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Behavior

Une batterie de tests comportementaux pour l’évaluation répétée de la motricité, l’humeur et Cognition chez les souris

Published: March 2, 2019 doi: 10.3791/58973
Automatic Translation
1,2,3, 3, 3
1Nanjing Key Laboratory of Pediatrics, Children's Hospital of Nanjing Medical University, 2Nanjing Key Laboratory of Pediatrics, Nanjing Medical University, 3Laboratory of Neurodegenerative Disease, Li Ka Shing Faculty of Medicine, University of Hong Kong, Pokfulam, Hong Kong Special Administrative Region (HK SAR)

Summary

Une batterie de tests comportementaux complète des habiletés motrices, humeur — y compris l’interaction sociale, la dépression et l’anxiété — et cognition est conçue pour l’évaluation répétée des changements comportements liés à neurodégénération chez la souris.

Abstract

Des études pharmacologiques et toxicologiques dans la neurodégénérescence exigent complète analyse comportementale chez la souris parce que les dysfonctionnements moteurs et les dysfonctionnements dans l’humeur et la cognition sont communs et partagent souvent des symptômes de maladies neurodégénératives. Une batterie de tests comportementaux pour moteur, humeur et cognition, qui peut être testée à plusieurs reprises dans une étude longitudinale est présentée ici. Cette batterie évalue le phénotype comportemental dans l’ensemble chez les souris en examinant chaque domaine de comportement au moins deux tests reconnus indépendants (p. ex., plein champ test et rotarod test pour la fonction motrice, test d’interaction sociale, élevée et test du labyrinthe, et test de la nage forcée pour la fonction émotive et épreuve du labyrinthe d’eau Morris et test de reconnaissance d’objet nouveau pour la fonction cognitive). Par conséquent, cette batterie de tests sensibles et complet est un outil puissant pour l’étude du comportement alternance dans la neurodégénérescence.

Introduction

Les maladies neurodégénératives en vedette dévastateurs symptômes comportementaux, y compris des troubles cognitifs, des dysfonctionnements d’humeur tels que l’anxiété et la dépression ou troubles moteurs1. La pathogenèse de toutes sortes de maladies neurodégénératives est peu clair2. Cumulatifs études indiquent que des facteurs génétiques et environnementaux pourraient contribuer à la pathogenèse des maladies neurodégénératives. Identifier les facteurs de risque de la neurodégénérescence nécessite une analyse comportementale. Bien que chaque type de maladie neurodégénérative a ses symptômes comportementaux signature (par exemple, la maladie d’Alzheimer [AD] est décrit avec des troubles cognitifs et la maladie de Parkinson [PD] avec troubles moteurs). Avec la progression de la maladie, les patients manifestent la comorbidité des différentes anomalies comportementales3. Par exemple, Alzheimer présentent des symptômes de troubles de l’humeur dans le stade avancé4,5. Patients Parkinsoniens peuvent progresser dans la démence liée à PD et développer des troubles cognitifs,6. Se fondant sur ces fonctionnalités, l’analyse comportementale dans la neurodégénérescence modèles est généralement complets et répétés.

