Summary

Diyabetik tavşanların arka ekstremite Iskemi preklinik modeli

Published: June 02, 2019
doi:

Summary

Biz hiperlipidemi ve diyabet ile tavşanlar periferik iskemi ikna etmek için kullanılan bir cerrahi prosedür açıklanmaktadır. Bu cerrahi hastalarda periferik arter hastalığında deneyimli koşullar için preklinik bir model olarak davranır. Anjiyografi, tanıtılan iskemi ve perfüzyon iyileşmesi kapsamını ölçmek için bir araç olarak da tanımlanır.

Abstract

Periferik vasküler hastalık dünya çapında milyonlarca hastayı etkileyen yaygın bir klinik sorundur. Periferik vasküler hastalığın önemli bir sonucu iskemi gelişmedir. Şiddetli vakalarda, hastalar sürekli ağrı ve ekstremite amputasyonu riskini artan kritik ekstremite iskemi geliştirebilir. Periferik iskemi için mevcut tedaviler, kan akışını geri yüklemek için stent veya aterektomi ile anjiyoplasti gibi bypass cerrahisi veya perkütan müdahaleler içerir. Ancak, bu tedaviler genellikle vasküler hastalık veya restenozis devam eden ilerlemesi için başarısız veya hastanın genel kötü sağlık nedeniyle kontrendikedir. Periferik iskemi tedavi etmek için umut verici bir potansiyel yaklaşım hastanın teminat damar geliştirmek için izin terapötik neovaskülarizasyon indüksiyonu içerir. Bu yeni kurulan ağ, etkilenen bölgeye perfüzyon geri tarafından periferik iskemi hafifletir. Periferik iskemi için en sık kullanılan preklinik model femoral arter ligasyon yoluyla sağlıklı tavşan arka ekstremite iskemi oluşturulması kullanır. Geçmişte, ancak, preklinik çalışmaların başarısı ve periferik iskemi için tedaviler ile ilgili klinik çalışmalarda başarısızlık arasında güçlü bir kesme olmuştur. Sağlıklı hayvanların genellikle cerrahi indüklenen iskemi yanıt olarak sağlam vasküler rejenerasyon var, azaltılmış vaskülarite ve kronik periferik iskemi olan hastalarda rejenerasyon aksine. Burada, hiperlipidemi ve diyabet içeren tavşanların periferik iskemi için optimize edilmiş bir hayvan modelini tarif ediyoruz. Bu model daha yüksek bir kolesterol diyet ile karşılaştırıldığında teminat oluşumu ve kan basıncı kurtarma azalır. Böylece, model periferal vasküler hastalığa eşlik eden ortak hastalıklardan anjiogenezi olan insan hastalarıyla daha iyi korelasyon sağlayabilir.

Introduction

Periferik arteriyel hastalık (PAD), aterosklerotik plak oluşumunun ilerlemesini vücudun ekstremitelerinde kan damarlarının daralması yol açan ortak bir dolaşım bozukluğudur. Ateroskleroz için risk faktörlerinde son artış, diyabet dahil olmak üzere, obezite, ve aktivite, vasküler hastalığın prevalansı artan yol açmıştır1. Şu anda, bu tahmin edilmektedir 12% – 20% genel nüfusun üzerinde 60 yıllık periferik arter hastalığı vardır2. Periferik arter hastalığının önemli bir sonucu periferik iskemi gelişmedir, en sık alt ekstremitelerde bulunur. Ciddi durumlarda, hastalar kritik ekstremite iskemi, kan akımı eksikliği nedeniyle sürekli ağrı olan bir devlet gelişebilir. Kritik ekstremite iskemi olan hastalarda% 50 ‘ lik bir tanıda bir yıl içinde bir ekstremite amputasyon olasılığı vardır. Ayrıca, diyabetli hastalarda revaskülarizasyon için müdahalelerin ardından periferik arter hastalığı ve daha yoksul sonuçlar daha yüksek bir insidansı var3,4. Periferik iskemi için mevcut tedaviler Atherectomy ve stent veya cerrahi bypass gibi perkütan müdahaleler içerir. Ancak, birçok hastada bu tedaviler sadece kısa vadeli faydalar sağlar ve birçok büyük cerrahi prosedürler için yeterince sağlıklı değildir. Bu çalışma, biz diyabetik hastalık durumu bağlamında cerrahi ligasyon yoluyla tavşanların periferik iskemi nesil birleştirir periferik vasküler hastalık hedefleyen yeni tedaviler test için bir preklinik hayvan modeli tarif.

