Summary
Glioblastoma en yaygın ve agresif birincil beyin malignite erişkinlerde, ilk tedaviden sonra yinelenen çoğu tümörü var. Glioblastoma en yeni tedavi yöntemi tümör tedavi alanları (TTFields) tedavisidir. Burada, hastaların TTFields-dönüştürücü diziler düzgün uygulama açıklamak ve teori ve tedavi yönlerini tartışmak.
Abstract
Glioblastoma 15 ay sonra tanı medyan sağkalım ve geçerli standart tedavi ile 5 yıllık sağkalım oranı sadece % 5'lik ile beyin kanseri en sık görülen ve öldürücü şeklidir. Tümörler genellikle 9 ay içinde ilk cerrahi, radyasyon ve kemoterapi, bu noktada tedavi seçenekleri sınırlı olmak tabi tekrarlayabilir. Bu hayatta kalma uzatmak ve erişmek için bu hastaların yaşam kalitesini artırmak için daha iyi tedavi gelişimi için acil ihtiyaç vurgular.
Tümörü tedavi alanları (TTFields) terapi düşük frekanslı elektrik alanları hücrelerde kanser tedavisi için alternatif etkisini yararlanmak için geliştirilmiştir. TTFields hücreler mitoz ve yavaş tümör büyüme sırasında bozmaya gösterilmiştir. Ayrıca onlar maruz kalan tümör içinde uyarıcı bağışıklık yanıtları ile hareket kanıt büyüyor. TTFields tedavisinin avantajları artan sitotoksik chemotherapies gibi diğer tedavi şekilleri göre yaşam kalitesi ve noninvaziv yaklaşım içerir. Gıda ve İlaç İdaresi TTFields terapisi 2011 tekrarlayan glioblastoma tedavisinde ve 2015 yılında yeni teşhis glioblastoma onayladı. TTFields etkilerini rapor mitoz, elektrik alanları modelleme ve uygun dönüştürücü dizi yerleştirme sonuçlarını sırasında. Bizim Protokolü ikinci nesil cihaz kullanarak TTFields bir hasta ameliyat sonrası üzerinde klinik uygulama özetliyor.
Introduction
Glioblastoma
Glioblastoma erişkinlerde en sık görülen birincil kötü huylu beyin tümörü olduğunu. Onun özellikleri nedeniyle bir cytologically Malign, mitotically aktif angiogenically proliferatif ve nekroz eğilimli neoplazma genellikle hızlı öncesi ve ameliyat sonrası rahatsızlıkları evrim ve neredeyse evrensel ölümcül sonuç, Dünya Sağlık ile ilgili olarak Organizasyon glioblastoma bir sınıf IV neoplazma1olarak belirlenmiş. Temel ve translasyonel araştırma çabalarına rağmen hiçbir iyileştirici tedavi glioblastoma için vardır. 5 yıllık sağkalım oranı glioblastoma ile tanısı hastaların yaklaşık % 5 daha etkili tedavi müdahaleler2için acil ihtiyaç vurgulayarak kalır.
Alanları tedavi tümör mekanizmaları: elektrik alanı
TTFields düşük yoğunluklu, orta-frekans (100-300 kHz) tümör taşıyan dokulara nüfuz ve yalıtılmış elektrotlar tarafından üretilen elektrik alanlar alternatif dışarıdan hastanın cilt3' e yapıştırılır. TTFields tümör hücreleri biyolojik süreçleri ile yüksek dipol anlar ile hücre içi molekülleri elektromanyetik kuvvetlerin mitoz sırasında uygulamakla tarafından müdahale düşünülmektedir. TTFields pozlama mitoz sırasında anormal kromozom segregasyon, hücresel multinucleation ve caspase bağımlı apoptosis kızı hücreleri4önde gelen anormal Mitotik çıkış sonuçlandı. Bu etkileri Frekans bağımlı ve şarta etkilenen hücrelerinin Mitotik plakaları ile ilgili alanın olay yönünde idi. Mitotik plakalı alanlarına dikey hücre hasarı en büyük önem sergiledi. Bir geçiş bölgesi içinde5önemli ölçüde daha düşük frekanslarda korumalýdýr, hücre içi elektrik alanı gücünü artırır oluşturmaktadır çünkü ara frekans aralığı benzersizdir. Bu artışın gerçekleştiği eşik hücre zarı5Dielektrik özelliklerine bağlıdır. Gliyom hücreler için her iki hücre sayıları kültür ve klonojenik progenitör mobilizasyonu yapar deneyleri ile ilgili olarak TTFields uygun frekans 200 kHz6' dır.
Hastaya özgü MRI ölçüler kullanarak, kişiselleştirilmiş bir eşleme elektrik alanlarının hacmi, elektrik iletkenlik ve nispi geçirgenlik beyin7,8farklı doku yapıların dahil ederek geliştirilebilir. Ayrıca, bir uçtan uca, yarı otomatik bölümleme tabanlı iş akışı da kafa içi TTFields9tarif için kişiselleştirilmiş Sonlu elemanlar modeli oluşturmak için yararlı olabilir. Elektrik alanları hasta beyin içinde dağılımını gösteren elektrik alanları haritalar için kullanılan dönüştürücü dizilerin alan şiddeti tümör içinde en üst düzeye çıkarmak için en uygun yerleştirme rehberlik yardımcı olabilir.
