JoVE Journal > Medicine
Summary
Abstract
Introduction
Protocol
Results
Discussion
Disclosures
Acknowledgements
Materials
References
עברית

Automatically Generated
Please note that all translations are automatically generated. Click here for the English version.
Medicine

המודל הקליני של איסכמיה הגפיים האחוריות בארנבים סוכרתית

Published: June 02, 2019
doi:
10.3791/58964
, , , , , ,
1Department of Biomedical Engineering,University of Texas at Austin, 2Division of Cardiology,University of Texas McGovern Medical School, 3Center for Laboratory Animal Medicine and Care,UT Health Science Center at Houston, 4Memorial Herman Heart and Vascular Center,Texas Medical Center, 5Institute for Cellular and Molecular Biology,University of Texas at Austin, 6The Institute for Computational Engineering and Sciences,University of Texas at Austin, 7Institute for Biomaterials, Drug Delivery and Regenerative Medicine,University of Texas at Austin

Summary

אנו מתארים הליך כירורגי המשמש כדי לגרום איסכמיה היקפית בארנבים עם היפרליפידמיה וסוכרת. ניתוח זה משמש כמודל טרום קליני לתנאים המנוסים במחלות עורק היקפי בחולים. אנגיוגרפיה מתואר גם אמצעי כדי למדוד את היקף הוכנסו איסכמיה והתאוששות של perfusion.

Abstract

מחלת כלי דם היקפיים היא בעיה קלינית נפוצה המשפיעה על מיליוני מטופלים ברחבי העולם. התוצאה העיקרית של מחלת כלי דם היקפיים היא התפתחות של איסכמיה. במקרים חמורים, חולים יכולים לפתח איסכמיה האיבר קריטי שבו הם חווים כאב תמידי וסיכון מוגבר של קטיעה האיבר. הטיפולים הנוכחיים עבור איסכמיה היקפיים כוללים ניתוח מעקפים או התערבויות הפרעורית כגון אנגיופלסטיקה עם הסטטינג או כריתת atherectomy כדי לשקם את זרימת הדם. עם זאת, טיפולים אלה לעתים קרובות להיכשל התקדמות המשך של מחלות כלי דם או היצרות מחדש או התווית בשל הבריאות הכללית הכוללת של המטופל. גישה פוטנציאלית מבטיח לטיפול באיסכמיה היקפית כרוכה האינדוקציה של ניאוואסקולריזציה טיפולית כדי לאפשר לחולה לפתח ובנטלטורה העירבון. רשת זו שנוצרה לאחרונה מקלה על איסכמיה היקפית על ידי שחזור זלוף לאזור המושפע. מודל טרום קלינית הנפוצות ביותר עבור איסכמיה היקפית מנצל את היצירה של איסכמיה הגפיים האחוריות בארנבים בריאים באמצעות העברת עורק הירך. בעבר, עם זאת, יש כבר ניתוק חזק בין ההצלחה של מחקרים פרה-קליניים וכישלון של ניסויים קליניים לגבי טיפולים עבור איסכמיה היקפית. בעלי חיים בריאים בדרך כלל יש התחדשות כלי דם חזקים בתגובה לאיסכמיה בניתוח המושרה, בניגוד והתחדשות מופחתת ורגנרציה בחולים עם איסכמיה היקפית כרונית. כאן, אנו מתארים דגם בעלי חיים אופטימיזציה עבור איסכמיה היקפית בארנבים הכולל היפרליפידמיה וסוכרת. מודל זה יש מופחת היווצרות והתאוששות לחץ דם בהשוואה למודל עם דיאטה כולסטרול גבוה יותר. כך, המודל עשוי לספק מתאם טוב יותר עם חולים אנושיים עם אנגיוגנזה פרוץ מן המשותף co-morbidities המלווים מחלות כלי דם היקפיים.