Tavşanların arka ekstremite iskemi modeli, obstrüktif vasküler hastalıklar için fizyolojik bir model olarak, insan çalışmalarına ise yarım yüzyıl5,6‘ dan fazla klinik öncesi öncüsü olarak kullanılmıştır. Tavşanlar genellikle ayak bileği ve buzağı kas gelişmiş kas nedeniyle periferik iskemi üzerinde çalışmalar için tercih edilen bir türüdür, toynaklı olan ortak büyük hayvan modellerinin aksine (Toynaklı hayvanlar). Birkaç son değerlendirmeleri insanlarda bu model ve diğerlerinin kullanımı ele alınmıştır periferal vasküler hastalık insanlar7,8. Tavşan içinde arka ekstremite iskemi kullanarak benzer modeller büyüme faktörleri preklinik çalışmalarda kullanılmıştır9,10,11,12,13,14, 15,16,17,18,19,20, gen terapisi21,22,23, 24,25,26,27,28,29,30,31,32, 33,34,35,36,37,38,39,40,41, 42,43,44ve kök hücreler45,46,47,48,49,50 ,51ekstremitelerde terapötik neovaskülarizasyon için. Ne yazık ki, bu başarılı hayvan çalışmalarını izleyen klinik çalışmalarda52hastalar için önemli avantajlar göstermiyor.

Bu translasyonel başarısızlık nedeni bir önerilen açıklama insan hastalarında periferik iskemi durumu anjiyojenik sinyallere direnç içeren biridir53,54,55, 56 , 57 , 58 , 59. çeşitli çalışmalar diyabet ve hiperglisemi anjiyojenik sinyalizasyon yolları kusurları göstermiştir. Diyabet ve hiperlipidemi heparan sülfat proteoglikanlar kaybı ve heparan sülfat kesilmiş enzimlerin bir artış yol, büyüme faktörleri ile terapötik anjiyojenesis/arteriogenesis direnci için potansiyel bir mekanizma sunan60 , 61. böylece, periferik iskemi için bir modelin önemli bir özelliği terapötik direnç bir yönü içermelidir, böylece tedaviler insan hastalarında mevcut hastalık durumu bağlamında değerlendirilebilir.

Bu çalışma, biz femoral arterlerin cerrahi ligasyon yoluyla periferik iskemi bir tavşan modeli açıklanmaktadır. Diyabet ve hiperlipidemi indüksiyon ile bir kurşun dönemi modele dahil edilir. Biz diyabet olmadan daha yüksek yağ diyet içeren başka bir modele bu modeli karşılaştırıldığında ve diyabet ve hiperlipidemi alt düzeyi ile model kan damarının büyümesini azaltarak daha etkili olduğunu bulundu. Modelimiz, periferik vasküler hastalık araştırmalarında tutarlı sonuçlar elde etmek için pratik ve standartlaştırılmış bir yöntem sağlama amacı ile ayrı gruplar tarafından kullanılan gelişmeleri birleştirir.

