, J. L. Skin toxicities associated with tumor treating fields: case based review. Journal of Neuro-Oncology. 135, 593-599 (2017).
- Mrugala, M. M., et al. Clinical practice experience with NovoTTF-100A system for glioblastoma: The Patient Registry Dataset (PRiDe). Seminars in Oncology. 41 (Suppl 6), S4-S13 (2014).
- Stupp, R., et al. Maintenance Therapy With Tumor-Treating Fields Plus Temozolomide vs Temozolomide Alone for Glioblastoma: A Randomized Clinical Trial. The Journal of the American Medical Association. 314, 2535-2543 (2015).
- Stupp, R., et al. Effect of Tumor-Treating Fields Plus Maintenance Temozolomide vs Maintenance Temozolomide Alone on Survival in Patients With Glioblastoma: A Randomized Clinical Trial. he Journal of the American Medical Association. 318, 2306-2316 (2017).
- Wong, E. T., Lok, E., Swanson, K. D. Clinical benefit in recurrent glioblastoma from adjuvant NovoTTF-100A and TCCC after temozolomide and bevacizumab failure: a preliminary observation. Cancer Medicine. 4, 383-391 (2015).
- Dubinski, D., et al. Dexamethasone-induced leukocytosis is associated with poor survival in newly diagnosed glioblastoma. Journal of Neuro-Oncology. 137, 503-510 (2018).
- Pitter, K. L., et al. Corticosteroids compromise survival in glioblastoma. Brain: A Journal of Neurology. 139, 1458-1471 (2016).
- Chitadze, G., et al. In-depth immunophenotyping of patients with glioblastoma multiforme: Impact of steroid treatment. Oncoimmunology. 6, e1358839 (2017).
- Silginer, M., Weller, M., Stupp, R., Roth, P. Biological activity of tumor-treating fields in preclinical glioma models. Cell Death, Disease. 8, e2753 (2017).
- Karanam, N. K., et al. Tumor-treating fields elicit a conditional vulnerability to ionizing radiation via the downregulation of BRCA1 signaling and reduced DNA double-strand break repair capacity in non-small cell lung cancer cell lines. Cell Death & Disease. 8, e2711 (2017).
- Korshoej, A. R., et al. Enhancing Predicted Efficacy of Tumor Treating Fields Therapy of Glioblastoma Using Targeted Surgical Craniectomy: A Computer Modeling Study. PLoS ONE. 11, e0164051 (2016).
- Litofsky, N. S., Resnick, A. G. The relationships between depression and brain tumors. Journal of Neuro-Oncology. 94, 153-161 (2009).
- Litofsky, N. S., et al. Depression in patients with high-grade glioma: results of the Glioma Outcomes Project. Neurosurgery. 54, discussion 366-367 358-366 (2004).
- Mainio, A., et al. Depression in relation to survival among neurosurgical patients with a primary brain tumor: a 5-year follow-up study. Neurosurgery. 56, discussion 1241-1242 1234-1241 (2005).
- Giladi, M., et al. Mitotic disruption and reduced clonogenicity of pancreatic cancer cells in vitro and in vivo by tumor treating fields. Pancreatology. 14, 54-63 (2014).
- Voloshin, T., et al. Alternating electric fields (TTFields) in combination with paclitaxel are therapeutically effective against ovarian cancer cells in vitro and in vivo. International Journal of Cancer. 139, 2850-2858 (2016).
- Giladi, M., et al. Alternating Electric Fields (Tumor-Treating Fields Therapy) Can Improve Chemotherapy Treatment Efficacy in Non-Small Cell Lung Cancer Both In vitro and In vivo. Seminars in Oncology. 41, S35-S41 (2014).