Alanları tedavi tümör mekanizmaları: hücre biyolojisi
Hangi tarafından Mitotik bozulma TTFields sürücü kesin mekanizmaları tamamen anlaşılmadı, ama iki potansiyel mekanizmaları tarafından mitoz elektrik alanları etkileyebilir önerilmiştir. Bir yüksek dipol anlar onların fonksiyonel pertürbasyon kaynaklanan elektrik alanın doğrudan eylem proteinler üzerinde içerir; İkinci dielectrophoresis iyonlar, iyonlar cytokinetic karık ingression3ile girişime neden olabilir hücre bölünme içinde bir mislocalization neden oluyor. İki protein yüksek dipol anlar hedefleri, α/β-tübülin monomer ve Septin 2, 6, 7 heterotrimer, 1740 D10 ve 2771 D11, dipol anları ile olarak sırasıyla önerilmiştir. TTFields uygun Mitotik iğ derleme önlenmesi ve metafaz geçiş anafaz4hücreleri perturbing polimerli ve toplam tübülin, arasındaki oranı azaltmak sürülmüştür. TTFields için maruz hücreleri normal metafaz kadar göstermek ama azaltılmış septin yerelleştirme anafaz Milli orta hat ve cytokinetic karık11sergi. Hücreleri anormal Mitotik çıkış12' ye götüren kontrolsüz membran blebbing tabi. Elde edilen sonrası Mitotik hücre micronuclei, hücresel stres belirtileri ve hücresel proliferasyonu G0 tutuklama apoptosis11tarafından takip de dahil olmak üzere genel bir düşüş gibi anormal nükleer mimari sergi. Araştırma calreticulin ve HMGB1 tedavi TTFields hücrelerdeki immünojenik hücre ölüm13,14her iki işaretlerinden salgılanmasını bir up-regülasyon göstermiştir. Kirson ve ark. tümörlerin tedavisi metastatik potansiyeli azaltılmış ve TTFields tedavi hayvanlar içinde Metastazlari CD8 + hücreleri15içinde artış gösterdi gösterdi. Birlikte, bu veri desteği bir etki mekanizmaları doğrudan etkileri mitoz ve büyük olasılıkla uzanan antitümör inflamatuar yanıt başlatır.
TTFields aygıt ve tedavi seçenekleri
Birinci ve ikinci nesil TTFields •Ýki supratentorial beyin glioblastoma tedavisi için alternatif elektrik alanları sunmak. Cihaz ilk tekrarlayan glioblastoma hastalarının tedavisi için 2011 yılında FDA tarafından onaylanmış ve 2015 yeni teşhis glioblastoma16,17ile hastaların tedavisi için onaylanmıştır. Glioblastoma tedavi multimodal moda, Nöroşirürji müdahale, Radyasyon Onkoloji girdi ve kemoterapi yönetim ile yapılmalıdır. TTFields bir ek anti-kanser tedavi modalitesi kaç toksisite ile temsil ettiğinden, nöro-onkolog bu terapi geçerli tedavi rejimleri için her iki yeni tanı konmuş ve tekrarlayan glioblastoma18içine birleşmeyle düşünmelisiniz, 19.
Yeni teşhis ayarı, standart tedavi yaklaşımı eşzamanlı radyasyon ve bakım temozolomide tarafından takip temozolomide oluşur. 2004 yılında, randomize Faz III deneme gösterdi geliştirilmiş medyan ve 2 yıllık sağkalım glioblastoma olan hastalar için radyoterapi ve verebildiği ve adjuvan temozolomide20ile tedavi. Adjuvan radyoterapi ile temozolomide faydaları takip21en az 5 yıl sürdü. Ancak, hasta 06-methylguanine-DNA Metiltransferaz (MGMT) metilasyonu durum bu temozolomide22ek yararlanmak için büyük olasılıkla tespit. İçinde başka bir randomize klinik çalışma standart radyasyon ve eşlik eden temozolomide kemoterapi aldığı glioblastoma hastalarının TTFields ek bakım temozolomide kemoterapi için geliştirilmiş sonuçlar karşılaştırıldığında sonuçlandı Bu da bakım temozolomide yalnız23aldı. Ayrıca, araştırma hasta MGMT organizatörü metilasyonu durumu ne olursa olsun bu TTFields çalışma göstermiştir; Bu nedenle TTFields da bazlar MGMT durumu24olan hastalarda çalışır bir klinik müdahale teşkil edebilir. Birlikte ele alındığında, bu çalışmalar geniş etkileri etkinliğini TTFields glioblastomas tedavisi için tavsiye ederim. Özellikle, radyasyondan sonra temozolomide ile birlikte TTFields birleştiren bir etkili tedavi seçeneği glioblastoma yeni teşhis edilmiş hastalarda sağlar.
Tekrarlayan ayarında, herhangi standart tedavi yaklaşımı bulunmaktadır. Ancak, bevacizumab ve TTFields tedavisi iki FDA onaylı tedavi yöntemleri25,26vardır. EF-11 Faz III deneme sürümü (20-24 h/gün kullanımı ile) TTFields tedavinin etkin kemoterapi toksisitesi ve yaşam kalitesi ise karşılaştırılabilir genel sağkalım gösterdi tekrarlayan glioblastoma olan hastalarda karşı TTFields27tercih. Bu nedenle, bevacizumab yalnız, TTFields tedavinin veya her ikisinin birleşimini tedavi seçenekler Nükseden glioblastoma olanlar için kabul ettiğiniz anlamına gelir.
Klinik uygulama
Bir önceki Jüpiter yayın ilk nesil cihaz plastik manken insan kafa25kullanarak uygulama gösterdi. Burada, ikinci nesil cihazın bir glioblastoma hasta tedavi uygulanması gösterilmektedir. İstimal belgili tanımlık aygıt için protokol MRI ölçümleri ve tedavi planlama sistemi kullanarak kafa derisi üzerinde dönüştürücü dizi düzen yerleşim yapılandırma ile başlar. Dönüştürücü dizi düzen harita yönlendirmesi ve her hastanın başına dört dizilerin konumunu delineates. Diziler 200 kHz frekans TTFields bir elektrik alanı jeneratör sunmak güç çeviriciler izin vermek için kafa derisi uymak üzere tasarlanmıştır. Hasta sürekli tedavi ve dizileri genellikle 3-4 günde bir değiştirilir. Bu yazıda Mitotik hücreleri, beyin içindeki elektrik alanları dağılımı ve tedavi olan bir hastanın glioblastoma göstermek için bir insan kafası ikinci nesil aygıtta adım adım uygulama yöntemi üzerinde TTFields etkileri göstermek.
Protocol
Bu protokol sunumunu Beth Israel Deaconess Tıp Merkezi etik kuralları izler ve yazılı yetkilendirme hastadan elde edildi.
1. ikinci nesil TTFields aygıt uygulanması
Not: Sistem taşınabilir elektrik alan jeneratörü, dönüştürücü diziler, bağlantı kablosu ve kutusu, şarj edilebilir bir batarya, şarj cihazı için taşınabilir pil ve güç kaynağı bir eklenti oluşur.
-
Tedavi planlama yordamı
- Hastanın beyin MRI görüntüleri elde etmek. MRI tarama tedavi planlaması için kafa derisi marjları içerir. Kafa derisi tam kalınlıkta eksik tarif elektrik alanı hesaplamalarla etkilemektedir.