Protocol

Hayvanları içeren çalışmalar Austin Üniversitesi Texas onayı ile yapıldı ve UTHealth Bilim Merkezi Houston kurumsal hayvan bakımı ve kullanım Komitesi (ıACUC), hayvan bakımı ve kullanım Inceleme ofisi (AKURO) Amerika Birleşik Devletleri Ordusu Tıbbi araştırma ve Materiel komuta ofisi araştırma korumaları ve hayvan bakımı için NıH kurallarına uygun olarak. 1. diyabet ve hiperlipidemi indüksiyon Geçiş Yeni Zelanda tavşan (4-6 ay eski) standart yonca Chow…

Representative Results

Diyabet ve% 0,1 kolesterol diyetinin başlatılması sonrasında, diyabet ve kolesterol diyeti olan tavşanlar için toplam kolesterol 123,3 ± 35,1 mg/dL (n = 6 erkek tavşan) ortalamada genel zaman noktaları ve tavşanlar oldu. Bu tavşanların BGL seviyesi 248,3 ± 50,4 mg/dL (n = 6 erkek tavşan) oldu. Tipik bir tavşan kan kimyaları ve bacak kan basıncı oranları için bir zaman kursu Şekil 3 daha yüksek bir kolesterol diyet altında tavşanlara kıyasla göste…

Discussion

Diyabet ve hiperlipidemi ile tavşanların arka ekstremite iskemi inducing için bir preklinik model sundu. Birçok çalışmada, tavşan arka ekstremite iskemi oluşturmak için kullanılan tekniği belirsizlik vardır. Fareler içinde, arka ekstremite iskemi şiddeti ve kurtarma son derece yer ligasyon ve teknik iskemi ikna etmek için kullanılan bağlıdır. Bu çalışmanın sunulan tekniğin önemi, diyabetik hayvanlarda 8 hafta sonra tam olarak kurtarmaz iskemi tutarlı indüksiyon için izin olmasıdır. Özellik…

Disclosures

The authors have nothing to disclose.

Acknowledgements

Yazarlar minnetle Savunma Bakanlığı Kongre yönettiği araştırma programı (DOD CDMRP aracılığıyla fon kabul; W81XWH-16-1-0582) ABB ve RS için. Yazarlar ayrıca Amerikan Kalp Derneği (17IRG33410888), DOD CDMRP (W81XWH-16-1-0580) ve Sağlık Ulusal Enstitüleri (1R21EB023551-01; 1R21EB024147-01A1; 1R01HL141761-01) ABB için fon kabul eder.