Introduction

מחלת עורקים היקפית (PAD) היא הפרעת מחזור הדם הנפוצה שבה ההתקדמות של היווצרות פלאק טרשת עורקים מובילה לצמצום כלי הדם בגפיים של הגוף. העלייה האחרונה בגורמי סיכון טרשת עורקים, כולל סוכרת, השמנה, חוסר פעילות, הובילה להגברת השכיחות של מחלת כלי דם1. כיום, ההערכה היא כי 12% – 20% של האוכלוסייה הכללית מעל 60 שנים יש מחלת עורקים היקפית2. התוצאה העיקרית של מחלת עורקים היקפיים היא פיתוח של איסכמיה היקפית, הנפוץ ביותר בגפיים התחתונות. במקרים חמורים, חולים יכולים לפתח איסכמיה הגפיים קריטי, מצב שבו יש כאב תמידי עקב חוסר זרימת הדם. חולים עם איסכמיה הגפיים קריטי יש 50% הסבירות שיש איבר אחד הקטוע בתוך שנה אחת של אבחון. יתר על כן, חולים עם סוכרת יש שכיחות גבוהה יותר של מחלות עורקים היקפיים ותוצאות עניות לאחר התערבויות עבור revascularization3,4. הטיפולים הנוכחיים לאיסכמיה היקפיים כוללים התערבויות מפרעורית כגון כריתת atherectomy ומעקף כירורגי. עם זאת, עבור חולים רבים טיפולים אלה רק לספק הטבות לטווח קצר, רבים אינם בריאים מספיק עבור הליכים כירורגיים עיקריים. בעבודה זו, אנו מתארים מודל טרום קלינית בעלי חיים לבדיקת טיפולים חדשים מיקוד מחלת כלי דם היקפיים המשלבת את הדור של איסכמיה היקפית בארנבים באמצעות הקשר כירורגי בהקשר של מצב מחלת סוכרתית.

המודל איסכמיה הגפיים האחוריות בארנבים כבר שימש כמודל פיזיולוגי עבור מחלות כלי דם חסימתית ו-פרה מראש למחקרים אנושיים במשך יותר מחצי מאה5,6. הארנבים הם לעתים קרובות זן מועדף למחקרים על איסכמיה היקפית בשל השרירים המפותחים של הקרסול ושריר העגל, בניגוד למודלים בעלי חיים גדולים שאינם מאוגולטים (בעלי חיים עם פרסות). כמה ביקורות אחרונות התייחסו לשימוש של מודל זה ואחרים במידול מחלת כלי דם היקפיים בבני אדם7,8. דגמים דומים באמצעות איסכמיה הגפיים האחוריות בארנבים שימשו במחקרים פרה-קליניים של גורמי גדילה9,10,11,12,13,14, 15,16,17,18,19,20, טיפול גנטי21,22,23, 24,25,26,27,28,29,30,31,32, 33,34,35,36,37,38,39,40,41, 42,43,44, ותאי גזע45,46,47,48,49,50 ,51לטיפול בנינובאסקולריזציה טיפולית בגפיים. למרבה הצער, ניסויים קליניים שלאחר מחקרים אלה בעלי חיים מוצלחים לא הראו הטבות משמעותיות עבור מטופלים52.

הסבר אחד הציע את הסיבה לכישלון זה הטרנסלבותית הוא כי המצב של איסכמיה היקפית בחולים אנושיים היא אחת הכוללת עמידות לאותות אנגיוגנטיים53,54,55, 56 , 57 , 58 , 59. מספר מחקרים הראו פגמים במסלולי איתות מגנטיים בסוכרת ובהירגליקמיה. סוכרת ו היפרליפידמיה להוביל לאובדן של הפאראן סולפט פרוטאוגליקנים וגידול באנזימים שחתכו הפאראן גופרתי, הצגת מנגנון פוטנציאלי לעמידות באנגיוגנזה/הריויוגנזה טיפולית עם גורמי גידול60 , 61. לכן, תכונה מרכזית של מודל לאיסכמיה היקפית צריכה לכלול היבט של התנגדות טיפולית כך שטיפולים עשויים להיות מוערכים בהקשר של מצב המחלה הקיים בחולים אנושיים.