- Aksiyel T1 sırası Mr kullanılarak tarar ve DICOM resim görüntüleyici, araçlarda önden arkaya, sağdan sola, temel ölçümleri al ve şu orta hat için Aksiyel görünümü kafa ölçüsü (mm) dayalı. Tentorium, sağdan sola, üstün ölçmek ve orta hat için koronal görünümü kafa ölçüsü (mm) dayanan bir.
- Birincil lezyon odaklanarak, burun, sağdan sola, sağa doğru orta hat geri ön ölçmek, şu tam olarak çok tümör kenar boşluğuna, tümör kenar boşluğu kapatmak için Aksiyel görünümü tümör boyutu (mm) tümör kenar boşluğu kapatmak için açık ve açık olarak uzak tümör kenar boşluğuna göre. Tentorium, üstün, tam orta hat, sağ tam olarak çok tümör kenar boşluğuna, tümör kenar boşluğu kapatmak için tümör kenar boşluğu ve çift kadar tümör kenar boşluğuna koronal görünümü tümör boyutu (mm) esas alınarak kapatmak için üstün soldan sağdan ölçmek.
- Açık tedavi planlama yazılımı, kullanıcı adınızı ve şifrenizi girin ve yeni hasta dönüştürücü dizi seçin.
- Yukarıda alınan ölçümlere girin ve Dönüştürücü dizi yerleşim oluştur'ıtıklatın. Hasta ziyaretinde dönüştürücü dizi düzen ileride kullanmak üzere kaydedin.
-
Kafa derisi için dönüştürücü diziler uygulama
- Kafa derisi saç kesme ve kadar hiç saç kalır ile tıraş aşağı kafa derisi yüzeyinde saç aptallık tıraş dönüştürücü dizi yerleşim için hazır olun. Bir jilet blade(s) ile kafa derisi üzerinde kesintileri önlemek için kullanmaktan kaçının.
- % 70 izopropil alkol ile kafa derisi silin.
- Dönüştürücü diziler plastik paketinden çıkarın ve önceden belirlenmiş özel dizi düzeni düzeni (bakınız Bölüm 1.1) göre kafa derisi üzerine yerleşimini planlama başlar. Ameliyat izi bulun ve dönüştürücü diziler yara üzerine yerleştirmekten kaçının.
- Yara izi bir önceden belirlenmiş dönüştürücü dizi altında bulunuyorsa, o zaman dört dizi yerleşim 2 cm saat yönünde veya saat yönünün tersine kaydır.
- Bağlantı kabloları (vücudun sağ veya sol tarafında) hasta tarafından tercih edilen olarak istenen konumunu belirleyin. En yakın ameliyat izi ilk olarak, tercih edilen yan bağlantı tel konumlandırma sırasında dönüştürücü dizinin geçerli.
- Sağ lateral veya bağlantı tel konumunu tutarlı tutmak bir biçimde saat yönünde veya saat yönünün tersine, sol lateral sonraki dönüştürücü dizi uygulamak. Üçüncü ve dördüncü dönüştürücü dizide aynı saat yönünde veya saat yönünün tersine moda de uygulanır.
- Dizi ve bağlantı tel arasında metalik arabirimi altına gazlı bez şeritler yerleştirin. Gazlı bez şerit tutmak için ipek bant kullanın.
- Birlikte dört bağlantı tel örgü ve ipek bant ile bağlayın. Fishnet hizmetli diziler yerde tutmak için başının üzerine yerleştirin.
-
TTFields aygıt sistemi montajı
- Her dört beyaz bağlanmak ve bir beyaz karşılık gelen siyah renk kodlu bağlantı teller veya siyah bağlantı noktasında bağlantı kutusunu her sesli emin oturana.
- Taşınabilir Pil kullanıyorsanız, pil şarj cihazını bir prize takın ve başlangıçta bataryayı şarj için güç düğmesini açın.
- Şarj edilmiş bir batarya elektrik alanı jeneratör tıkalı o onun bağlayıcı DC inç cihazın ön panelinde etiketli bir soket aracılığıyla ekleyin. DC inç etiket doğru pil bağlayıcı okları yüzleşmek emin olun.
- Aksi takdirde taşınabilir pil kullanımı elektrik alan jeneratörü duvardaki prize takın.
- Aygıtı başlatmak için elektrik alan jeneratörü altında bulunan güç düğmesini açın. Elektrik alanı jeneratör üst kısmında bulunan TTFields düğme geçiş. Hasta sıcak hissi yaşayabilirsiniz.
- En uygun bir yanıt elde etmek için sürekli olarak % 75 veya 18 h bir gün en düşük düzeydeki uygunluk hastada kullanım TTFields tedavisi yok. Daha az 18 saat günlük tedavi süresi suboptimal sonuçlar ile ilişkili olduğu düşünülmektedir.
-
Exchange dönüştürücü diziler
Not: Dizi değişimi işlemleri bu bölümdeki her 3-4 gün tekrarlanır.- Bebek yağı cilt yapışkan kaldırmak için kullanın. Her iki el ile yavaş ve hatta gerilim uygulayarak diziler çekin.
- Kafa derisi yumuşak şampuanla yıkayın. Kafa derisi Dermatit, erozyonlar, ülser veya enfeksiyon kontrol edin. Anti-septik merhem gerektiği gibi uygulanır.
- Ülser veya enfeksiyon varsa, tedavi enfeksiyonu veya ülser iyileşene kadar durdurun.
- Regrown saçlarını tıraş.
- Temiz kafa derisi ile % 70 izopropil alkol. Dönüştürücü diziler (bakınız Bölüm 1.2) yeniden uygulayın.
2. sistemik ajanlar ile anti-tümör Iimmunity engel olabilecek kaldırılması
-
Düşürücü veya deksametazon kesilmesi
Not: Deksametazon insanlarda Hücre-aracılı bağışıklık bozulması tarafından anti-inflamatuar etkileri vardır bir sentetik flüorlu glukokortikoid var.- Deksametazon histeresis etkisi nedeniyle kademeli bir biçimde vazgeçirmek.
- Trimethopreme-sulfamethaxazole (400-80 mg tek güç tablet günlük veya 800-160 mg çift mukavemetli tablet haftada üç kez) pneumocystic pnömoni gelişme sütten işlemi sırasında önlemek için geçerli.
- Dozu ikiye hızlı bir şekilde her 7-10 günde 4 mg/gün günlük doz elde etmek için ayırmak. Hasta zaten 4 mg/gün veya doz daha düşük olduğunda, dozajı yavaş, her 10-14 gün öncesine kadar kesilmesi oranında kesilmiş.
