JoVE Journal > Medicine
Summary
Abstract
Introduction
Protocol
Results
Discussion
Disclosures
Acknowledgements
Materials
References
العربية

Automatically Generated
Please note that all translations are automatically generated. Click here for the English version.
Medicine

نموذج قبل السريرية من نقص التروية الأطراف هند في الأرانب السكري

Published: June 02, 2019
doi:
10.3791/58964
, , , , , ,
1Department of Biomedical Engineering,University of Texas at Austin, 2Division of Cardiology,University of Texas McGovern Medical School, 3Center for Laboratory Animal Medicine and Care,UT Health Science Center at Houston, 4Memorial Herman Heart and Vascular Center,Texas Medical Center, 5Institute for Cellular and Molecular Biology,University of Texas at Austin, 6The Institute for Computational Engineering and Sciences,University of Texas at Austin, 7Institute for Biomaterials, Drug Delivery and Regenerative Medicine,University of Texas at Austin

Summary

ونحن وصف العملية الجراحية المستخدمة للحث علي نقص التروية المحيطي في الأرانب مع فرط الدهون ومرض السكري. هذه الجراحة بمثابه نموذج قبل السريرية للظروف التي تعاني منها في مرض الشريان المحيطي في المرضي. ويوصف أيضا تصوير الاوعيه كوسيلة لقياس مدي نقص التروية المقدمة والانتعاش من الانصهار.

Abstract

مرض الاوعيه الدموية الطرفية هو مشكله سريريه واسعه النطاق التي تؤثر علي الملايين من المرضي في جميع انحاء العالم. ومن النتائج الرئيسية لمرض الاوعيه الدموية المحيطيه هو تطور نقص التروية. في الحالات الشديدة ، يمكن للمرضي تطوير نقص التروية الحرجة في الأطراف التي يعانون من الم مستمر وزيادة خطر بتر الأطراف. تشمل العلاجات الحالية للاقفار المحيطي جراحه المجازة أو التدخلات عن بعد مثل راب الاوعيه الدموية مع الدعامات أو استئصال الشرايين لاستعاده تدفق الدم. ومع ذلك ، فان هذه العلاجات غالبا ما تفشل في استمرار تطور امراض الاوعيه الدموية أو ريسينسيس أو يتم بطلان بسبب سوء الصحة العامة للمريض. نهج المحتملة الواعدة لعلاج نقص التروية الطرفية ينطوي علي استقراء العلاج الدوائي للسماح للمريض لتطوير الاوعيه الدموية التبعي. هذه الشبكة التي شكلت حديثا يخفف نقص التروية الطرفية عن طريق استعاده الانصهار إلى المنطقة المصابة. يستخدم النموذج قبل السريرية الأكثر شيوعا لنقص التروية المحيطي إنشاء نقص ترويه الأطراف الخلفية في الأرانب الصحية من خلال ربط الشريان الفخذي. في الماضي ، ومع ذلك ، كان هناك انقطاع قوي بين نجاح الدراسات قبل السريرية وفشل التجارب السريرية فيما يتعلق بعلاجات الاسكيميه الطرفية. الحيوانية الصحية عاده ما يكون التجدد الوعائي قويه استجابه لنقص التروية المستحثة جراحيا, علي النقيض من انخفاض الاوعيه الدموية والتجدد في المرضي الذين يعانون من الاسكيميه الطرفية المزمنة. هنا ، ونحن وصف نموذج الحيوانية الأمثل للاقفار المحيطي في الأرانب التي تشمل فرط الدهون ومرض السكري. وقد خفض هذا النموذج تشكيل الضمانات والانتعاش ضغط الدم بالمقارنة مع نموذج مع اتباع نظام غذائي اعلي الكولسترول. التالي ، قد يوفر النموذج ارتباطا أفضل مع المرضي البشريين الذين يعانون من تولد الاوعيه الخطرة من الاعتلالات المشتركة التي تصاحب امراض الاوعيه الدموية الطرفية.