בעבודה זו, אנו מתארים מודל ארנב של איסכמיה היקפית באמצעות הארכה כירורגית של עורקי הירך. תקופת ההובלה עם אינדוקציה של סוכרת ו היפרליפידמיה משולבים במודל. השוונו את המודל הזה למודל אחר המשלב דיאטה שומן גבוה יותר ללא סוכרת ומצא כי המודל עם סוכרת ורמה נמוכה יותר של היפרליפידמיה היה יעיל יותר בהפחתת הצמיחה של כלי הדם. המודל שלנו משלב התקדמויות ששימשו קבוצות נפרדות, עם המטרה של מתן שיטה מעשית וסטנדרטית כדי להשיג תוצאות עקביות במחקר היקפי כלי הדם מחלות.

Protocol

מחקרים מעורבים בעלי חיים בוצעו עם אישור של אוניברסיטת טקסס באוסטין ומרכז המדע UTHealth ביוסטון טיפול בבעלי חיים מוסדיים והשתמש הוועדה (IACUC), טיפול בעלי חיים ולהשתמש במשרד סקירה (ACURO) של צבא ארצות הברית מחקר רפואי ומשרד הפיקוד של הגנות מחקר, ובהתאם הנחיות NIH לטיפול בבעלי חיים. 1. אינ?…

Representative Results

בעקבות אינדוקציה של סוכרת וחניכה של 0.1% הדיאטה כולסטרול, את הכולסטרול הכולל לארנבים עם סוכרת וכולסטרול היתה 123.3 ± 35.1 mg/dL (n = 6 ארנבים זכרים) בממוצע נקודות זמן וארנבים. רמת BGL עבור ארנבונים אלה היה 248.3 ± 50.4 mg/dL (n = 6 ארנבים זכריים). קורס זמן לchemistries דם ויחס לחץ דם ברגל בארנב אופייני…

Discussion

הצגנו מודל טרום קליני לגרימת איסכמיה הגפיים האחוריות בארנבים עם סוכרת ו hyperlipidemia. במחקרים רבים, אין בהירות לטכניקה המשמשת ליצירת איסכמיה הגפיים האחוריות בארנבים. בעכברים, החומרה וההתאוששות של איסכמיה הגפיים האחוריות תלויה מאוד במיקום לקשור את הטכניקה המשמש כדי לגרום איסכמיה. המשמעות של ה…

Disclosures

The authors have nothing to disclose.

Acknowledgements

המחברים הכירו בהכרת תודה באמצעות תוכנית המחקר של משרד הביטחון Congressionally בבימויו של המשרד (משרד ההגנה CDMRP; W81XWH-16-1-0582) לאב-הגון ו-RS. המחברים גם להכיר מימון באמצעות איגוד הלב האמריקני (17IRG33410888), משרד ההגנה CDMRP (W81XWH-16-1-0580) ואת המוסדות הלאומיים לבריאות (1R21EB023551-01; 1R21EB023551-01A1; 1R21EB023551-01) אל אב.