Materials

0.9% Sodium Chloride Henry Schein Medical 1537468 / 1531434 250 mL bag / 1000 mL irrigation btl
1 mL Syringe VWR BD309628
10 mL Syringe VWR BD309695
10% Formalin Fisher-Scientific 23-245684
18G Needle VWR 89219-294
20G Needle VWR 89219-340
25G Needle VWR 89219-290
27G Needle VWR 89219-288
5 mL Syringe VWR BD309646
5% Dextrose Patterson Veterinary 07-800-9689
Acepromazine Patterson Veterinary VEDC207
Alfaxalone Patterson Veterinary 07-891-6051
Alginate Sigma-Aldrich PHR1471-1G
Alloxan Monohydrate Sigma-Aldrich A7413
Angiography Equipment Toshiba Infinix-i
Angiography Injector Medrad
Anti-Mouse Ab Alexa 594 Thermo Fisher Scientific A-11032 Secondary Antibody for IHC
Anti-Rabbit Ab Alexa 488 Thermo Fisher Scientific A-11008 Secondary Antibody for IHC
a-SMA Antibody Abcam ab5694 Primary Antibody for IHC
Baytril Bayer Animal Health 724089904201 Enrofloxacin
Blood Chemistry Panel IDEXX 2616 Rabbit Panel
Blood Pressure Cuff WelchAllyn Flexiport Disposable BP Cuff-infant size 7
Blood Pressure Monitor Vmed Technology Vmed Vet-Dop2
Bupivacaine Henry Schein Medical 6023287
Buprenorphine Patterson Veterinary 42023017905
Buprenorphine SR ZooPharm
Calcium Sulfate CB Minerals Food and Pharmaceutical Grade USP and FCC
Chlorhexidine Scrub Patterson Veterinary 07-888-4598
Chloroform Fisher-Scientific C298-4
Cholesterol Sigma-Aldrich C8503
DAPI Thermo Fisher Scientific 62248
Ear Vein Catheter Patterson Veterinary SR-OX165 Surflo IV catheters
Endotracheal tube Patterson Veterinary Sheridan Brand, Depends on Rabbit Size
Glucometer Amazon B001A67WH2 Accu-Chek Aviva
Glucometer Test Strips McKesson Medical-Surgical 788222 Accu-Chek Aviva Plus
Guidewire Boston Scientific 39122-01
Hair Clippers Amazon B000CQZI3Q Oster #40 blade
Heating Pad Cincinnati Subzero 273
Heating Pad Pump Gaymar Gaymar T/Pump
Hemostat Fine Science Tools 13009-12 Curved Mosquito Hemostat
Heparin Patterson Veterinary
Insertion Tool Merit Medical Systems MAP550 metal wire insertion tool
Insulin HPB Pharmacy Novalin R & Novalin N
Insulin Syringes McKesson Medical-Surgical 942674
Introducer Cook Medical G28954 3F Check Flo Performer Introducer
Isoflurane Henry Schein Medical 1100734
Ketamine Patterson Veterinary 856440301
Lactated Ringers McKesson Medical-Surgical 186662
Lidocaine McKesson Medical-Surgical 239936
Lidocaine/Prilocaine cream McKesson Medical-Surgical 761240
Ligaloop V. Mueller CH117 / CH116 White Mini / Yellow Mini
Mazola Corn Oil Amazon B0049IIVCI
Medrad Syringe McKesson Medical-Surgical 346920 150 mL
Meloxicam Patterson Veterinary
Metal ball sutures Ethicon-Johnson & Johnson K891H 4-0 silk C-1 30"
Metzenbaum Scissors Fine Science Tools 14019-13
Midazolam Henry Schein Medical 1215470
Nitroglycerin McKesson Medical-Surgical 927528
PECAM Antibody Novus Biologicals NB600-562 Primary Antibody for IHC
Perfusion Pump Masterflex
Pigtail Catheter Merit Medical Systems 1310-21-0053 3F pigtail
Polydioxanone (PDS II) suture McKesson Medical-Surgical 129271 4-0 taper RB-1 (needle comes on suture)
Polydioxanone (PDS II) suture McKesson Medical-Surgical 129031 4-0 reverse cutting FS-2
Polyglactin 910 (Vicryl) suture Butler 7233-41 3-0 taper RB-1
Polyglactin 910 (Vicryl) suture McKesson 104373 4-0 reverse cutting FS-2
Rabbit Chow (Alfalfa) LabDiet 5321
Rabbit Restrainer VWR 10718-000
Rib Cutters V. Mueller
Scalpel Fine Science Tools 10003-12
Scalpel Blade Fine Science Tools 10015-00 #15 blade
Silk Sutures Ethicon-Johnson & Johnson A183H 4-0 silk ties 18"
Stainless Steel Ball McMaster-Carr 1598K23 3-mm diameter
Surgical Drapes Gepco 8204S
Syringe Pump DRE Veterinary Versaflow VF-300
Visipaque contrast media McKesson Medical-Surgical 509055
Weitlaner Retractor Fine Science Tools 17012-13