Introduction

مرض الشرايين المحيطي (PAD) هو اضطراب الجهاز العصبي المشترك الذي يؤدي تطور تشكيل البلاك تصلب الشرايين إلى تضييق الاوعيه الدموية في أطراف الجسم. الزيادة الاخيره في عوامل الخطر لتصلب الشرايين, بما في ذلك مرض السكري, السمنة, والخمول, وقد ادي إلى زيادة انتشار امراض الاوعيه الدموية1. حاليا, ويقدر ان 12% – 20% من السكان عموما أكثر من 60 سنوات من العمر لديه مرض الشرايين المحيطيه2. ومن النتائج الرئيسية للمرض الشرياني المحيطي هو تطور نقص التروية المحيطي ، الأكثر شيوعا في الأطراف السفلية. في الحالات الشديدة ، يمكن للمرضي تطوير نقص ترويه الأطراف الحرجة ، وهي الحالة التي يوجد فيها الم مستمر بسبب عدم تدفق الدم. المرضي الذين يعانون من نقص ترويه الأطراف الحرجة لديهم احتمال 50 ٪ من وجود طرف واحد بتر في غضون سنه واحده من التشخيص. وعلاوة علي ذلك ، المرضي الذين يعانون من مرض السكري لديهم نسبه اعلي من امراض الشرايين المحيطيه والنتائج الأكثر فقرا بعد التدخلات لعلاج التقطير3،4. تشمل العلاجات الحالية للاقفار المحيطي التدخلات عن بعد مثل استئصال التصلب والدعامات أو المجازة الجراحية. ومع ذلك ، بالنسبة لكثير من المرضي هذه العلاجات فقط توفر فوائد قصيرة الأجل والعديد منها ليست صحية بما فيه الكفاية للإجراءات الجراحية الرئيسية. في هذا العمل ، ونحن وصف نموذج الحيوانية قبل السريرية لاختبار العلاجات الجديدة التي تستهدف امراض الاوعيه الدموية الطرفية التي تتضمن توليد نقص التروية الطرفية في الأرانب من خلال ربط الجراحية في سياق حاله مرض السكري.

وقد استخدم نموذج نقص التروية الأطراف الخلفية في الأرانب كنموذج الفسيولوجية لمرض الاوعيه الدموية الانسدادي والسلائف قبل السريرية للدراسات البشرية لأكثر من نصف قرن5,6. الأرانب غالبا ما تكون الأنواع المفضلة للدراسات علي الاسكيميه الطرفية بسبب العضلات المتقدمة للعضلات الكاحل والعجل ، علي النقيض من النماذج الحيوانية الكبيرة الشائعة التي هي حوافر (الماشية مع حوافر). وقد تناولت العديد من الاستعراضات الاخيره استخدام هذا النموذج وغيرها في نمذجة مرض الاوعيه الدموية الطرفية في البشر7,8. واستخدمت نماذج مماثله باستخدام نقص ترويه الأطراف الخلفية في الأرانب في الدراسات قبل السريرية لعوامل النمو9 ،10،11،12،13،14، 15،16،17،18،19،20، العلاج الجيني21،22،23، 24،25،26،27،28،29،30،31،32، 33،34،35،36،37،38،39،40،41، 42،43،44، والخلايا الجذعية45،46، 47 ، 48 ،49،50 ،51لعلاج الاوعيه الدموية العلاجية في الأطراف. للأسف, التجارب السريرية التي تلت هذه الدراسات الحيوانية الناجحة لم تظهر فوائد كبيره للمرضي52.

أحد التفسيرات المقترحة للسبب في هذا الفشل الانتقالي هو ان حاله الاسكيميه الطرفية في المرضي البشرية هي واحده التي تشمل مقاومه للإشارات الوعائية53،54،55، 56 , 57 , 58 , 59وقد أظهرت العديد من الدراسات وجود عيوب في مسارات الإشارات الوعائية في مرض السكري وارتفاع السكر في الاوعيه. السكري والدهون يؤدي إلى فقدان هيباران كبريتات بروتينيه وزيادة في الانزيمات التي قطع هيباران كبريتات ، وتقديم اليه محتمله للمقاومة لتولد الاوعيه العلاجية/الشرايين مع عوامل النمو60 , 61. التالي ، يجب ان تتضمن السمة الرئيسية لنموذج للاقفار المحيطي جانبا من المقاومة العلاجية بحيث يمكن تقييم العلاجات في سياق حاله المرض الموجودة في المرضي البشريين.