Materials

0.9% Sodium Chloride Henry Schein Medical 1537468 / 1531434 250 mL bag / 1000 mL irrigation btl
1 mL Syringe VWR BD309628
10 mL Syringe VWR BD309695
10% Formalin Fisher-Scientific 23-245684
18G Needle VWR 89219-294
20G Needle VWR 89219-340
25G Needle VWR 89219-290
27G Needle VWR 89219-288
5 mL Syringe VWR BD309646
5% Dextrose Patterson Veterinary 07-800-9689
Acepromazine Patterson Veterinary VEDC207
Alfaxalone Patterson Veterinary 07-891-6051
Alginate Sigma-Aldrich PHR1471-1G
Alloxan Monohydrate Sigma-Aldrich A7413
Angiography Equipment Toshiba Infinix-i
Angiography Injector Medrad
Anti-Mouse Ab Alexa 594 Thermo Fisher Scientific A-11032 Secondary Antibody for IHC
Anti-Rabbit Ab Alexa 488 Thermo Fisher Scientific A-11008 Secondary Antibody for IHC
a-SMA Antibody Abcam ab5694 Primary Antibody for IHC
Baytril Bayer Animal Health 724089904201 Enrofloxacin
Blood Chemistry Panel IDEXX 2616 Rabbit Panel
Blood Pressure Cuff WelchAllyn Flexiport Disposable BP Cuff-infant size 7
Blood Pressure Monitor Vmed Technology Vmed Vet-Dop2
Bupivacaine Henry Schein Medical 6023287
Buprenorphine Patterson Veterinary 42023017905
Buprenorphine SR ZooPharm
Calcium Sulfate CB Minerals Food and Pharmaceutical Grade USP and FCC
Chlorhexidine Scrub Patterson Veterinary 07-888-4598
Chloroform Fisher-Scientific C298-4
Cholesterol Sigma-Aldrich C8503
DAPI Thermo Fisher Scientific 62248
Ear Vein Catheter Patterson Veterinary SR-OX165 Surflo IV catheters
Endotracheal tube Patterson Veterinary Sheridan Brand, Depends on Rabbit Size
Glucometer Amazon B001A67WH2 Accu-Chek Aviva
Glucometer Test Strips McKesson Medical-Surgical 788222 Accu-Chek Aviva Plus
Guidewire Boston Scientific 39122-01
Hair Clippers Amazon B000CQZI3Q Oster #40 blade
Heating Pad Cincinnati Subzero 273
Heating Pad Pump Gaymar Gaymar T/Pump
Hemostat Fine Science Tools 13009-12 Curved Mosquito Hemostat
Heparin Patterson Veterinary
Insertion Tool Merit Medical Systems MAP550 metal wire insertion tool
Insulin HPB Pharmacy Novalin R & Novalin N
Insulin Syringes McKesson Medical-Surgical 942674
Introducer Cook Medical G28954 3F Check Flo Performer Introducer
Isoflurane Henry Schein Medical 1100734
Ketamine Patterson Veterinary 856440301
Lactated Ringers McKesson Medical-Surgical 186662
Lidocaine McKesson Medical-Surgical 239936
Lidocaine/Prilocaine cream McKesson Medical-Surgical 761240
Ligaloop V. Mueller CH117 / CH116 White Mini / Yellow Mini
Mazola Corn Oil Amazon B0049IIVCI
Medrad Syringe McKesson Medical-Surgical 346920 150 mL
Meloxicam Patterson Veterinary
Metal ball sutures Ethicon-Johnson & Johnson K891H 4-0 silk C-1 30"
Metzenbaum Scissors Fine Science Tools 14019-13
Midazolam Henry Schein Medical 1215470
Nitroglycerin McKesson Medical-Surgical 927528
PECAM Antibody Novus Biologicals NB600-562 Primary Antibody for IHC
Perfusion Pump Masterflex
Pigtail Catheter Merit Medical Systems 1310-21-0053 3F pigtail
Polydioxanone (PDS II) suture McKesson Medical-Surgical 129271 4-0 taper RB-1 (needle comes on suture)
Polydioxanone (PDS II) suture McKesson Medical-Surgical 129031 4-0 reverse cutting FS-2
Polyglactin 910 (Vicryl) suture Butler 7233-41 3-0 taper RB-1
Polyglactin 910 (Vicryl) suture McKesson 104373 4-0 reverse cutting FS-2
Rabbit Chow (Alfalfa) LabDiet 5321
Rabbit Restrainer VWR 10718-000
Rib Cutters V. Mueller
Scalpel Fine Science Tools 10003-12
Scalpel Blade Fine Science Tools 10015-00 #15 blade
Silk Sutures Ethicon-Johnson & Johnson A183H 4-0 silk ties 18"
Stainless Steel Ball McMaster-Carr 1598K23 3-mm diameter
Surgical Drapes Gepco 8204S
Syringe Pump DRE Veterinary Versaflow VF-300
Visipaque contrast media McKesson Medical-Surgical 509055
Weitlaner Retractor Fine Science Tools 17012-13
DOWNLOAD MATERIALS LIST