References

  1. Mozaffarian, D., et al. Heart Disease and Stroke Statistics-2016 Update: A Report From the American Heart Association. Circulation. 133 (4), e38-e360 (2016).
  2. Roger, V. L., et al. Heart disease and stroke statistics–2011 update: a report from the American Heart Association. Circulation. 123 (4), e18-e209 (2011).
  3. Shammas, A. N., et al. Limb Outcomes Following Lower Extremity Endovascular Revascularization in Patients With and Without Diabetes Mellitus. Journal of Endovascular Therapy. 24 (3), 376-382 (2017).
  4. Tunstall-Pedoe, H., Peters, S. A. E., Woodward, M., Struthers, A. D., Belch, J. J. F. Twenty-Year Predictors of Peripheral Arterial Disease Compared With Coronary Heart Disease in the Scottish Heart Health Extended Cohort (SHHEC). Journal of the American Heart Association. 6 (9), (2017).
  5. Whiteley, H. J., Stoner, H. B., Threlfall, C. J. The effect of hind limb ischaemia on the physiological activity of rabbit skin). British Journal of Experimental Pathology. 34 (4), 365-375 (1953).
  6. Longland, C. J. Collateral circulation in the limb. Postgraduate Medical Journal. 29 (335), 456-458 (1953).
  7. Waters, R. E., Terjung, R. L., Peters, K. G., Annex, B. H. Preclinical models of human peripheral arterial occlusive disease: implications for investigation of therapeutic agents. Journal of Applied Physiology. 97 (2), 773-780 (2004).
  8. Krishna, S. M., Omer, S. M., Golledge, J. Evaluation of the clinical relevance and limitations of current pre-clinical models of peripheral artery disease. Clinical Science (London. 130 (3), 127-150 (2016).
  9. Zhou, J., et al. Therapeutic angiogenesis using basic fibroblast growth factor in combination with a collagen matrix in chronic hindlimb ischemia). ScientificWorldJournal. , 652794 (2012).
  10. Prochazka, V., et al. Therapeutic Potential of Adipose-Derived Therapeutic Factor Concentrate for Treating Critical Limb Ischemia. Cell Transplantation. 25 (9), 1623-1633 (2016).
  11. Cao, R., et al. Angiogenic synergism, vascular stability and improvement of hind-limb ischemia by a combination of PDGF-BB and FGF-2. Nature Medicine. 9 (5), 604-613 (2003).
  12. Doi, K., et al. Enhanced angiogenesis by gelatin hydrogels incorporating basic fibroblast growth factor in rabbit model of hind limb ischemia. Heart and Vessels. 22 (2), 104-108 (2007).
  13. Nitta, N., et al. Vascular regeneration by pinpoint delivery of growth factors using a microcatheter reservoir system in a rabbit hind-limb ischemia model. Experimental and Therapeutic. 4 (2), 201-204 (2012).
  14. Karatzas, A., et al. NGF promotes hemodynamic recovery in a rabbit hindlimb ischemic model through trkA- and VEGFR2-dependent pathways. Journal of Cardiovascular Pharmacology. 62 (3), 270-277 (2013).
  15. Stachel, G., et al. SDF-1 fused to a fractalkine stalk and a GPI anchor enables functional neovascularization. Stem Cells. 31 (9), 1795-1805 (2013).
  16. Asahara, T., et al. Synergistic effect of vascular endothelial growth factor and basic fibroblast growth factor on angiogenesis in vivo. Circulation. 92, 365 (1995).
  17. Morishita, R., et al. Therapeutic angiogenesis induced by human recombinant hepatocyte growth factor in rabbit hind limb ischemia model as cytokine supplement therapy. Hypertension. 33 (6), 1379-1384 (1999).
  18. Walder, C. E., et al. Vascular endothelial growth factor augments muscle blood flow and function in a rabbit model of chronic hindlimb ischemia. Journal of Cardiovascular Pharmacology. 27 (1), 91-98 (1996).
  19. Anderson, E. M., et al. VEGF and IGF Delivered from Alginate Hydrogels Promote Stable Perfusion Recovery in Ischemic Hind Limbs of Aged Mice and Young Rabbits. Journal of Vascular Research. 54 (5), 288-298 (2017).
