Modello preclinico di ischemia degli arti posteriori nei conigli diabetici
Summary
Descriviamo una procedura chirurgica utilizzata per indurre l’ischemia periferica nei conigli con iperlipidemia e diabete. Questo intervento chirurgico agisce come un modello preclinico per le condizioni sperimentate nella malattia dell’arteria periferica nei pazienti. L’angiografia è anche descritta come un mezzo per misurare l’entità dell’ischemia introdotta e il recupero della perfusione.
Abstract
La malattia vascolare periferica è un problema clinico diffuso che colpisce milioni di pazienti in tutto il mondo. Una delle principali conseguenze della malattia vascolare periferica è lo sviluppo di ischemia. Nei casi più gravi, i pazienti possono sviluppare ischemia critica degli arti in cui sperimentano dolore costante e un aumento del rischio di amputazione degli arti. Le attuali terapie per l’ischemia periferica includono la chirurgia di bypass o interventi percutanei come angioplastica con stenting o aterectomia per ripristinare il flusso sanguigno. Tuttavia, questi trattamenti spesso non riescono a progressione continua della malattia vascolare o ristenosi o sono controindicati a causa della scarsa salute generale del paziente. Un promettente approccio potenziale per il trattamento dell’ischemia periferica comporta l’induzione della neovascolarizzazione terapeutica per consentire al paziente di sviluppare vascolarizzazione collaterale. Questa rete appena formata allevia l’ischemia periferica ripristinando la perfusione all’area interessata. Il modello preclinico più frequentemente impiegato per l’ischemia periferica utilizza la creazione di ischemia degli arti posteriori nei conigli sani attraverso la legazione dell’arteria femorale. In passato, tuttavia, c’è stata una forte disconnessione tra il successo degli studi preclinici e il fallimento di sperimentazioni cliniche riguardanti trattamenti per l’ischemia periferica. Gli animali sani in genere hanno una solida rigenerazione vascolare in risposta a ischemia indotta chirurgicamente, in contrasto con la ridotta vascolarizzazione e rigenerazione in pazienti con ischemia periferica cronica. Qui, descriviamo un modello animale ottimizzato per l’ischemia periferica nei conigli che include iperlipidemia e diabete. Questo modello ha ridotto la formazione collaterale e il recupero della pressione sanguigna in confronto ad un modello con una dieta di colesterolo superiore. Così, il modello può fornire una migliore correlazione con i pazienti umani con angiogenesi compromessa dalle commorbilità comuni che accompagnano la malattia vascolare periferica.
Introduction
La malattia arteriosa periferica (PAD) è un disturbo circolatorio comune in cui la progressione della formazione di placca aterosclerotica porta ad un restringimento dei vasi sanguigni negli arti del corpo. Il recente aumento dei fattori di rischio per l’aterosclerosi, compreso il diabete, l’obesità e l’inattività, ha portato ad aumentare la prevalenza della malattia vascolare1. Attualmente, si stima che il 12% – 20% della popolazione generale oltre 60 anni ha una malattia arteriosa periferica2. Una delle principali conseguenze della malattia arteriosa periferica è lo sviluppo dell’ischemia periferica, più comunemente trovata negli arti inferiori. Nei casi più gravi, i pazienti possono sviluppare ischemia critica degli arti, uno stato in cui c’è dolore costante a causa di una mancanza di flusso sanguigno. I pazienti con ischemia critica degli arti hanno una probabilità 50% di avere un arto amputato entro un anno dalla diagnosi. Inoltre, i pazienti con diabete hanno una maggiore incidenza di arteriopatia periferica e risultati più poveri dopo interventi per la rivascolarizzazione3,4. Le attuali terapie per l’ischemia periferica includono interventi percutanei come aterectomia e stenting o bypass chirurgico. Tuttavia, per molti pazienti questi trattamenti forniscono solo benefici a breve termine e molti non sono abbastanza sani per le principali procedure chirurgiche. In questo lavoro, descriviamo un modello animale preclinico per testare nuovi trattamenti mirati alla malattia vascolare periferica che incorpora la generazione di ischemia periferica nei conigli attraverso la legazione chirurgica nel contesto dello stato di malattia diabetica.