Pour atteindre cet objectif, une batterie contenant des tests comportementaux classiques et largement utilisés avec une excellente validité a été conçue pour les analyses comportementales dans le moteur, l’humeur et cognition. La fonction motrice peut être testée par le test de plein champ7,8 et le test rotarod accélération. Dysfonctionnement de l’humeur, y compris les dysfonctionnement social, la dépression et l’anxiété, sont plus fréquemment observées chez de maladies neurodégénératives5. Par conséquent, cette batterie comprend un test d’interaction sociale pour sociabilité9, l’élévation plus test de labyrinthe pour anxiété10et le test de nage forcée pour dépression11. Déficience cognitive est un des symptômes plus caractéristiques dans les maladies neurodégénératives comme AD et de démence lobaire frontotemporale12. Les domaines cognitifs, y compris la mémoire à court terme et la mémoire épisodique, sont susceptibles de neurodegeneration13,14,15. Par conséquent, l’épreuve de labyrinthe d’eau Morris pour l’apprentissage spatial et16 de la mémoire et le test de reconnaissance de nouveaux objet de mémoire à court terme17 sont inclus dans la batterie. Ces tests sont compatibles entre eux. L’ordre des essais a été conçu pour maximiser l’accoutumance et pour minimiser les interférences, afin d’accroître encore la compatibilité au sein de la batterie. Étant donné que chaque fonction est testée par au moins deux tests indépendants qui sont différentes en principe et méthode, les résultats de chaque test peuvent être encore validés. En outre, les protocoles de certains tests sont mis en évidence pour des tests répétés, facilitant l’étude longitudinale du développement des maladies neurodégénératives. Par conséquent, cette batterie de tests de comportement étudie différents sous-domaines de changements comportementaux vus à divers stades de la neurodégénérescence tout en coûtant un nombre minimal d’animaux. Cette batterie a été utilisée dans une étude longitudinale qui a évalué les changements de comportement chez les jeunes adultes (âgés de 3 mois) C57BL/6N souris mâles après une exposition respiratoire à des nanoparticules de silice, un risque professionnel qui est un facteur de risque de neurodégénérescence18. Toutefois, autres modèles, tels qu’âgés de souris et manipulé génétiquement des souris, ou souches peuvent se comporter différemment des jeunes souris C57BL/6N. Donc, attention peut être nécessaire lorsque vous utilisez cette batterie chez ces souris.

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Protocol

Toutes les méthodes décrites ici ont été approuvés par le Comité sur l’utilisation des animaux vivants dans l’enseignement et de recherche (CULATR), l’Université de Hong Kong.

1. GENERALITES protocole

Remarque : Cette section est basée sur le diacre19.

  1. Installation de salle comportementale
    1. Se débarrasser des indépendante stimulation/distraction, y compris lumière directe sur l’appareil expérimental, odeur, bruit et d’autres animaux non pertinents, dans la salle comportementale (qui devraient être environ 10 m2 avec réglable éclairage et, de préférence, avoir une antichambre).
      Remarque : Étant donné que la souris est un animal nocturne, éclairage moins 15 lux dans le test de plein champ, test de reconnaissance d’objet nouveau et au test d’interaction sociale pourraient minimiser le brouillage/le stress de la lumière et aider à se concentrer sur le test de la souris.
    2. Régler l’appareil pour l’enregistrement au moins 1,5 m de hauteur, assurant qu’il est hors de la vue de la souris test vidéo.
  2. Logement et accoutumance
    1. Groupe-maison les souris dans une unité animale sous observation (par exemple, logement de groupe pas plus de quatre souris adultes).
      Remarque : Ici, les souris C57BL/6N mâles âgés de 3 mois ont été utilisés et logé dans une cage de 1144B. Exclure des souris malades, blessés ou sollicités. Expériences de faim, de soif ou victime d’intimidation peuvent affecter les performances de la souris.
    2. Prendre des dispositions pour le dresseur même d’effectuer tous les tests comportements, afin de réduire la variabilité. Effectuer le transport, la manipulation et d’expérimenter pendant le cycle de lumière de 07:00 à 19:00 Si possible, organiser toutes l’autre manutention, telles que l’administration de tout médicament/toxine (p. ex., l’instillation intranasale de nanoparticules de silice) ou nettoyage de cage, après l’essai.
    3. Réétiqueter les cages avec des nombres aléatoires d’aveugler l’expérimentateur avant chaque expérience. S’habituer aux souris dans l’environnement expérimental dans la salle comportementale pendant 15 à 30 min dans leur maison. Garder les cages d’accueil dans la salle de comportementale pendant l’expérience entière.
    4. Avant de commencer l’expérience, mettre une souris C57BL/6N évidents dans l’appareil afin que les conditions expérimentales pour la première souris sont le même que le reste. Ensuite, nettoyez l’appareil comme suit : supprimer l’urine et les selles avec une serviette en papier propre, nettoyer le dispositif expérimental avec l’eau du robinet et puis, recouvrir l’odeur laissée par la souris, en essuyant l’appareil avec une serviette en papier légèrement vaporisée avec l’éthanol à 70 %.
    5. Pour minimiser la distraction causée par l’expérimentateur, demandez à l’expérimentateur de quitter la salle comportementale pendant l’enregistrement vidéo, ou rester derrière le rideau pendant l’essai de labyrinthe de l’eau de Morris.
  3. Arrangement de test comportemental
    1. Organiser le test comportemental dans l’ordre comme le montre la Figure 1 a. Envisagez d’effectuer les tests espacés par 24 h, à l’exception de l’élévation plus test de labyrinthe.
      Remarque : Étant donné que l’ensemble de la procédure exige jusqu'à 2 semaines, simplifier la batterie en choisissant parmi des tests similaires avant application dans une étude aiguë ou à court terme.
      Mise en garde : Le test de plein champ 2day assure accoutumance approprié pour le test de reconnaissance du nouvel objet. Test le test de nage forcée durer car il peut causer du stress chez les souris C57BL/6N.