References

  1. Mozaffarian, D., et al. Heart Disease and Stroke Statistics-2016 Update: A Report From the American Heart Association. Circulation. 133 (4), e38-e360 (2016).
  2. Roger, V. L., et al. Heart disease and stroke statistics–2011 update: a report from the American Heart Association. Circulation. 123 (4), e18-e209 (2011).
  3. Shammas, A. N., et al. Limb Outcomes Following Lower Extremity Endovascular Revascularization in Patients With and Without Diabetes Mellitus. Journal of Endovascular Therapy. 24 (3), 376-382 (2017).
  4. Tunstall-Pedoe, H., Peters, S. A. E., Woodward, M., Struthers, A. D., Belch, J. J. F. Twenty-Year Predictors of Peripheral Arterial Disease Compared With Coronary Heart Disease in the Scottish Heart Health Extended Cohort (SHHEC). Journal of the American Heart Association. 6 (9), (2017).
  5. Whiteley, H. J., Stoner, H. B., Threlfall, C. J. The effect of hind limb ischaemia on the physiological activity of rabbit skin). British Journal of Experimental Pathology. 34 (4), 365-375 (1953).
  6. Longland, C. J. Collateral circulation in the limb. Postgraduate Medical Journal. 29 (335), 456-458 (1953).
  7. Waters, R. E., Terjung, R. L., Peters, K. G., Annex, B. H. Preclinical models of human peripheral arterial occlusive disease: implications for investigation of therapeutic agents. Journal of Applied Physiology. 97 (2), 773-780 (2004).
  8. Krishna, S. M., Omer, S. M., Golledge, J. Evaluation of the clinical relevance and limitations of current pre-clinical models of peripheral artery disease. Clinical Science (London. 130 (3), 127-150 (2016).
  9. Zhou, J., et al. Therapeutic angiogenesis using basic fibroblast growth factor in combination with a collagen matrix in chronic hindlimb ischemia). ScientificWorldJournal. , 652794 (2012).
  10. Prochazka, V., et al. Therapeutic Potential of Adipose-Derived Therapeutic Factor Concentrate for Treating Critical Limb Ischemia. Cell Transplantation. 25 (9), 1623-1633 (2016).
  11. Cao, R., et al. Angiogenic synergism, vascular stability and improvement of hind-limb ischemia by a combination of PDGF-BB and FGF-2. Nature Medicine. 9 (5), 604-613 (2003).
  12. Doi, K., et al. Enhanced angiogenesis by gelatin hydrogels incorporating basic fibroblast growth factor in rabbit model of hind limb ischemia. Heart and Vessels. 22 (2), 104-108 (2007).
  13. Nitta, N., et al. Vascular regeneration by pinpoint delivery of growth factors using a microcatheter reservoir system in a rabbit hind-limb ischemia model. Experimental and Therapeutic. 4 (2), 201-204 (2012).
  14. Karatzas, A., et al. NGF promotes hemodynamic recovery in a rabbit hindlimb ischemic model through trkA- and VEGFR2-dependent pathways. Journal of Cardiovascular Pharmacology. 62 (3), 270-277 (2013).
  15. Stachel, G., et al. SDF-1 fused to a fractalkine stalk and a GPI anchor enables functional neovascularization. Stem Cells. 31 (9), 1795-1805 (2013).
  16. Asahara, T., et al. Synergistic effect of vascular endothelial growth factor and basic fibroblast growth factor on angiogenesis in vivo. Circulation. 92, 365 (1995).
  17. Morishita, R., et al. Therapeutic angiogenesis induced by human recombinant hepatocyte growth factor in rabbit hind limb ischemia model as cytokine supplement therapy. Hypertension. 33 (6), 1379-1384 (1999).
  18. Walder, C. E., et al. Vascular endothelial growth factor augments muscle blood flow and function in a rabbit model of chronic hindlimb ischemia. Journal of Cardiovascular Pharmacology. 27 (1), 91-98 (1996).
  19. Anderson, E. M., et al. VEGF and IGF Delivered from Alginate Hydrogels Promote Stable Perfusion Recovery in Ischemic Hind Limbs of Aged Mice and Young Rabbits. Journal of Vascular Research. 54 (5), 288-298 (2017).