في هذا العمل ، ونحن وصف نموذج أرنب من نقص التروية الطرفية من خلال ربط الجراحية من الشرايين الفخذية. يتم تضمين الرصاص في الفترة مع التحريض من مرض السكري وفرط الدهون في النموذج. قارننا هذا النموذج إلى نموذج آخر يتضمن نظام غذائي اعلي من الدهون دون مرض السكري ، ووجدت ان النموذج مع مرض السكري وانخفاض مستوي فرط الدهون كان أكثر فعاليه في الحد من نمو الاوعيه الدموية. نموذجنا يجمع بين التطورات التي تم استخدامها من قبل مجموعات منفصلة ، بهدف توفير طريقه عمليه وموحده لتحقيق نتائج متسقة في البحوث المتعلقة بامراض الاوعيه الدموية المحيطيه.

Protocol

أجريت الدراسات المتعلقة بالماشية بموافقه جامعه تكساس في أوستن ومركز أوثيالث للعلوم في اللجنة المؤسسية لرعاية واستخدام الماشية في هيوستن (IACUC) ، ومكتب استعراض الرعاية الحيوانية والاستخدام التابع لجيش الولايات المتحدة البحوث الطبية والعتاد القيادة مكتب حماية البحوث ، ووفقا للمبادئ التوج…

Representative Results

بعد التحريض علي مرض السكري والبدء في النظام الغذائي الكولسترول 0.1 ٪ ، وكان الكولسترول الكلي للأرانب مع السكري والكولسترول النظام الغذائي 123.3 ± 35.1 mg/dL (ن = 6 الأرانب الذكور) متوسط النقاط الزمنيه الاجماليه والأرانب. وكان مستوي BGL لهذه الأرانب 248.3 ± 50.4 mg/dL (ن = 6 الأرانب الذكور). ي?…

Discussion

لقد قدمنا نموذجا قبل السريرية للحث علي نقص ترويه الأطراف الخلفية في الأرانب مع مرض السكري والدهون. في العديد من الدراسات ، هناك غموض في التقنية المستخدمة لخلق نقص ترويه الأطراف الخلفية في الأرانب. في الفئران ، وشده والانتعاش من نقص التروية الأطراف الخلفية تعتمد إلى حد كبير علي موقع ربط وت?…

Disclosures

The authors have nothing to disclose.

Acknowledgements

ويعرب المؤلفون عن امتنانهم للتمويل من خلال برنامج البحوث الموجهة التابع لوزارة الدفاع. W81XWH-16-1-0582) إلى ABB و RS. ويعترف المؤلفون أيضا بالتمويل من خلال جمعيه القلب الامريكيه (17IRG33410888) ، ووزارة الدفاع CDMRP (W81XWH-16-1-0580) والمعاهد الوطنية للصحة (1R21EB023551-01 ؛ 1R21EB023551-01A1 ؛ 1R21EB023551-01) إلى ABB.