Il modello di ischemia degli arti posteriori nei conigli è stato utilizzato come modello fisiologico per la malattia vascolare ostruttiva e precursore preclinico di studi umani per oltre mezzo secolo5,6. I conigli sono spesso una specie preferita per gli studi sull’ischemia periferica a causa della muscolatura sviluppata del muscolo della caviglia e del vitello, in contrasto con i comuni modelli animali di grandi dimensioni che sono ungulati (animali con zoccoli). Diverse recensioni recenti hanno affrontato l’uso di questo modello e altri nella modellazione della malattia vascolare periferica in esseri umani7,8. Modelli simili che utilizzano l’ischemia degli arti posteriori nei conigli sono stati usati negli studi preclinici sui fattori di crescita9,10,11,12,13,14, 15,16,17,18,19,20, terapia genica21,22,23, 24,25,26,27,28,29,30,31,32, 33,34,35,36,37,38,39,40,41, 42,43,44e cellule staminali45,46,47,48,49,50 ,51per la neovascolarizzazione terapeutica negli arti. Sfortunatamente, le sperimentazioni cliniche che hanno seguito questi studi animali di successo non hanno mostrato benefici significativi per i pazienti52.
Una spiegazione suggerita della ragione di questo fallimento traslazionale è che la condizione dell’ischemia periferica nei pazienti umani è quella che include la resistenza ai segnali angiogenici53,54,55, 56 a , 57 a , 58 a , 59. diversi studi hanno evidenziato difetti nelle vie di segnalazione angiogenica nel diabete e nell’iperglicemia. Il diabete e l’iperlipidemia portano ad una perdita di proteoglicani eparan solfato e un aumento degli enzimi che tagliano il solfato di eparan, presentando un potenziale meccanismo per la resistenza all’angiogenesi terapeutica/arteriogenesi con fattori di crescita60 , 61. Pertanto, una caratteristica fondamentale di un modello per l’ischemia periferica dovrebbe includere un aspetto della resistenza terapeutica in modo che le terapie possano essere valutate nel contesto dello stato di malattia presente nei pazienti umani.
In questo lavoro, descriviamo un modello di coniglio di ischemia periferica attraverso la legazione chirurgica delle arterie femorali. Un periodo di piombo con l’induzione del diabete e dell’iperlipidemia è incorporato nel modello. Abbiamo confrontato questo modello con un altro modello che incorpora una dieta grassa più alta senza diabete e ha scoperto che il modello con diabete e basso livello di iperlipidemia era più efficace nel ridurre la crescita dei vasi sanguigni. Il nostro modello combina i progressi che sono stati utilizzati da gruppi separati, con l’obiettivo di fornire un metodo pratico e standardizzato per ottenere risultati coerenti nella ricerca sulle malattie vascolari periferiche.
Protocol
Representative Results
Discussion
Abbiamo presentato un modello preclinico per indurre l’ischemia degli arti posteriori nei conigli con diabete e iperlipidemia. In molti studi, c’è ambiguità alla tecnica utilizzata per creare l’ischemia degli arti posteriori nei conigli. Nei topi, la gravità e il recupero dall’ischemia degli arti posteriori dipendono fortemente dalla posizione della legatura e della tecnica utilizzata per indurre l’ischemia. Il significato della tecnica presentata in questo lavoro è che permette l’induzione costante di ischemia che n…
Disclosures
The authors have nothing to disclose.
Acknowledgements
Gli autori riconoscono con gratitudine il finanziamento attraverso il dipartimento di difesa Congressionalmente diretto programma di ricerca (DOD CDMRP; W81XWH-16-1-0582) a ABB e RS. Gli autori riconoscono anche il finanziamento attraverso l’American Heart Association (17IRG33410888), il DOD CDMRP (W81XWH-16-1-0580) e gli istituti nazionali di sanità (1R21EB023551-01; 1R21EB024147-01A1; 1R01HL141761-01) ad ABB.