2. protocole de BehavioralTest

  1. Test de plein champ8,18,19,20
    1. Effectuer le test de plein champ dans un 60 cm (longueur [L]) x 60 cm (largeur [W]) x arène en plastique blanc non transparentes de 40 cm (hauteur [H]).
      Remarque : À l’aide de multiples arènes peut augmenter le débit de l’essai.
    2. Démarrer l’enregistrement de la caméra et placez doucement la souris à côté au milieu d’un mur de l’arène, face à ce même mur. Enregistrer le comportement de la souris pendant 10 min avant de le renvoyer à la cage. Nettoyer l’appareil comme indiqué au point 1.2.4.
      Remarque : Le point de départ dans le test de plein champ peut également être au centre de l’arène. Être respectée parmi les souris.
    3. Répétez jusqu'à ce que toutes les souris terminer le protocole. Contrebalancer l’ordonnance de dépistage entre les groupes.
    4. Effectuer l’analyse de données comme suit.
      1. Diviser la scène en quatre carrés de quatre places (grille imaginaire) sur l’écran de l’ordinateur. Pour évaluer la fonction locomotrice, compter le nombre de lignes, traversé par la souris dans l' arène19.
        Remarque : La définition de « franchir une ligne » est lorsque les deux membres postérieurs traversez-le. Cette définition s’applique également à l’élévation et le test du labyrinthe.
      2. Mesurer le temps passé dans la zone centrale comme indicateur d’anxiété. La zone centrale est les quatre carrés dans le centre de l’arène.
        Remarque : Des paramètres supplémentaires, comme l’élevage (les deux pattes avant sur le sol, avec des pattes avant contre un mur ou debout), temps de latence à l’arrière premier et le toilettage et le gel indiquent les réactions émotionnelles de la souris.
      3. Alternativement, utilisez un logiciel de suivi, tel que décrit en détail par Seibenhener et Wooten8, pour mesurer la distance parcourue, la vitesse et le temps passé dans la région centre.
  2. Accélérant rotarod test18
    1. Effectuer le jour 3, formation de l’accélération rotarod avant tout traitement de médicaments ou toxines/modélisation/apparition de la maladie et la fonction motrice d’essai pour 1 jour, comme prévu dans la Figure 1 a.
      Remarque : La souris reçoit trois essais par jour au cours de la formation et les tests. Chaque essai commence par la rotation de la tige et se termine par la chute de la souris.
    2. Placez l’appareil rotarod sur le banc dans la salle comportementale. Éviter un éclairage direct à l’équipement. Le programme de l’équipement à partir de 4 tours/mn et accélérer jusqu'à 40 t/mn, moins de 5 min.
    3. Dans chaque essai, placez la souris sur la tige de statique, face au mur de la machine. Démarrer la machine quand la souris est réglée. Arrêter l’appareil une fois que la souris descend et enregistrer le temps passée de la souris sur la tige. Répéter immédiatement pour un autre deux essais avant de retourner la souris vers la cage.
    4. Répétez la procédure sur les autres souris.
    5. Mesurer le temps moyen passé sur la tige de trois essais au cours des essais afin d’évaluer la fonction motrice.
      Remarque : Le temps moyen passé sur la tige au cours de la troisième journée de formation est la base de la fonction motrice.
  3. Test d’interaction sociale18
    1. Pour le test d’interaction sociale, utilisez une arène de plein champ avec deux chambres transparents identiques (8 cm [L] x 6 cm [W] x 12 cm [H]) avec des trous sur la surface — et une nouvelle souris (helper) qui est un congénère de même sexe juvénile qui n’a eu aucun contact antérieur avec le souris de sujet. Figure 1 b montre le schéma de la procédure. Nettoyer l’arène et les chambres comme indiqué au point 1.2.4.