Materials

0.9% Sodium Chloride Henry Schein Medical 1537468 / 1531434 250 mL bag / 1000 mL irrigation btl
1 mL Syringe VWR BD309628
10 mL Syringe VWR BD309695
10% Formalin Fisher-Scientific 23-245684
18G Needle VWR 89219-294
20G Needle VWR 89219-340
25G Needle VWR 89219-290
27G Needle VWR 89219-288
5 mL Syringe VWR BD309646
5% Dextrose Patterson Veterinary 07-800-9689
Acepromazine Patterson Veterinary VEDC207
Alfaxalone Patterson Veterinary 07-891-6051
Alginate Sigma-Aldrich PHR1471-1G
Alloxan Monohydrate Sigma-Aldrich A7413
Angiography Equipment Toshiba Infinix-i
Angiography Injector Medrad
Anti-Mouse Ab Alexa 594 Thermo Fisher Scientific A-11032 Secondary Antibody for IHC
Anti-Rabbit Ab Alexa 488 Thermo Fisher Scientific A-11008 Secondary Antibody for IHC
a-SMA Antibody Abcam ab5694 Primary Antibody for IHC
Baytril Bayer Animal Health 724089904201 Enrofloxacin
Blood Chemistry Panel IDEXX 2616 Rabbit Panel
Blood Pressure Cuff WelchAllyn Flexiport Disposable BP Cuff-infant size 7
Blood Pressure Monitor Vmed Technology Vmed Vet-Dop2
Bupivacaine Henry Schein Medical 6023287
Buprenorphine Patterson Veterinary 42023017905
Buprenorphine SR ZooPharm
Calcium Sulfate CB Minerals Food and Pharmaceutical Grade USP and FCC
Chlorhexidine Scrub Patterson Veterinary 07-888-4598
Chloroform Fisher-Scientific C298-4
Cholesterol Sigma-Aldrich C8503
DAPI Thermo Fisher Scientific 62248
Ear Vein Catheter Patterson Veterinary SR-OX165 Surflo IV catheters
Endotracheal tube Patterson Veterinary Sheridan Brand, Depends on Rabbit Size
Glucometer Amazon B001A67WH2 Accu-Chek Aviva
Glucometer Test Strips McKesson Medical-Surgical 788222 Accu-Chek Aviva Plus
Guidewire Boston Scientific 39122-01
Hair Clippers Amazon B000CQZI3Q Oster #40 blade
Heating Pad Cincinnati Subzero 273
Heating Pad Pump Gaymar Gaymar T/Pump
Hemostat Fine Science Tools 13009-12 Curved Mosquito Hemostat
Heparin Patterson Veterinary
Insertion Tool Merit Medical Systems MAP550 metal wire insertion tool
Insulin HPB Pharmacy Novalin R & Novalin N
Insulin Syringes McKesson Medical-Surgical 942674
Introducer Cook Medical G28954 3F Check Flo Performer Introducer
Isoflurane Henry Schein Medical 1100734
Ketamine Patterson Veterinary 856440301
Lactated Ringers McKesson Medical-Surgical 186662
Lidocaine McKesson Medical-Surgical 239936
Lidocaine/Prilocaine cream McKesson Medical-Surgical 761240
Ligaloop V. Mueller CH117 / CH116 White Mini / Yellow Mini
Mazola Corn Oil Amazon B0049IIVCI
Medrad Syringe McKesson Medical-Surgical 346920 150 mL
Meloxicam Patterson Veterinary
Metal ball sutures Ethicon-Johnson & Johnson K891H 4-0 silk C-1 30"
Metzenbaum Scissors Fine Science Tools 14019-13
Midazolam Henry Schein Medical 1215470
Nitroglycerin McKesson Medical-Surgical 927528
PECAM Antibody Novus Biologicals NB600-562 Primary Antibody for IHC
Perfusion Pump Masterflex
Pigtail Catheter Merit Medical Systems 1310-21-0053 3F pigtail
Polydioxanone (PDS II) suture McKesson Medical-Surgical 129271 4-0 taper RB-1 (needle comes on suture)
Polydioxanone (PDS II) suture McKesson Medical-Surgical 129031 4-0 reverse cutting FS-2
Polyglactin 910 (Vicryl) suture Butler 7233-41 3-0 taper RB-1
Polyglactin 910 (Vicryl) suture McKesson 104373 4-0 reverse cutting FS-2
Rabbit Chow (Alfalfa) LabDiet 5321
Rabbit Restrainer VWR 10718-000
Rib Cutters V. Mueller
Scalpel Fine Science Tools 10003-12
Scalpel Blade Fine Science Tools 10015-00 #15 blade
Silk Sutures Ethicon-Johnson & Johnson A183H 4-0 silk ties 18"
Stainless Steel Ball McMaster-Carr 1598K23 3-mm diameter
Surgical Drapes Gepco 8204S
Syringe Pump DRE Veterinary Versaflow VF-300
Visipaque contrast media McKesson Medical-Surgical 509055
Weitlaner Retractor Fine Science Tools 17012-13
DOWNLOAD MATERIALS LIST