- Adrenal bastırma (yani, uyuşukluk, soğuk intoleransı, zayıflık ve hipersomnia) işaretlere bak. Kabul edilemez nörolojik açıkları ve/veya adrenal bastırma işaretleri görünüyorsa, deksametazon önceki doz yeniden uygulanan olabilir.
Not: (Bkz: eşzamanlı bevacizumab Yönetimi) başka yollarla deksametazon azaltılması için aranıyorsa.
-
Eşzamanlı bevacizumab yönetim
Not: Bevacizumab insanlaşmış Anti-vasküler endotelyal büyüme faktörü (VEGF) monoklonal IgG1 antikor var. Antikor VEGF yapamaz soydaş reseptörleri VEGFR1 ve VEGFR2 bağlamak için ve proangiogenic etkisi uygulamak için işleme, iyon tarafından bir güçlü anjiogenik etkiye sahiptir. Olgunlaşmamış kan damarları Yüksek geçirgenlik ve bunlar yeni oluşturulan damarlara glioblastoma microenvironment içinde de Beyin ödemi azaltmak için yardımcı olur ortadan kaldırılması da mevcuttur. Bevacizumab yaklaşık 20 gün28 uzun bir yarı ömrü vardır ve bu nedenle bu hastalar için 2-3 haftada bir intravenöz infüzyon olarak yönetilebilir. Bevacizumab için göstergesidir deksametazon uzun süreli kullanımı önlemek için.- Bevacizumab son kanama (kafa içi veya extracranial) olan hasta, miyokard enfarktüsü veya kontur, önemli bir ameliyat (kranyotomi dahil) 4 hafta, kontrolsüz hipertansiyon, hamilelik ya da emzirme içinde hariç. Önceden Antrasiklin pozlama veya diğer eş zamanlı hastalık kronik böbrek hastalığı, Proteinüri, kanama bozukluğu, kontrolsüz anjin, kardiyak aritmi, konjestif kalp yetmezliği, önceki göğüs duvarı ışınlama, olan hastalarda dikkatli tedavi eden hekim tarafından uygun değil.
- Tedavi öncesi hasta kabul edilebilir kan sayımı, Böbrek fonksiyonları, normal kan basıncı ve idrar yağ çubuğu protein vardır emin olun < 100 mg/dL.
- Hasta kabul edilebilir bir aday olarak kabul sonra bevacizumab 2.5, 5.0 veya 10 mg/kg doz, yönetmek. Dozlarda bu bevacizumab sınıf 2 kanıt yoktur < 10 mg/kg 10 mg/kg29,30yanı sıra iş. TTFields tedaviye önce veya sonra bevacizumab inisiyasyon başlayın.
- Bevacizumab üzerinde 60 dk 100 ilk doz demlemek cc normal salin. Hiçbir olumsuz olay ise, sonraki doz 30 dk yönetmek.
-
Önlemek için diğer sistemik immünsupresif ajanlar
Not: Ayrıca önemli immünsüpresif özellikleri vardır anti-kanser ilaçlar vardır. Onlar aşağıda listelenmiştir. - Bir mTOR inhibitörü olan kimse, önlemek için.
Not: Kimse subependymal dev hücreli tümörü, Gelişmiş hormon-reseptör pozitif, Her2-negatif meme kanseri, pankreas nöroendokrin tümör ve renal hücreli karsinom tedavisi için onaylanmıştır. Ancak, kimse eklenmesi kesinlikle randomize bir çalışmada glioblastoma hastalar, onların anti-tümör Hücre-aracılı bağışıklık31bozulması tarafından büyük olasılıkla ölümünden hızlandırmak için gösterilmiştir. Organ nakli organ alıcılarının ret önlemek için de kullanılır. - Sirolimus, rapamycin olarak da bilinen olduğu kaçının.
Not: Temsirolimus yanlısı bir ilaç bu sirolimus için metabolize olur. Bu bir mTOR inhibitörü immünolojik girişim everolimus için benzer özelliklere sahip. Organ nakli organ alıcılarının ret önlemek için de kullanılır.
Representative Results
TTFields neden dağıtmak mitoz mitoz sırasında kromozomların asimetrik bir dağıtım ve kayma metafaz plakaların giden sırasında ( şekil 1A ve şekil 1Bkarşılaştırın). TTFields yüksek dipol proteinler α/β-tübülin veya septin gibi sahip olmak an fonksiyonu perturbing tarafından onların etki gösterirler düşünülmektedir. Bir model Mitotik hücre TTFields eylem için septin işlev huzursuz önerilmiştir. Normalde, septin cytokinetic karık düzenlemek ve subcortical aktin sitoiskeleti ve üretilen hücre içi hidrostatik kuvvetler karşı koymak için gereken üstteki plazma zarı arasındaki yapısal olarak önemli etkileşim güçlendirmek için davranır Karık ingression sırasında. Bu normal mitoz, kromozom segregasyon ve anormal Mitotik çıkış (şekil 1 c) önde gelen cytokinetic karık işlevini kesintiye uğraması sonuçlanan için gerekli yapısal bütünlüğü sayesinde bunun bölünen hücreler içinde kaybı olur.
Elektrik alan şiddeti TTFields tedavi32geçiren hastaların beyin içinde homojen değildir. Elektriksel iletkenlik ve nispi geçirgenlik bireysel doku türlerinin ve elektrik alan şiddeti ve dağıtım şekil 2ABgösterilen beyin içinde bir varyasyon birim sonuçları. Bu nedenle, dönüştürücü dizi yerleşim tümör bölgede elektrik alan şiddeti üzerinde bir etkisi olabilir. Bu değişkenlik örneği hangi elektrik alan şiddeti hastanın beyin bitişik Aksiyel, koronal ve sagittal dilimleri içinde öngörür şekil 2C, gösterilir.
Şekil 3A gösterir planlama yazılımı dizilerin uygun yerleşim için bir hasta üzerinde tedavi kişiselleştirilmiş çıktısını şekil 3B' gösterilir. Kafa derisi hassasiyeti diziler için topikal kortikosteroidler uygulanması ve şekil 4' te açıklandığı gibi diziler değişen tarafından hafifletti.