  20. Xie, J., et al. Induction of angiogenesis by controlled delivery of vascular endothelial growth factor using nanoparticles. Cardiovascular Therapeutics. 31 (3), e12-e18 (2013).
  21. Olea, F. D., et al. Vascular endothelial growth factor overexpression does not enhance adipose stromal cell-induced protection on muscle damage in critical limb ischemia. Arteriosclerosis, Thrombosis, and Vascular Biology. 35 (1), 184-188 (2015).
  22. Ohara, N., et al. Adenovirus-mediated ex vivo gene transfer of basic fibroblast growth factor promotes collateral development in a rabbit model of hind limb ischemia. Gene Therapy. 8 (11), 837-845 (2001).
  23. Pyun, W. B., et al. Naked DNA expressing two isoforms of hepatocyte growth factor induces collateral artery augmentation in a rabbit model of limb ischemia. Gene Therapy. 17 (12), 1442-1452 (2010).
  24. Kupatt, C., et al. Cotransfection of vascular endothelial growth factor-A and platelet-derived growth factor-B via recombinant adeno-associated virus resolves chronic ischemic malperfusion role of vessel maturation. Journal of the American College of Cardiology. 56 (5), 414-422 (2010).
  25. Olea, F. D., et al. but not single, VEGF gene transfer affords protection against ischemic muscle lesions in rabbits with hindlimb ischemia. Gene Therapy. 16 (6), 716-723 (2009).
  26. Pinkenburg, O., et al. Recombinant adeno-associated virus-based gene transfer of cathelicidin induces therapeutic neovascularization preferentially via potent collateral growth. Human Gene Therapy. 20 (2), 159-167 (2009).
  27. Katsu, M., et al. Ex vivo gene delivery of ephrin-B2 induces development of functional collateral vessels in a rabbit model of hind limb ischemia. Journal of Vascular Surgery. 49 (1), 192-198 (2009).
  28. Korpisalo, P., et al. Therapeutic angiogenesis with placental growth factor improves exercise tolerance of ischaemic rabbit hindlimbs. Cardiovascular Research. 80 (2), 263-270 (2008).
  29. Chen, F., Tan, Z., Dong, C. Y., Chen, X., Guo, S. F. Adeno-associated virus vectors simultaneously encoding VEGF and angiopoietin-1 enhances neovascularization in ischemic rabbit hind-limbs. Acta Pharmacologica Sinica. 28 (4), 493-502 (2007).
  30. Kobayashi, K., et al. Combination of in vivo angiopoietin-1 gene transfer and autologous bone marrow cell implantation for functional therapeutic angiogenesis. Arteriosclerosis, Thrombosis, and Vascular Biology. 26 (7), 1465-1472 (2006).
  31. Lee, J. U., et al. A novel adenoviral gutless vector encoding sphingosine kinase promotes arteriogenesis and improves perfusion in a rabbit hindlimb ischemia model. Coronary Artery Disease. 16 (7), 451-456 (2005).
  32. Nishikage, S., et al. In vivo electroporation enhances plasmid-based gene transfer of basic fibroblast growth factor for the treatment of ischemic limb. Journal of Surgical Research. 120 (1), 37-46 (2004).
  33. Ishii, S., et al. Appropriate control of ex vivo gene therapy delivering basic fibroblast growth factor promotes successful and safe development of collateral vessels in rabbit model of hind limb ischemia. Journal of Vascular Surgery. 39 (3), 629-638 (2004).
  34. Tokunaga, N., et al. Adrenomedullin gene transfer induces therapeutic angiogenesis in a rabbit model of chronic hind limb ischemia: benefits of a novel nonviral vector, gelatin. Circulation. 109 (4), 526-531 (2004).
  35. Yamauchi, A., et al. Pre-administration of angiopoietin-1 followed by VEGF induces functional and mature vascular formation in a rabbit ischemic model. Journal of Gene Medicine. 5 (11), 994-1004 (2003).