References

  1. Mozaffarian, D., et al. Heart Disease and Stroke Statistics-2016 Update: A Report From the American Heart Association. Circulation. 133 (4), e38-e360 (2016).
  2. Roger, V. L., et al. Heart disease and stroke statistics–2011 update: a report from the American Heart Association. Circulation. 123 (4), e18-e209 (2011).
  3. Shammas, A. N., et al. Limb Outcomes Following Lower Extremity Endovascular Revascularization in Patients With and Without Diabetes Mellitus. Journal of Endovascular Therapy. 24 (3), 376-382 (2017).
  4. Tunstall-Pedoe, H., Peters, S. A. E., Woodward, M., Struthers, A. D., Belch, J. J. F. Twenty-Year Predictors of Peripheral Arterial Disease Compared With Coronary Heart Disease in the Scottish Heart Health Extended Cohort (SHHEC). Journal of the American Heart Association. 6 (9), (2017).
  5. Whiteley, H. J., Stoner, H. B., Threlfall, C. J. The effect of hind limb ischaemia on the physiological activity of rabbit skin). British Journal of Experimental Pathology. 34 (4), 365-375 (1953).
  6. Longland, C. J. Collateral circulation in the limb. Postgraduate Medical Journal. 29 (335), 456-458 (1953).
  7. Waters, R. E., Terjung, R. L., Peters, K. G., Annex, B. H. Preclinical models of human peripheral arterial occlusive disease: implications for investigation of therapeutic agents. Journal of Applied Physiology. 97 (2), 773-780 (2004).
  8. Krishna, S. M., Omer, S. M., Golledge, J. Evaluation of the clinical relevance and limitations of current pre-clinical models of peripheral artery disease. Clinical Science (London. 130 (3), 127-150 (2016).
  9. Zhou, J., et al. Therapeutic angiogenesis using basic fibroblast growth factor in combination with a collagen matrix in chronic hindlimb ischemia). ScientificWorldJournal. , 652794 (2012).
  10. Prochazka, V., et al. Therapeutic Potential of Adipose-Derived Therapeutic Factor Concentrate for Treating Critical Limb Ischemia. Cell Transplantation. 25 (9), 1623-1633 (2016).
  11. Cao, R., et al. Angiogenic synergism, vascular stability and improvement of hind-limb ischemia by a combination of PDGF-BB and FGF-2. Nature Medicine. 9 (5), 604-613 (2003).
  12. Doi, K., et al. Enhanced angiogenesis by gelatin hydrogels incorporating basic fibroblast growth factor in rabbit model of hind limb ischemia. Heart and Vessels. 22 (2), 104-108 (2007).
  13. Nitta, N., et al. Vascular regeneration by pinpoint delivery of growth factors using a microcatheter reservoir system in a rabbit hind-limb ischemia model. Experimental and Therapeutic. 4 (2), 201-204 (2012).
  14. Karatzas, A., et al. NGF promotes hemodynamic recovery in a rabbit hindlimb ischemic model through trkA- and VEGFR2-dependent pathways. Journal of Cardiovascular Pharmacology. 62 (3), 270-277 (2013).
  15. Stachel, G., et al. SDF-1 fused to a fractalkine stalk and a GPI anchor enables functional neovascularization. Stem Cells. 31 (9), 1795-1805 (2013).
  16. Asahara, T., et al. Synergistic effect of vascular endothelial growth factor and basic fibroblast growth factor on angiogenesis in vivo. Circulation. 92, 365 (1995).
  17. Morishita, R., et al. Therapeutic angiogenesis induced by human recombinant hepatocyte growth factor in rabbit hind limb ischemia model as cytokine supplement therapy. Hypertension. 33 (6), 1379-1384 (1999).
  18. Walder, C. E., et al. Vascular endothelial growth factor augments muscle blood flow and function in a rabbit model of chronic hindlimb ischemia. Journal of Cardiovascular Pharmacology. 27 (1), 91-98 (1996).
  19. Anderson, E. M., et al. VEGF and IGF Delivered from Alginate Hydrogels Promote Stable Perfusion Recovery in Ischemic Hind Limbs of Aged Mice and Young Rabbits. Journal of Vascular Research. 54 (5), 288-298 (2017).