Yukarıdaki Protokolü sol ön beyinde kanama geliştirilen bir 56 yaşındaki kadın tedavisi için kullanıldı. O Hemorajik kitle bir brüt toplam rezeksiyon uygulandı ve patoloji IDH-1 mutasyona uğramış glioblastoma hypercellularity, hücresel atypia, Mitotik figürler ve nekroz ile gösterdi. O daha sonra dış beam radyoterapi ve günlük temozolomide aldı. Deksametazon radyasyon ikinci hafta erken durduruldu. O pancytopenia temozolomide tedavi, adjuvan aşamasında yönetilen nedeniyle büyüme faktörü destek aynı zamanda trombosit ve kan nakli gerektiren deneyimli. Artan gadolinyum geliştirme kafa Mr'ı 5 ay sonra tanı belirtilmişti ve bevacizumab başlatıldı. Sekiz ay sonra tanı TTFields terapi de eklendi. O onun glioblastoma tanısında sonra aylarca 48 + bevacizumab ve TTFields rejimi muhafaza edilmiştir. Bu hastayı MRI görüntüleri için 48 ay sonra ilk glioblalstoma, şekil 5' te gösterilen tanısında istikrarlı hastalığı ortaya koydu. Şu ana kadar 80 yüksek Karnofsky puan ile yaşamıştır.
Şekil 1: TTFields bozabilir mitoz hücre bölünmesi sırasında. (A)faz kontrast mikroskobu HeLa hücreleri mitoz sırasında gözlemlemek için kullanıldı. DRAQ5 bir DNA leke ve kromozom davranışını izlemek için kullanılır. Hücrelerinin normal mitoz, ek bir ek olarak dahil geçiren bir videodan alınan görüntü. Video görüntüleri elde etmek için yordamlar önceki çalışma11' tarif edildi. (B) faz kontrast ve TTFields altında DRAQ5 hücre blebbing ve anormal mitoz göster. Ölçek çubuğu 20 µm. hücre mitoz TTFields tedavisi, ek bir ek olarak dahil sırasında geçiren bir videodan alınan görüntü =. Video görüntüleri elde etmek için yordamlar önceki çalışma11' tarif edildi. (C) önerilen model TTFields kaynaklı Mitotik bozulma için. TTFields septin Derneği cytokinetic karık ve subcortical aktin sitoiskeleti huzursuz. Bu yetersiz karık contractility oluşturur ve hücre membran blebbing kaynaklanan temel sitoiskeleti üzerinden bu açıktan plazma membran rüptürü için yapar. Bu Mitotik kayma (hata bölmek için) ve asimetrik hücre bölünmesi gibi anormal Mitotik çıkmak için yol açar. Bu rakam daha büyük bir versiyonunu görüntülemek için buraya tıklayınız.
Şekil 2: In situ elektrik alan yoğunluklarını değişir elektrik iletkenlik ve nispi geçirgenlik onlar geçmek aracılığıyla dokuların dayalı dokularda. (A)elektrik alanı hacimli çubuk grafik (EVH) elektrik alan şiddeti büyüklüğünü gösterir. (B) Özel Emilim Oranı hacimli çubuk grafik (SARVH) enerji oranı farklı dokularda absorbe gösterir. (C) temsilcisi olan bir hastanın sol frontal glioblastoma eşleme, alan şiddeti dağılımları içinde eksenel, koronal ve sagittal dilimleri üzerinde gösterilen alan. Yeşil oklar tümör konumunu gösterir. Göreli elektrik alan şiddeti isteğe bağlıdır. Bu rakam daha büyük bir versiyonunu görüntülemek için buraya tıklayınız.
Resim 3: bir glioblastoma hastanın cerrahi, radyasyon ve temozolomide sonra klinik uygulama. (A)tedavi yazılım çıkış gösteren 4 diziler yerleşimini planlama. (B) hastada dizi yerleştirme. Bu rakam daha büyük bir versiyonunu görüntülemek için buraya tıklayınız.
Şekil 4: Array tedavisi sırasında yerleştirme varyasyon. (A) bireysel yanal diziler döndürülmüş toplam olarak 2 cm saat yönünde bir moda onların birincil konumda ve ön ve arka diziler taşındı ileri 2 cm kadar dizi yerleşim konumu, (B) birincil konumlardan hangi tedavi planlama yazılımı çıktısı bireysel hasta için temel alır. (C) bireysel elektrotlar her dizideki toplam olarak 2 cm saat yönünün tersine bir moda birincil konumda tarafından döndürülmüş ve anterior ve posteiror Diziler Toplam olarak 2 cm geriye doğru taşındı. Bu rakam daha büyük bir versiyonunu görüntülemek için buraya tıklayınız.
Şekil 5: hastanın Mr inceden inceye gözden geçirmek TTFields işlemden önce ve sonra. Tanı (sol sütun), MRI taramaları, cerrahi, radyasyon ve temozolomide (orta sütunda) sonra MRI tarar ve Mr TTFields tedavi (sağ sütun) 43 ay sonra tarar. Bu rakam daha büyük bir versiyonunu görüntülemek için buraya tıklayınız.
Discussion
Bu makalede glioblastoma hastalarının tedavisi için uygun uygulama ikinci nesil TTFields aygıtı gösterir. TTFields terapi alternatif tedaviler ile ilgili olarak önemini azaltılmış toksisite, yüksek yaşam kalitesi ve özellikle temozolomide kemoterapi ile kombine edildiğinde daha yüksek ortalama genel sağkalım içerir. Ayrıca, komplikasyonlara neden tuzaklar kaçınırken düzgün uygulama dönüştürücü dizinin üzerine kafa derisi, adım adım bir biçimde gösteriyoruz. Buna ek olarak, biz TTFields beynine nüfuz gibi TTFields yanı sıra elektrik alanı eşleme Biyoloji etkileri hücrenin ayrıntılı hesabını sağlar.
Protokol bir kaç adımda cihazın başarılı uygulanması için özellikle önemlidir. Uygun tedavi planlanmasında, hastanın beyin MRI görüntüleri kafa derisi marjları eklemeniz gerekir. Kadar hiç saç kalır elektrot ve kafa derisi arasında yeterli temas sağlamak için saç aptallık aşağı kafa derisi yüzeye traş gerekir. Herhangi bir cerrahi skarlar bulun ve kafa derisi arıza komplikasyonlar önlemek için yara izi dönüştürücü dizileri yerleştirerek önlemek önemlidir. Her değişim sırasında Dermatit, erozyonlar, ülser veya enfeksiyon için kafa derisi kontrol edin ve gerekirse, ülser iyileşti ve enfeksiyonlar çözümlenmiş33,34kadar dizilerin uygulamayı durdurmak.