  20. Xie, J., et al. Induction of angiogenesis by controlled delivery of vascular endothelial growth factor using nanoparticles. Cardiovascular Therapeutics. 31 (3), e12-e18 (2013).
  21. Olea, F. D., et al. Vascular endothelial growth factor overexpression does not enhance adipose stromal cell-induced protection on muscle damage in critical limb ischemia. Arteriosclerosis, Thrombosis, and Vascular Biology. 35 (1), 184-188 (2015).
  22. Ohara, N., et al. Adenovirus-mediated ex vivo gene transfer of basic fibroblast growth factor promotes collateral development in a rabbit model of hind limb ischemia. Gene Therapy. 8 (11), 837-845 (2001).
  23. Pyun, W. B., et al. Naked DNA expressing two isoforms of hepatocyte growth factor induces collateral artery augmentation in a rabbit model of limb ischemia. Gene Therapy. 17 (12), 1442-1452 (2010).
  24. Kupatt, C., et al. Cotransfection of vascular endothelial growth factor-A and platelet-derived growth factor-B via recombinant adeno-associated virus resolves chronic ischemic malperfusion role of vessel maturation. Journal of the American College of Cardiology. 56 (5), 414-422 (2010).
  25. Olea, F. D., et al. but not single, VEGF gene transfer affords protection against ischemic muscle lesions in rabbits with hindlimb ischemia. Gene Therapy. 16 (6), 716-723 (2009).
  26. Pinkenburg, O., et al. Recombinant adeno-associated virus-based gene transfer of cathelicidin induces therapeutic neovascularization preferentially via potent collateral growth. Human Gene Therapy. 20 (2), 159-167 (2009).
  27. Katsu, M., et al. Ex vivo gene delivery of ephrin-B2 induces development of functional collateral vessels in a rabbit model of hind limb ischemia. Journal of Vascular Surgery. 49 (1), 192-198 (2009).
  28. Korpisalo, P., et al. Therapeutic angiogenesis with placental growth factor improves exercise tolerance of ischaemic rabbit hindlimbs. Cardiovascular Research. 80 (2), 263-270 (2008).
  29. Chen, F., Tan, Z., Dong, C. Y., Chen, X., Guo, S. F. Adeno-associated virus vectors simultaneously encoding VEGF and angiopoietin-1 enhances neovascularization in ischemic rabbit hind-limbs. Acta Pharmacologica Sinica. 28 (4), 493-502 (2007).
  30. Kobayashi, K., et al. Combination of in vivo angiopoietin-1 gene transfer and autologous bone marrow cell implantation for functional therapeutic angiogenesis. Arteriosclerosis, Thrombosis, and Vascular Biology. 26 (7), 1465-1472 (2006).
  31. Lee, J. U., et al. A novel adenoviral gutless vector encoding sphingosine kinase promotes arteriogenesis and improves perfusion in a rabbit hindlimb ischemia model. Coronary Artery Disease. 16 (7), 451-456 (2005).
  32. Nishikage, S., et al. In vivo electroporation enhances plasmid-based gene transfer of basic fibroblast growth factor for the treatment of ischemic limb. Journal of Surgical Research. 120 (1), 37-46 (2004).
  33. Ishii, S., et al. Appropriate control of ex vivo gene therapy delivering basic fibroblast growth factor promotes successful and safe development of collateral vessels in rabbit model of hind limb ischemia. Journal of Vascular Surgery. 39 (3), 629-638 (2004).
  34. Tokunaga, N., et al. Adrenomedullin gene transfer induces therapeutic angiogenesis in a rabbit model of chronic hind limb ischemia: benefits of a novel nonviral vector, gelatin. Circulation. 109 (4), 526-531 (2004).
  35. Yamauchi, A., et al. Pre-administration of angiopoietin-1 followed by VEGF induces functional and mature vascular formation in a rabbit ischemic model. Journal of Gene Medicine. 5 (11), 994-1004 (2003).
  36. Zhong, J., et al. Neovascularization of ischemic tissues by gene delivery of the extracellular matrix protein Del-1. Journal of Clinical Investigation. 112 (1), 30-41 (2003).