  36. Zhong, J., et al. Neovascularization of ischemic tissues by gene delivery of the extracellular matrix protein Del-1. Journal of Clinical Investigation. 112 (1), 30-41 (2003).
  37. Shyu, K. G., Chang, H., Isner, J. M. Synergistic effect of angiopoietin-1 and vascular endothelial growth factor on neoangiogenesis in hypercholesterolemic rabbit model with acute hindlimb ischemia. Life Sciences. 73 (5), 563-579 (2003).
  38. Kasahara, H., et al. Biodegradable gelatin hydrogel potentiates the angiogenic effect of fibroblast growth factor 4 plasmid in rabbit hindlimb ischemia. The Journal of the American College of Cardiology. 41 (6), 1056-1062 (2003).
  39. Rissanen, T. T., et al. Fibroblast growth factor 4 induces vascular permeability, angiogenesis and arteriogenesis in a rabbit hindlimb ischemia model. FASEB Journal. 17 (1), 100-102 (2003).
  40. Taniyama, Y., et al. Therapeutic angiogenesis induced by human hepatocyte growth factor gene in rat and rabbit hindlimb ischemia models: preclinical study for treatment of peripheral arterial disease. Gene Therapy. 8 (3), 181-189 (2001).
  41. Vincent, K. A., et al. Angiogenesis is induced in a rabbit model of hindlimb ischemia by naked DNA encoding an HIF-1alpha/VP16 hybrid transcription factor. Circulation. 102 (18), 2255-2261 (2000).
  42. Gowdak, L. H., et al. Induction of angiogenesis by cationic lipid-mediated VEGF165 gene transfer in the rabbit ischemic hindlimb model. Journal of Vascular Surgery. 32 (2), 343-352 (2000).
  43. Shyu, K. G., Manor, O., Magner, M., Yancopoulos, G. D., Isner, J. M. Direct intramuscular injection of plasmid DNA encoding angiopoietin-1 but not angiopoietin-2 augments revascularization in the rabbit ischemic hindlimb. Circulation. 98 (19), 2081-2087 (1998).
  44. Witzenbichler, B., et al. Vascular endothelial growth factor-C (VEGF-C/VEGF-2) promotes angiogenesis in the setting of tissue ischemia. The American Journal of Pathology. 153 (2), 381-394 (1998).
  45. Prochazka, V., et al. The Role of miR-126 in Critical Limb Ischemia Treatment Using Adipose-Derived Stem Cell Therapeutic Factor Concentrate and Extracellular Matrix Microparticles. Medical Science Monitor. 24, 511-522 (2018).
  46. Wang, J., et al. A cellular delivery system fabricated with autologous BMSCs and collagen scaffold enhances angiogenesis and perfusion in ischemic hind limb. Journal of Biomedical Materials Research Part A. 100 (6), 1438-1447 (2012).
  47. Hao, C., et al. Therapeutic angiogenesis by autologous adipose-derived regenerative cells: comparison with bone marrow mononuclear cells. American Journal of Physiology – Heart and Circulatory Physiology. 307 (6), H869-H879 (2014).
  48. Nemoto, M., et al. Adequate Selection of a Therapeutic Site Enables Efficient Development of Collateral Vessels in Angiogenic Treatment With Bone Marrow Mononuclear Cells. Journal of the American Heart Association. 4 (9), (2015).
  49. Mikami, S., et al. Autologous bone-marrow mesenchymal stem cell implantation and endothelial function in a rabbit ischemic limb model. PLoS One. 8 (7), (2013).
  50. Wang, S., et al. Transplantation of vascular endothelial growth factor 165transfected endothelial progenitor cells for the treatment of limb ischemia. Molecular Medicine Reports. 12 (4), 4967-4974 (2015).
  51. Yin, T., et al. Genetically modified human placentaderived mesenchymal stem cells with FGF2 and PDGFBB enhance neovascularization in a model of hindlimb ischemia. Molecular Medicine Reports. 12 (4), 5093-5099 (2015).
  52. Annex, B. H. Therapeutic angiogenesis for critical limb ischaemia. Nature Reviews Cardiology. 10 (7), 387-396 (2013).
  53. Das, S., et al. Syndesome Therapeutics for Enhancing Diabetic Wound Healing. Advanced Healthcare Materials. 5 (17), 2248-2260 (2016).