Yaşam beklentisi geliştirilmesi gün veya daha fazla başına 18 saat yüksek hasta uyumu en bağlıdır. EF-11 Faz III deneme veri bir öğleden hoc analizi ile karşı bir uyum oranı ≥75% (günlük ≥18 h) TTFields terapi hastalarda önemli ölçüde uzun ortalama genel sağkalım gösterdi bir < % 75 uyum oranı (7,7 4,5 ay karşı p = 0.042) 35. % 75'den az uyumlu olan hastalar görünür iken % 75 uyum kesme geçenlere önemli yararı sergilenen fazla yararı, almak için. Doktor rehberlik ve aile destek daha yüksek hasta uyumu ulaşmada önemli bir rol oynar ve hasta daha uzun süreler için diziler üzerinde daha rahat olması tavsiye uygulama verilebilir. Ortam sıcaklığı diziler giyerken rahat bir aralıkta kalması gerekir. Düzenli aralıklarla dizi değişiklikleri saç tıraş kafa derisi ve solunabilir net diziler tutmak için baş üzerinde yerleşimini daha yüksek uyumluluk için önde gelen konfor da artırabilir.
İnşaat TTFields tedavi daha iyi diğer tedaviler ile birleştirildiğinde biriken kanıtlar var. TTFields EF-11 önemli Aşama III deneme bir tedavinin kullanıldı ve ortalama genel sağkalım 6.0 ay kemoterapi kol için göre TTFields kol 6.6 ay kaldım. Bunlar ilk sonuçlar istatistiksel olarak anlamlı hiçbir gelişme içinde genel sağkalım bakım standart tedavisi üzerinde gösterdi rağmen daha az şiddetli advers olaylar ve geliştirilmiş yaşam kalitesi ölçümleri temelinde oluşan TTFields kolundan kaydedildi için onun onay için FDA27tarafından tekrarlayan glioblastoma. Daha sonra EF-14 Faz III deneme yeni teşhis glioblastoma temozolomide yalnız kol36,3716.0 ay karşı TTFields-temozolomide kolundan 20.9 aylık ortalama genel sağkalım gösterdi. Gurur kayıt defteri kullanılarak klinik pratikte TTFields üzerinde başka bir çalışmada ortalama genel sağkalım 9,6 ay, hangi ortalama genel sağkalım EF-1135kumanda kolu içinde önemli ölçüde uzun olduğunu gösterdi. Ayrıca, preklinik veri temozolomide tümör hücresi öldürmek doku kültürü24geliştirir gibi alkilleyici içinde ekleyerek göstermiştir. Çünkü bu hastalar daha iyi sonuçlar aynı anda temozolomide ve/veya TTFields için eklenen diğer tedaviler alındığında gurur ve EF-14 verilerini bu kavramı destekler. Wong ve ark. TTFields tedavisi ve bevacizumab tek başına veya birlikte 6-thioguanine, lomustine, capecitabine ve selekoksib (Coca-Cola) oluşan bir rejimi ile karşılaştırarak benzer sonuçlar ortaya koydu. Coca-Cola grup uzun süreli genel sağkalım, medyan 10.3 ay TTFields ve bevacizumab yalnız38için 4.1 ay karşı sergilenen. Toplu olarak, bu veri aygıt glioblastoma tedavisinde etkinliğini artırmak için adjuvan tedavi desteklemek.
EF-14 davasının TTFields deneysel kolundan alınan hastaların kontrollere göre daha uzun bir genel sağkalım vardı ama deneysel arasında hiçbir fark ve silah kontrolü EF-11 deneme. EF-14 deneme bilinen bir terapötik Ajan, sinerjik TTFields tedavi ile birleştirmek için görünür temozolomide eklendi. Başka bir olası açıklaması bu fark için onları daha etkili bir anti-tümör bağışıklık yanıtı bağlamaya izin verebilir yeni teşhis edilmiş hastalarda kemoterapi näive durum nedeniyle olabilir. Her ne kadar TTFields gelen bir immün yanıt mekanizması belirsizdir, deksametazon immünsüpresif temsilcisi olarak bu parası boşa ve TTFields39,40ilebir araya geldiğinde alt medyan sağkalım gösterilmiştir, 41. Sonuç olarak, hastaların doz deksametazon TTFields iken üzerinde düşürücü glioblastoma hastalarının kandaki bağışıklık hücrelerinin sayısını artıracak ve daha güçlü bir tepki neden olabilir ve tedavi sonucu geliştirilmiş. TTFields da tümör hücreleri iyonize radyasyon42,43etkileri duyarlı. Ancak, kombinasyon tedavisi seçiminde hastanın nörolojik ve tıbbi koşulları ile ilgili bireyselleştirilmiş.
TTFields aygıt yaş 22 yaş yetişkin tekrarlayan ve yeni teşhis glioblastoma hastalarının tedavisi için FDA tarafından onaylanmış ve büyük; Bu aygıt için hastalar etkinliği 22 yaşından bilinmiyor. Ayrıca, yan etkileri hasta derin beyin, spinal kord veya vagus siniri uyarıcılar, defibrilatör ve kalp kalp pilleri, gibi etkin bir implant cihaz ile aynı anda TTFields kullanırken veya bir metalik hastalarda parçası () bilinmeyen. Yani, mermi) veya aparatı (yani, anevrizma klip) beyinde. Elektrot jelleri Alerjik reaksiyon bilinen, Açık yaralar, kafatası kusur ve hamilelik de yük taşıyan. Hasta Kraniyektomi, üzerinden büyük bir kesimi yokluğu gibi büyük kafatası kusurları olan hastalar yüksek penetrasyon TTFields44olabilir; Ancak, Kraniyektomi glioblastoma hastalara rutin olarak yapılmaz.
Zavallı hasta uyumu bu tedavi yöntemi için büyük bir kısıtlamadır. Bu uyum düşebilir eş zamanlı tıbbi veya psikiyatrik hastalık (yani, depresyon)45,46,47, hademe, kafa derisi arıza nedeniyle erozyon veya enfeksiyon, cilt destek eksikliği faktörler şişme ve dermatit.