  37. Shyu, K. G., Chang, H., Isner, J. M. Synergistic effect of angiopoietin-1 and vascular endothelial growth factor on neoangiogenesis in hypercholesterolemic rabbit model with acute hindlimb ischemia. Life Sciences. 73 (5), 563-579 (2003).
  38. Kasahara, H., et al. Biodegradable gelatin hydrogel potentiates the angiogenic effect of fibroblast growth factor 4 plasmid in rabbit hindlimb ischemia. The Journal of the American College of Cardiology. 41 (6), 1056-1062 (2003).
  39. Rissanen, T. T., et al. Fibroblast growth factor 4 induces vascular permeability, angiogenesis and arteriogenesis in a rabbit hindlimb ischemia model. FASEB Journal. 17 (1), 100-102 (2003).
  40. Taniyama, Y., et al. Therapeutic angiogenesis induced by human hepatocyte growth factor gene in rat and rabbit hindlimb ischemia models: preclinical study for treatment of peripheral arterial disease. Gene Therapy. 8 (3), 181-189 (2001).
  41. Vincent, K. A., et al. Angiogenesis is induced in a rabbit model of hindlimb ischemia by naked DNA encoding an HIF-1alpha/VP16 hybrid transcription factor. Circulation. 102 (18), 2255-2261 (2000).
  42. Gowdak, L. H., et al. Induction of angiogenesis by cationic lipid-mediated VEGF165 gene transfer in the rabbit ischemic hindlimb model. Journal of Vascular Surgery. 32 (2), 343-352 (2000).
  43. Shyu, K. G., Manor, O., Magner, M., Yancopoulos, G. D., Isner, J. M. Direct intramuscular injection of plasmid DNA encoding angiopoietin-1 but not angiopoietin-2 augments revascularization in the rabbit ischemic hindlimb. Circulation. 98 (19), 2081-2087 (1998).
  44. Witzenbichler, B., et al. Vascular endothelial growth factor-C (VEGF-C/VEGF-2) promotes angiogenesis in the setting of tissue ischemia. The American Journal of Pathology. 153 (2), 381-394 (1998).
  45. Prochazka, V., et al. The Role of miR-126 in Critical Limb Ischemia Treatment Using Adipose-Derived Stem Cell Therapeutic Factor Concentrate and Extracellular Matrix Microparticles. Medical Science Monitor. 24, 511-522 (2018).
  46. Wang, J., et al. A cellular delivery system fabricated with autologous BMSCs and collagen scaffold enhances angiogenesis and perfusion in ischemic hind limb. Journal of Biomedical Materials Research Part A. 100 (6), 1438-1447 (2012).
  47. Hao, C., et al. Therapeutic angiogenesis by autologous adipose-derived regenerative cells: comparison with bone marrow mononuclear cells. American Journal of Physiology – Heart and Circulatory Physiology. 307 (6), H869-H879 (2014).
  48. Nemoto, M., et al. Adequate Selection of a Therapeutic Site Enables Efficient Development of Collateral Vessels in Angiogenic Treatment With Bone Marrow Mononuclear Cells. Journal of the American Heart Association. 4 (9), (2015).
  49. Mikami, S., et al. Autologous bone-marrow mesenchymal stem cell implantation and endothelial function in a rabbit ischemic limb model. PLoS One. 8 (7), (2013).
  50. Wang, S., et al. Transplantation of vascular endothelial growth factor 165transfected endothelial progenitor cells for the treatment of limb ischemia. Molecular Medicine Reports. 12 (4), 4967-4974 (2015).
  51. Yin, T., et al. Genetically modified human placentaderived mesenchymal stem cells with FGF2 and PDGFBB enhance neovascularization in a model of hindlimb ischemia. Molecular Medicine Reports. 12 (4), 5093-5099 (2015).
  52. Annex, B. H. Therapeutic angiogenesis for critical limb ischaemia. Nature Reviews Cardiology. 10 (7), 387-396 (2013).
  53. Das, S., et al. Syndesome Therapeutics for Enhancing Diabetic Wound Healing. Advanced Healthcare Materials. 5 (17), 2248-2260 (2016).
  54. Jang, E., Albadawi, H., Watkins, M. T., Edelman, E. R., Baker, A. B. Syndecan-4 proteoliposomes enhance fibroblast growth factor-2 (FGF-2)-induced proliferation, migration, and neovascularization of ischemic muscle. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. 109 (5), 1679-1684 (2012).