  54. Jang, E., Albadawi, H., Watkins, M. T., Edelman, E. R., Baker, A. B. Syndecan-4 proteoliposomes enhance fibroblast growth factor-2 (FGF-2)-induced proliferation, migration, and neovascularization of ischemic muscle. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. 109 (5), 1679-1684 (2012).
  55. Monteforte, A. J., et al. Glypican-1 nanoliposomes for potentiating growth factor activity in therapeutic angiogenesis. Biomaterials. 94, 45-56 (2016).
  56. Das, S., et al. Syndecan-4 Enhances Therapeutic Angiogenesis after Hind limb Ischemia in Mice with Type 2 Diabetes. Advanced Healthcare Materials. 5 (9), 1008-1013 (2016).
  57. Das, S., Majid, M., Baker, A. B. Syndecan-4 enhances PDGF-BB activity in diabetic wound healing. Acta Biomaterialia. 42, 56-65 (2016).
  58. Das, S., Singh, G., Baker, A. B. Overcoming disease-induced growth factor resistance in therapeutic angiogenesis using recombinant co-receptors delivered by a liposomal system. Biomaterials. 35 (1), 196-205 (2014).
  59. Kikuchi, R., et al. An antiangiogenic isoform of VEGF-A contributes to impaired vascularization in peripheral artery disease. Nature Medicine. 20 (12), 1464-1471 (2014).
  60. Shafat, I., Ilan, N., Zoabi, S., Vlodavsky, I., Nakhoul, F. Heparanase levels are elevated in the urine and plasma of type 2 diabetes patients and associate with blood glucose levels. PLoS One. 6 (2), (2011).
  61. Wang, Y., et al. Endothelial cell heparanase taken up by cardiomyocytes regulates lipoprotein lipase transfer to the coronary lumen after diabetes. Diabetes. 63 (8), 2643-2655 (2014).
  62. Fan, C. L., et al. Therapeutic angiogenesis by intramuscular injection of fibrin particles into ischaemic hindlimbs. Clinical and Experimental Pharmacology and Physiology. 33 (7), 617-622 (2006).
  63. Liddell, R. P., et al. Endovascular model of rabbit hindlimb ischemia: a platform to evaluate therapeutic angiogenesis. Journal of Vascular Interventional Radiology. 16 (7), 991-998 (2005).
  64. Gowdak, L. H., et al. Adenovirus-mediated VEGF(121) gene transfer stimulates angiogenesis in normoperfused skeletal muscle and preserves tissue perfusion after induction of ischemia. Circulation. 102 (121), 565-571 (2000).
  65. Zhang, H., Wang, X., Guan, M., Li, C., Luo, L. Skeletal muscle evaluation by MRI in a rabbit model of acute ischaemia. The British Journal of Radiology. 86 (1026), 20120042 (2013).
  66. Jang, E., Albadawi, H., Watkins, M. T., Edelman, E. R., Baker, A. B. Syndecan-4 proteoliposomes enhance fibroblast growth factor-2 (FGF-2)-induced proliferation, migration, and neovascularization of ischemic muscle. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. 109 (5), 1679-1684 (2012).
  67. Das, S., et al. Syndesome Therapeutics for Enhancing Diabetic Wound Healing. Advanced Healthcare Materials. 5 (17), 2248-2260 (2016).
  68. Das, S., Majid, M., Baker, A. B. Syndecan-4 enhances PDGF-BB activity in diabetic wound healing. Acta Biomateriala. 42, 56-65 (2016).
  69. Baker, A. B., et al. Regulation of heparanase expression in coronary artery disease in diabetic, hyperlipidemic swine. Atherosclerosis. 213 (2), 436-442 (2010).
  70. Das, S., et al. Syndecan-4 Enhances Therapeutic Angiogenesis after Hind Limb Ischemia in Mice with Type 2 Diabetes. Advanced Healthcare Materials. 5 (9), 1008-1013 (2016).
  71. Popesko, P., Rajtová, V., Ji Horák, . . A Colour Atlas of the Anatomy of Small Laboratory Animals. , (1992).

Play Video

Cite This Article
Sligar, A. D., Howe, G., Goldman, J., Felli, P., Karanam, V., Smalling, R. W., Baker, A. B. Preclinical Model of Hind Limb Ischemia in Diabetic Rabbits. J. Vis. Exp. (148), e58964, doi:10.3791/58964 (2019).

View Video