TTFields tümör hücre bölünmesi üzerinde kesin bir anti-Mitotik etkisi. Büyük olasılıkla, bu etki aynı zamanda progenitör hücreler için genişletiyor ancak normal doku preklinik veya klinik veri eksik. Yine de, TTFields terapi bazı kanser en agresif formları da dahil olmak üzere birden çok solid tümör tiplerinde göstermektedir. TTFields etkili bir antimitotic tedavi preklinik pankreas kanseri modelleri olarak hizmet ve hayatta kalma bu kanser hücrelerinin bir uzun vadeli olumsuz etkisi. Bu sonuç TTFields testi ile pankreas kanseri48için bir çekici tedavi modalitesi olun. TTFields tedavisi için preklinik sonuçlarını yumurtalık kanseri49 ve küçük hücreli dışı akciğer kanseri15,50teşvik da göstermiştir. Bu nedenle, TTFields içinde devam eden Faz III klinik deneyler için birincil (NCT02973789) ve metastatik (NCT02831959) akciğer kanseri, uygulanmakta olan pankreas kanseri (NCT03377491) ve Mezotelyoma (NCT02397928). Umut verici bir biçimde, TTFields bu tedavi zor maligniteler için ek tedavi seçenekleri sağlar.
Disclosures
Drs. Kenneth Swanson ve Eric Wong dan Novocure Ltd sınırsız araştırma hibe aldı
Acknowledgments
Bu araştırma kısmen Bir sebep için Ride araştırma fonu tarafından desteklenmiştir. Allison Diep şekil 1 ciçinde 3 boyutlu resim oluşturmak için teşekkür ederiz.
Materials
| Name | Company | Catalog Number | Comments |
| Baby Oil | Johnson & Johnson | Product Code 473542 | |
| Bevacizumab | Genetech, Inc. | Not applicable | |
| Elastic Net | Medline Industries | NET012 | |
| Gentle Shampoo | Johnson & Johnson | Product Code 108249 | |
| Isopropyl Alcohol 70% | The Betty Mills Company | MON 23222701 | |
| Medical Tape | The Betty Mills Company | MON 38202201 | |
| Sterile Gauze | The Betty Mills Company | MON 71392000 | |
| Trimethoprim-sulfamethoxazole | Pfizer, Inc. | Not applicable | |
| TTFields Device (Optune) | Novocure, Ltd. | Not applicable | The system consists of the portable electric field generator, transducer arrays, a connection cable and box, a rechargeable battery, charger for portable batteries, and a plug in power supply. |
References
- Louis, D. N., et al. The 2007 WHO classification of tumours of the central nervous system. Acta Neuropathologica. 114, 547-547 (2007).
- Ostrom, Q. T., et al. CBTRUS Statistical Report: Primary Brain and Central Nervous System Tumors Diagnosed in the United States in 2008-2012. Neuro-oncology. 17, iv1-iv62 (2015).
- Kirson, E. D., et al. Disruption of cancer cell replication by alternating electric fields. Cancer Research. 64, 3288-3295 (2004).
- Giladi, M., et al. Mitotic Spindle Disruption by Alternating Electric Fields Leads to Improper Chromosome Segregation and Mitotic Catastrophe in Cancer Cells. Scientific Reports. 5, 18046 (2015).
- Wenger, C., et al. Modeling Tumor Treating Fields (TTFields) application in single cells during metaphase and telophase. Conference proceedings. Annual International Conference of the IEEE Engineering in Medicine and Biology Society. 2015, 6892-6895 (2015).
- Porat, Y., et al. Determining the Optimal Inhibitory Frequency for Cancerous Cells Using Tumor Treating Fields (TTFields). Journal of Visualized Experiments. (123), e55820 (2017).
- Lok, E., San, P., Hua, V., Phung, M., Wong, E. T. Analysis of physical characteristics of Tumor Treating Fields for human glioblastoma. Cancer Medicine. 6, 1286-1300 (2017).
- Miranda, P. C., Mekonnen, A., Salvador, R., Basser, P. J. Predicting the Electric Field Distribution in the Brain for the Treatment of Glioblastoma. Physics in Medicine and Biology. 59, 4137-4147 (2014).
- Timmons, J. J., Lok, E., San, P., Bui, K., Wong, E. T. End-to-end workflow for finite element analysis of tumor treating fields in glioblastomas. Physics in Medicine and Biology. 62, 8264-8282 (2017).
- Mershin, A., Kolomenski, A. A., Schuessler, H. A., Nanopoulos, D. V. Tubulin dipole moment, dielectric constant and quantum behavior: computer simulations, experimental results and suggestions. Biosystems. 77, 73-85 (2004).
- Gera, N., et al. Tumor treating fields perturb the localization of septins and cause aberrant mitotic exit. PloS One. 10, e0125269 (2015).
- Gilden, J. K., Peck, S., Chen, Y. -C. M., Krummel, M. F. The septin cytoskeleton facilitates membrane retraction during motility and blebbing. Journal of Cell Biology. 196, 103-114 (2012).
- Wong, E. T., Timmons, J., Swanson, K. D. Abstract 1707: Tumor treating fields exert cellular and immunologic effects. Cancer Research. 78, 1707-1707 (2018).
- Voloshin, T., et al. Abstract 3665: Tumor Treating Fields (TTFields) plus anti-PD-1 therapy induce immunogenic cell death resulting in enhanced antitumor efficacy. Cancer Research. 77, 3665-3665 (2017).
- Kirson, E. D., et al. Alternating electric fields (TTFields) inhibit metastatic spread of solid tumors to the lungs. Clinical & Experimental Metastasis. 26, 633-640 (2009).
- Federal Drug Administration NovoTTF-100A system approval order and device summary. , (2018).
- Federal Drug Administration NovoTTF-100A system approval for newly diagnosed glioblastoma. , (2018).
- Wong, E. T., Lok, E., Swanson, K. D. An Evidence-Based Review of Alternating Electric Fields Therapy for Malignant Gliomas. Current Treatment Options in Oncology. 16, (2015).
- Magouliotis, D. E., et al. Tumor-treating fields as a fourth treating modality for glioblastoma: a meta-analysis. Acta Neurochirurgica. 160, 1167-1174 (2018).
- Stupp, R., et al. Radiotherapy plus concomitant and adjuvant temozolomide for glioblastoma. New England Journal of Medicine. 352, 987-996 (2005).