  20. Xie, J., et al. Induction of angiogenesis by controlled delivery of vascular endothelial growth factor using nanoparticles. Cardiovascular Therapeutics. 31 (3), e12-e18 (2013).
  21. Olea, F. D., et al. Vascular endothelial growth factor overexpression does not enhance adipose stromal cell-induced protection on muscle damage in critical limb ischemia. Arteriosclerosis, Thrombosis, and Vascular Biology. 35 (1), 184-188 (2015).
  22. Ohara, N., et al. Adenovirus-mediated ex vivo gene transfer of basic fibroblast growth factor promotes collateral development in a rabbit model of hind limb ischemia. Gene Therapy. 8 (11), 837-845 (2001).
  23. Pyun, W. B., et al. Naked DNA expressing two isoforms of hepatocyte growth factor induces collateral artery augmentation in a rabbit model of limb ischemia. Gene Therapy. 17 (12), 1442-1452 (2010).
  24. Kupatt, C., et al. Cotransfection of vascular endothelial growth factor-A and platelet-derived growth factor-B via recombinant adeno-associated virus resolves chronic ischemic malperfusion role of vessel maturation. Journal of the American College of Cardiology. 56 (5), 414-422 (2010).
  25. Olea, F. D., et al. but not single, VEGF gene transfer affords protection against ischemic muscle lesions in rabbits with hindlimb ischemia. Gene Therapy. 16 (6), 716-723 (2009).
  26. Pinkenburg, O., et al. Recombinant adeno-associated virus-based gene transfer of cathelicidin induces therapeutic neovascularization preferentially via potent collateral growth. Human Gene Therapy. 20 (2), 159-167 (2009).
  27. Katsu, M., et al. Ex vivo gene delivery of ephrin-B2 induces development of functional collateral vessels in a rabbit model of hind limb ischemia. Journal of Vascular Surgery. 49 (1), 192-198 (2009).
  28. Korpisalo, P., et al. Therapeutic angiogenesis with placental growth factor improves exercise tolerance of ischaemic rabbit hindlimbs. Cardiovascular Research. 80 (2), 263-270 (2008).
  29. Chen, F., Tan, Z., Dong, C. Y., Chen, X., Guo, S. F. Adeno-associated virus vectors simultaneously encoding VEGF and angiopoietin-1 enhances neovascularization in ischemic rabbit hind-limbs. Acta Pharmacologica Sinica. 28 (4), 493-502 (2007).
  30. Kobayashi, K., et al. Combination of in vivo angiopoietin-1 gene transfer and autologous bone marrow cell implantation for functional therapeutic angiogenesis. Arteriosclerosis, Thrombosis, and Vascular Biology. 26 (7), 1465-1472 (2006).
  31. Lee, J. U., et al. A novel adenoviral gutless vector encoding sphingosine kinase promotes arteriogenesis and improves perfusion in a rabbit hindlimb ischemia model. Coronary Artery Disease. 16 (7), 451-456 (2005).
  32. Nishikage, S., et al. In vivo electroporation enhances plasmid-based gene transfer of basic fibroblast growth factor for the treatment of ischemic limb. Journal of Surgical Research. 120 (1), 37-46 (2004).
  33. Ishii, S., et al. Appropriate control of ex vivo gene therapy delivering basic fibroblast growth factor promotes successful and safe development of collateral vessels in rabbit model of hind limb ischemia. Journal of Vascular Surgery. 39 (3), 629-638 (2004).
  34. Tokunaga, N., et al. Adrenomedullin gene transfer induces therapeutic angiogenesis in a rabbit model of chronic hind limb ischemia: benefits of a novel nonviral vector, gelatin. Circulation. 109 (4), 526-531 (2004).
  35. Yamauchi, A., et al. Pre-administration of angiopoietin-1 followed by VEGF induces functional and mature vascular formation in a rabbit ischemic model. Journal of Gene Medicine. 5 (11), 994-1004 (2003).
  36. Zhong, J., et al. Neovascularization of ischemic tissues by gene delivery of the extracellular matrix protein Del-1. Journal of Clinical Investigation. 112 (1), 30-41 (2003).