Materials
| 0.9% Sodium Chloride | Henry Schein Medical | 1537468 / 1531434 | 250 mL bag / 1000 mL irrigation btl |
| 1 mL Syringe | VWR | BD309628 | |
| 10 mL Syringe | VWR | BD309695 | |
| 10% Formalin | Fisher-Scientific | 23-245684 | |
| 18G Needle | VWR | 89219-294 | |
| 20G Needle | VWR | 89219-340 | |
| 25G Needle | VWR | 89219-290 | |
| 27G Needle | VWR | 89219-288 | |
| 5 mL Syringe | VWR | BD309646 | |
| 5% Dextrose | Patterson Veterinary | 07-800-9689 | |
| Acepromazine | Patterson Veterinary | VEDC207 | |
| Alfaxalone | Patterson Veterinary | 07-891-6051 | |
| Alginate | Sigma-Aldrich | PHR1471-1G | |
| Alloxan Monohydrate | Sigma-Aldrich | A7413 | |
| Angiography Equipment | Toshiba | Infinix-i | |
| Angiography Injector | Medrad | ||
| Anti-Mouse Ab Alexa 594 | Thermo Fisher Scientific | A-11032 | Secondary Antibody for IHC |
| Anti-Rabbit Ab Alexa 488 | Thermo Fisher Scientific | A-11008 | Secondary Antibody for IHC |
| a-SMA Antibody | Abcam | ab5694 | Primary Antibody for IHC |
| Baytril | Bayer Animal Health | 724089904201 | Enrofloxacin |
| Blood Chemistry Panel | IDEXX | 2616 | Rabbit Panel |
| Blood Pressure Cuff | WelchAllyn | Flexiport Disposable BP Cuff-infant size 7 | |
| Blood Pressure Monitor | Vmed Technology | Vmed Vet-Dop2 | |
| Bupivacaine | Henry Schein Medical | 6023287 | |
| Buprenorphine | Patterson Veterinary | 42023017905 | |
| Buprenorphine SR | ZooPharm | ||
| Calcium Sulfate | CB Minerals | Food and Pharmaceutical Grade USP and FCC | |
| Chlorhexidine Scrub | Patterson Veterinary | 07-888-4598 | |
| Chloroform | Fisher-Scientific | C298-4 | |
| Cholesterol | Sigma-Aldrich | C8503 | |
| DAPI | Thermo Fisher Scientific | 62248 | |
| Ear Vein Catheter | Patterson Veterinary | SR-OX165 | Surflo IV catheters |
| Endotracheal tube | Patterson Veterinary | Sheridan Brand, Depends on Rabbit Size | |
| Glucometer | Amazon | B001A67WH2 | Accu-Chek Aviva |
| Glucometer Test Strips | McKesson Medical-Surgical | 788222 | Accu-Chek Aviva Plus |
| Guidewire | Boston Scientific | 39122-01 | |
| Hair Clippers | Amazon | B000CQZI3Q | Oster #40 blade |
| Heating Pad | Cincinnati Subzero | 273 | |
| Heating Pad Pump | Gaymar | Gaymar T/Pump | |
| Hemostat | Fine Science Tools | 13009-12 | Curved Mosquito Hemostat |
| Heparin | Patterson Veterinary | ||
| Insertion Tool | Merit Medical Systems | MAP550 | metal wire insertion tool |
| Insulin | HPB Pharmacy | Novalin R & Novalin N | |
| Insulin Syringes | McKesson Medical-Surgical | 942674 | |
| Introducer | Cook Medical | G28954 | 3F Check Flo Performer Introducer |
| Isoflurane | Henry Schein Medical | 1100734 | |
| Ketamine | Patterson Veterinary | 856440301 | |
| Lactated Ringers | McKesson Medical-Surgical | 186662 | |
| Lidocaine | McKesson Medical-Surgical | 239936 | |
| Lidocaine/Prilocaine cream | McKesson Medical-Surgical | 761240 | |
| Ligaloop | V. Mueller | CH117 / CH116 | White Mini / Yellow Mini |
| Mazola Corn Oil | Amazon | B0049IIVCI | |
| Medrad Syringe | McKesson Medical-Surgical | 346920 | 150 mL |
| Meloxicam | Patterson Veterinary | ||
| Metal ball sutures | Ethicon-Johnson & Johnson | K891H | 4-0 silk C-1 30" |
| Metzenbaum Scissors | Fine Science Tools | 14019-13 | |
| Midazolam | Henry Schein Medical | 1215470 | |
| Nitroglycerin | McKesson Medical-Surgical | 927528 | |
| PECAM Antibody | Novus Biologicals | NB600-562 | Primary Antibody for IHC |
| Perfusion Pump | Masterflex | ||
| Pigtail Catheter | Merit Medical Systems | 1310-21-0053 | 3F pigtail |
| Polydioxanone (PDS II) suture | McKesson Medical-Surgical | 129271 | 4-0 taper RB-1 (needle comes on suture) |
| Polydioxanone (PDS II) suture | McKesson Medical-Surgical | 129031 | 4-0 reverse cutting FS-2 |
| Polyglactin 910 (Vicryl) suture | Butler | 7233-41 | 3-0 taper RB-1 |
| Polyglactin 910 (Vicryl) suture | McKesson | 104373 | 4-0 reverse cutting FS-2 |
| Rabbit Chow (Alfalfa) | LabDiet | 5321 | |
| Rabbit Restrainer | VWR | 10718-000 | |
| Rib Cutters | V. Mueller | ||
| Scalpel | Fine Science Tools | 10003-12 | |
| Scalpel Blade | Fine Science Tools | 10015-00 | #15 blade |
| Silk Sutures | Ethicon-Johnson & Johnson | A183H | 4-0 silk ties 18" |
| Stainless Steel Ball | McMaster-Carr | 1598K23 | 3-mm diameter |
| Surgical Drapes | Gepco | 8204S | |
| Syringe Pump | DRE Veterinary | Versaflow VF-300 | |
| Visipaque contrast media | McKesson Medical-Surgical | 509055 | |
| Weitlaner Retractor | Fine Science Tools | 17012-13 |
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