  55. Monteforte, A. J., et al. Glypican-1 nanoliposomes for potentiating growth factor activity in therapeutic angiogenesis. Biomaterials. 94, 45-56 (2016).
  56. Das, S., et al. Syndecan-4 Enhances Therapeutic Angiogenesis after Hind limb Ischemia in Mice with Type 2 Diabetes. Advanced Healthcare Materials. 5 (9), 1008-1013 (2016).
  57. Das, S., Majid, M., Baker, A. B. Syndecan-4 enhances PDGF-BB activity in diabetic wound healing. Acta Biomaterialia. 42, 56-65 (2016).
  58. Das, S., Singh, G., Baker, A. B. Overcoming disease-induced growth factor resistance in therapeutic angiogenesis using recombinant co-receptors delivered by a liposomal system. Biomaterials. 35 (1), 196-205 (2014).
  59. Kikuchi, R., et al. An antiangiogenic isoform of VEGF-A contributes to impaired vascularization in peripheral artery disease. Nature Medicine. 20 (12), 1464-1471 (2014).
  60. Shafat, I., Ilan, N., Zoabi, S., Vlodavsky, I., Nakhoul, F. Heparanase levels are elevated in the urine and plasma of type 2 diabetes patients and associate with blood glucose levels. PLoS One. 6 (2), (2011).
  61. Wang, Y., et al. Endothelial cell heparanase taken up by cardiomyocytes regulates lipoprotein lipase transfer to the coronary lumen after diabetes. Diabetes. 63 (8), 2643-2655 (2014).
  62. Fan, C. L., et al. Therapeutic angiogenesis by intramuscular injection of fibrin particles into ischaemic hindlimbs. Clinical and Experimental Pharmacology and Physiology. 33 (7), 617-622 (2006).
  63. Liddell, R. P., et al. Endovascular model of rabbit hindlimb ischemia: a platform to evaluate therapeutic angiogenesis. Journal of Vascular Interventional Radiology. 16 (7), 991-998 (2005).
  64. Gowdak, L. H., et al. Adenovirus-mediated VEGF(121) gene transfer stimulates angiogenesis in normoperfused skeletal muscle and preserves tissue perfusion after induction of ischemia. Circulation. 102 (121), 565-571 (2000).
  65. Zhang, H., Wang, X., Guan, M., Li, C., Luo, L. Skeletal muscle evaluation by MRI in a rabbit model of acute ischaemia. The British Journal of Radiology. 86 (1026), 20120042 (2013).
  66. Jang, E., Albadawi, H., Watkins, M. T., Edelman, E. R., Baker, A. B. Syndecan-4 proteoliposomes enhance fibroblast growth factor-2 (FGF-2)-induced proliferation, migration, and neovascularization of ischemic muscle. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. 109 (5), 1679-1684 (2012).
  67. Das, S., et al. Syndesome Therapeutics for Enhancing Diabetic Wound Healing. Advanced Healthcare Materials. 5 (17), 2248-2260 (2016).
  68. Das, S., Majid, M., Baker, A. B. Syndecan-4 enhances PDGF-BB activity in diabetic wound healing. Acta Biomateriala. 42, 56-65 (2016).
  69. Baker, A. B., et al. Regulation of heparanase expression in coronary artery disease in diabetic, hyperlipidemic swine. Atherosclerosis. 213 (2), 436-442 (2010).
  70. Das, S., et al. Syndecan-4 Enhances Therapeutic Angiogenesis after Hind Limb Ischemia in Mice with Type 2 Diabetes. Advanced Healthcare Materials. 5 (9), 1008-1013 (2016).
  71. Popesko, P., Rajtová, V., Ji Horák, . . A Colour Atlas of the Anatomy of Small Laboratory Animals. , (1992).

Tags

Hind Limb IschemiaDiabetic RabbitsPeripheral Arterial DiseaseRegenerative TreatmentNeovascularizationCarotid ArteryHeparinGuidewireAngiographic CatheterContrast AgentNitroglycerinLidocaine

Play Video
PDF
DOI
DOWNLOAD MATERIALS LIST
Cite This Article
Sligar, A. D., Howe, G., Goldman, J., Felli, P., Karanam, V., Smalling, R. W., Baker, A. B. Preclinical Model of Hind Limb Ischemia in Diabetic Rabbits. J. Vis. Exp. (148), e58964, doi:10.3791/58964 (2019).
Download Citation
Reprints and Permissions

View Video

✖

To prove you're not a robot, please enter the text in the image below

CAPTCHA Image
Play CAPTCHA Audio
Refresh Image