  37. Shyu, K. G., Chang, H., Isner, J. M. Synergistic effect of angiopoietin-1 and vascular endothelial growth factor on neoangiogenesis in hypercholesterolemic rabbit model with acute hindlimb ischemia. Life Sciences. 73 (5), 563-579 (2003).
  38. Kasahara, H., et al. Biodegradable gelatin hydrogel potentiates the angiogenic effect of fibroblast growth factor 4 plasmid in rabbit hindlimb ischemia. The Journal of the American College of Cardiology. 41 (6), 1056-1062 (2003).
  39. Rissanen, T. T., et al. Fibroblast growth factor 4 induces vascular permeability, angiogenesis and arteriogenesis in a rabbit hindlimb ischemia model. FASEB Journal. 17 (1), 100-102 (2003).
  40. Taniyama, Y., et al. Therapeutic angiogenesis induced by human hepatocyte growth factor gene in rat and rabbit hindlimb ischemia models: preclinical study for treatment of peripheral arterial disease. Gene Therapy. 8 (3), 181-189 (2001).
  41. Vincent, K. A., et al. Angiogenesis is induced in a rabbit model of hindlimb ischemia by naked DNA encoding an HIF-1alpha/VP16 hybrid transcription factor. Circulation. 102 (18), 2255-2261 (2000).
  42. Gowdak, L. H., et al. Induction of angiogenesis by cationic lipid-mediated VEGF165 gene transfer in the rabbit ischemic hindlimb model. Journal of Vascular Surgery. 32 (2), 343-352 (2000).
  43. Shyu, K. G., Manor, O., Magner, M., Yancopoulos, G. D., Isner, J. M. Direct intramuscular injection of plasmid DNA encoding angiopoietin-1 but not angiopoietin-2 augments revascularization in the rabbit ischemic hindlimb. Circulation. 98 (19), 2081-2087 (1998).
  44. Witzenbichler, B., et al. Vascular endothelial growth factor-C (VEGF-C/VEGF-2) promotes angiogenesis in the setting of tissue ischemia. The American Journal of Pathology. 153 (2), 381-394 (1998).
  45. Prochazka, V., et al. The Role of miR-126 in Critical Limb Ischemia Treatment Using Adipose-Derived Stem Cell Therapeutic Factor Concentrate and Extracellular Matrix Microparticles. Medical Science Monitor. 24, 511-522 (2018).
  46. Wang, J., et al. A cellular delivery system fabricated with autologous BMSCs and collagen scaffold enhances angiogenesis and perfusion in ischemic hind limb. Journal of Biomedical Materials Research Part A. 100 (6), 1438-1447 (2012).
  47. Hao, C., et al. Therapeutic angiogenesis by autologous adipose-derived regenerative cells: comparison with bone marrow mononuclear cells. American Journal of Physiology – Heart and Circulatory Physiology. 307 (6), H869-H879 (2014).
  48. Nemoto, M., et al. Adequate Selection of a Therapeutic Site Enables Efficient Development of Collateral Vessels in Angiogenic Treatment With Bone Marrow Mononuclear Cells. Journal of the American Heart Association. 4 (9), (2015).
  49. Mikami, S., et al. Autologous bone-marrow mesenchymal stem cell implantation and endothelial function in a rabbit ischemic limb model. PLoS One. 8 (7), (2013).
  50. Wang, S., et al. Transplantation of vascular endothelial growth factor 165transfected endothelial progenitor cells for the treatment of limb ischemia. Molecular Medicine Reports. 12 (4), 4967-4974 (2015).
  51. Yin, T., et al. Genetically modified human placentaderived mesenchymal stem cells with FGF2 and PDGFBB enhance neovascularization in a model of hindlimb ischemia. Molecular Medicine Reports. 12 (4), 5093-5099 (2015).
  52. Annex, B. H. Therapeutic angiogenesis for critical limb ischaemia. Nature Reviews Cardiology. 10 (7), 387-396 (2013).
  53. Das, S., et al. Syndesome Therapeutics for Enhancing Diabetic Wound Healing. Advanced Healthcare Materials. 5 (17), 2248-2260 (2016).
  54. Jang, E., Albadawi, H., Watkins, M. T., Edelman, E. R., Baker, A. B. Syndecan-4 proteoliposomes enhance fibroblast growth factor-2 (FGF-2)-induced proliferation, migration, and neovascularization of ischemic muscle. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. 109 (5), 1679-1684 (2012).