- Stupp, R., et al. Effects of radiotherapy with concomitant and adjuvant temozolomide versus radiotherapy alone on survival in glioblastoma in a randomised phase III study: 5-year analysis of the EORTC-NCIC trial. The Lancet Oncology. 10, 459-466 (2009).
- Hegi, M. E., et al. MGMT gene silencing and benefit from temozolomide in glioblastoma. New England Journal of Medicine. 352, 997-1003 (2005).
- Stupp, R., et al. Effect of Tumor-Treating Fields Plus Maintenance Temozolomide vs Maintenance Temozolomide Alone on Survival in Patients With Glioblastoma: A Randomized Clinical Trial. The Journal of the American Medical Association. 318, 2306-2316 (2017).
- Clark, P. A., et al. The Effects of Tumor Treating Fields and Temozolomide in MGMT Expressing and Non-Expressing Patient-Derived Glioblastoma Cells. Journal of Clinical Neuroscience. 36, 120-124 (2017).
- Omar, A. I. Tumor Treating Field Therapy in Combination with Bevacizumab for the Treatment of Recurrent Glioblastoma. Journal of Visualized Experiments. (92), e51638 (2014).
- National Comprehensive Cancer Network, Central Nervous System Cancers (Version 1.2018). , (2018).
- Stupp, R., et al. NovoTTF-100A versus physician's choice chemotherapy in recurrent glioblastoma: a randomised phase III trial of a novel treatment modality. European Journal of Cancer. 48, 2192-2202 (2012).
- Lu, J. -F., et al. Clinical pharmacokinetics of bevacizumab in patients with solid tumors. Cancer Chemotherapy and Pharmacology. 62, 779-786 (2008).
- Wong, E. T., et al. Bevacizumab for recurrent glioblastoma multiforme: a meta-analysis. Journal of the National Comprehensive Cancer Network. 9, 403-407 (2011).
- Levin, V. A., et al. Impact of bevacizumab administered dose on overall survival of patients with progressive glioblastoma. Journal of Neuro-Oncology. 122, 145-150 (2015).
- Wong, E. T., Swanson, K. D. Everolimus shortens survival of newly diagnosed glioblastoma patients. Journal of Neuro-Oncology. , 1-2 (2018).
- Korshoej, A. R., Hansen, F. L., Thielscher, A., von Oettingen, G. B., Sørensen, J. C. H. Impact of tumor position, conductivity distribution and tissue homogeneity on the distribution of tumor treating fields in a human brain: A computer modeling study. PLoS ONE. 12, e0179214 (2017).
- Lacouture, M. E., et al. Characterization and management of dermatologic adverse events with the NovoTTF-100A System, a novel anti-mitotic electric field device for the treatment of recurrent glioblastoma. Seminars in Oncology. 41, Suppl 4. S1-S14 (2014).
- Lukas, R. V., Ratermann, K. L., Wong, E. T., Villano, J. L. Skin toxicities associated with tumor treating fields: case based review. Journal of Neuro-Oncology. 135, 593-599 (2017).
- Mrugala, M. M., et al. Clinical practice experience with NovoTTF-100A system for glioblastoma: The Patient Registry Dataset (PRiDe). Seminars in Oncology. 41 (Suppl 6), S4-S13 (2014).
- Stupp, R., et al. Maintenance Therapy With Tumor-Treating Fields Plus Temozolomide vs Temozolomide Alone for Glioblastoma: A Randomized Clinical Trial. The Journal of the American Medical Association. 314, 2535-2543 (2015).
- Stupp, R., et al. Effect of Tumor-Treating Fields Plus Maintenance Temozolomide vs Maintenance Temozolomide Alone on Survival in Patients With Glioblastoma: A Randomized Clinical Trial. he Journal of the American Medical Association. 318, 2306-2316 (2017).
- Wong, E. T., Lok, E., Swanson, K. D. Clinical benefit in recurrent glioblastoma from adjuvant NovoTTF-100A and TCCC after temozolomide and bevacizumab failure: a preliminary observation. Cancer Medicine. 4, 383-391 (2015).
- Dubinski, D., et al. Dexamethasone-induced leukocytosis is associated with poor survival in newly diagnosed glioblastoma. Journal of Neuro-Oncology. 137, 503-510 (2018).
- Pitter, K. L., et al. Corticosteroids compromise survival in glioblastoma. Brain: A Journal of Neurology. 139, 1458-1471 (2016).
- Chitadze, G., et al. In-depth immunophenotyping of patients with glioblastoma multiforme: Impact of steroid treatment. Oncoimmunology. 6, e1358839 (2017).
- Silginer, M., Weller, M., Stupp, R., Roth, P. Biological activity of tumor-treating fields in preclinical glioma models. Cell Death, Disease. 8, e2753 (2017).
- Karanam, N. K., et al. Tumor-treating fields elicit a conditional vulnerability to ionizing radiation via the downregulation of BRCA1 signaling and reduced DNA double-strand break repair capacity in non-small cell lung cancer cell lines. Cell Death & Disease. 8, e2711 (2017).
- Korshoej, A. R., et al. Enhancing Predicted Efficacy of Tumor Treating Fields Therapy of Glioblastoma Using Targeted Surgical Craniectomy: A Computer Modeling Study. PLoS ONE. 11, e0164051 (2016).
- Litofsky, N. S., Resnick, A. G. The relationships between depression and brain tumors. Journal of Neuro-Oncology. 94, 153-161 (2009).
- Litofsky, N. S., et al. Depression in patients with high-grade glioma: results of the Glioma Outcomes Project. Neurosurgery. 54, discussion 366-367 358-366 (2004).
- Mainio, A., et al. Depression in relation to survival among neurosurgical patients with a primary brain tumor: a 5-year follow-up study. Neurosurgery. 56, discussion 1241-1242 1234-1241 (2005).
- Giladi, M., et al. Mitotic disruption and reduced clonogenicity of pancreatic cancer cells in vitro and in vivo by tumor treating fields. Pancreatology. 14, 54-63 (2014).
- Voloshin, T., et al. Alternating electric fields (TTFields) in combination with paclitaxel are therapeutically effective against ovarian cancer cells in vitro and in vivo. International Journal of Cancer. 139, 2850-2858 (2016).
- Giladi, M., et al. Alternating Electric Fields (Tumor-Treating Fields Therapy) Can Improve Chemotherapy Treatment Efficacy in Non-Small Cell Lung Cancer Both In vitro and In vivo. Seminars in Oncology. 41, S35-S41 (2014).