  55. Monteforte, A. J., et al. Glypican-1 nanoliposomes for potentiating growth factor activity in therapeutic angiogenesis. Biomaterials. 94, 45-56 (2016).
  56. Das, S., et al. Syndecan-4 Enhances Therapeutic Angiogenesis after Hind limb Ischemia in Mice with Type 2 Diabetes. Advanced Healthcare Materials. 5 (9), 1008-1013 (2016).
  57. Das, S., Majid, M., Baker, A. B. Syndecan-4 enhances PDGF-BB activity in diabetic wound healing. Acta Biomaterialia. 42, 56-65 (2016).
  58. Das, S., Singh, G., Baker, A. B. Overcoming disease-induced growth factor resistance in therapeutic angiogenesis using recombinant co-receptors delivered by a liposomal system. Biomaterials. 35 (1), 196-205 (2014).
  59. Kikuchi, R., et al. An antiangiogenic isoform of VEGF-A contributes to impaired vascularization in peripheral artery disease. Nature Medicine. 20 (12), 1464-1471 (2014).
  60. Shafat, I., Ilan, N., Zoabi, S., Vlodavsky, I., Nakhoul, F. Heparanase levels are elevated in the urine and plasma of type 2 diabetes patients and associate with blood glucose levels. PLoS One. 6 (2), (2011).
  61. Wang, Y., et al. Endothelial cell heparanase taken up by cardiomyocytes regulates lipoprotein lipase transfer to the coronary lumen after diabetes. Diabetes. 63 (8), 2643-2655 (2014).
  62. Fan, C. L., et al. Therapeutic angiogenesis by intramuscular injection of fibrin particles into ischaemic hindlimbs. Clinical and Experimental Pharmacology and Physiology. 33 (7), 617-622 (2006).
  63. Liddell, R. P., et al. Endovascular model of rabbit hindlimb ischemia: a platform to evaluate therapeutic angiogenesis. Journal of Vascular Interventional Radiology. 16 (7), 991-998 (2005).
  64. Gowdak, L. H., et al. Adenovirus-mediated VEGF(121) gene transfer stimulates angiogenesis in normoperfused skeletal muscle and preserves tissue perfusion after induction of ischemia. Circulation. 102 (121), 565-571 (2000).
  65. Zhang, H., Wang, X., Guan, M., Li, C., Luo, L. Skeletal muscle evaluation by MRI in a rabbit model of acute ischaemia. The British Journal of Radiology. 86 (1026), 20120042 (2013).
  66. Jang, E., Albadawi, H., Watkins, M. T., Edelman, E. R., Baker, A. B. Syndecan-4 proteoliposomes enhance fibroblast growth factor-2 (FGF-2)-induced proliferation, migration, and neovascularization of ischemic muscle. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. 109 (5), 1679-1684 (2012).
  67. Das, S., et al. Syndesome Therapeutics for Enhancing Diabetic Wound Healing. Advanced Healthcare Materials. 5 (17), 2248-2260 (2016).
  68. Das, S., Majid, M., Baker, A. B. Syndecan-4 enhances PDGF-BB activity in diabetic wound healing. Acta Biomateriala. 42, 56-65 (2016).
  69. Baker, A. B., et al. Regulation of heparanase expression in coronary artery disease in diabetic, hyperlipidemic swine. Atherosclerosis. 213 (2), 436-442 (2010).
  70. Das, S., et al. Syndecan-4 Enhances Therapeutic Angiogenesis after Hind Limb Ischemia in Mice with Type 2 Diabetes. Advanced Healthcare Materials. 5 (9), 1008-1013 (2016).
  71. Popesko, P., Rajtová, V., Ji Horák, . . A Colour Atlas of the Anatomy of Small Laboratory Animals. , (1992).

Tags

Hind Limb IschemiaDiabetic RabbitsPeripheral Arterial DiseaseRegenerative TreatmentNeovascularizationCarotid ArteryHeparinGuidewireAngiographic CatheterContrast AgentNitroglycerinLidocaine

Play Video
PDF
DOI
DOWNLOAD MATERIALS LIST
Cite This Article
Sligar, A. D., Howe, G., Goldman, J., Felli, P., Karanam, V., Smalling, R. W., Baker, A. B. Preclinical Model of Hind Limb Ischemia in Diabetic Rabbits. J. Vis. Exp. (148), e58964, doi:10.3791/58964 (2019).
Download Citation
Reprints and Permissions

View Video

✖

To prove you're not a robot, please enter the text in the image below

CAPTCHA Image
Play CAPTCHA Audio
Refresh Image