      Remarque : La nouvelle souris ne peut pas être un compagnon de même portée ou la cage de la souris de l’objet. Il est sain et logés en groupe. S’habituer à la nouvelle souris à la salle comportementale pendant 15 à 30 min comme indiqué au point 1.2.3.
    2. Séparément, placez deux chambres au milieu de deux parois opposées de l’arène. Introduire la souris du sujet dans l’arène tel que décrit à l’étape 2.1.2 et illustré l' Figure 1 b, pour une exploration de 3 min. Retourner la souris de l’objet pour la cage et enlevez toute urine ou les excréments dans l’arène.
    3. Mettre le programme d’assistance dans une des chambres. Réintroduire la souris du sujet dans l’arène et d’enregistrer pendant 3 min. par la suite, retour les deux souris à chacune de leurs propres cages maison. Répétez la procédure avec les autres souris de sujet tel que décrit ci-dessus.
      NOTE : Contrebalancer le côté de l’aide ou répartissent de manière aléatoire au sein du groupe.
    4. De la vidéo, estimer le paramètre décrivant l’activité de l’interaction sociale des souris comme thelper/tvide, c'est-à-dire le rapport entre temps interagissent avec la chambre d’assistance (thelper) et le vide de l’un (tvide), ou utiliser la reconnaissance de l’index thelper/ (thelper + tvide).
      Remarque : Une interaction entre la salle et la souris de l’objet est définie comme lorsque le nez de la souris se trouve à 2 cm de la chambre et pointant vers elle.
  4. Élevée plus de test de labyrinthe 10
    1. Effectuer l’élévation plus test le même jour après que toutes les souris sont soumis à l’essai de plein champ de labyrinthe. Nettoyer l’appareil comme indiqué au point 1.2.4.
      Remarque : La configuration de l’élevé plus le labyrinthe est un « + »-forme. Il a deux bras ouverts (30 cm x 5 cm x 0,5 cm) en face de l’autre et perpendiculaire à deux bras fermés (30 x 5 x 16 cm) avec une plate-forme de centre (5 cm x 5 cm x 0,5 cm). Le labyrinthe est élevée à 40 cm du sol.
    2. Placez votre souris à la jonction des bras ouverts et fermés, face à bras ouvert qui est opposé à l’expérimentateur (Figure 1). Enregistrer le comportement pendant 5 min avant de regagner la cage de la souris. Répétez jusqu'à ce que toutes les souris sont testés.
      Remarque : Entrant dans le labyrinthe avec son visage sur le bras ouvert pourrait augmenter l’exploration de la souris du bras ouvert.
    3. Mesurer le temps de la souris dans les bras ouverts (touvrir) et dans les bras fermés (tfermer) basées sur la vidéo : t/touvrirfermer indique le niveau d’anxiété.
  5. Test de nage forcée11
    1. L’appareil de test de la nage forcée est une cuve cylindrique qui est de 30 cm de haut et 20 cm de diamètre. Remplissez le réservoir jusqu'à 15 cm de hauteur d’eau du robinet à température ambiante (23-25 ° C).
      Remarque : Utilisez l’eau fraîche pour chaque souris.
    2. Démarrer l’enregistrement vidéo et mettez doucement la souris dans l’eau, dans le centre de l’appareil. Enregistrement de la vidéo pendant 6 min avant de mettre la souris dans sa cage maison sous la lumière infrarouge.
      Remarque : Ne pas déranger la souris par noyade il ou torsion de sa queue.
    3. Mesurer le temps d’immobilité dans les dernier 5 min de la vidéo enregistrée. Mobilité signifie tout mouvement autre que celles nécessaires pour équilibrer le corps et pour garder la tête hors de l’eau.
  6. Test de reconnaissance des nouveaux objets17,18
    1. Mettre en place le test de reconnaissance de nouveaux objet à inclure 2 jours d’accoutumance, 1 journée de familiarisation et 1 journée d’essais (Figure 1) ; chaque session est 10 min par souris, et l’intervalle d’intersession 24h.
      Remarque : L’accoutumance à l’aide de l’essai de plein champ est effectué comme décrit dans la section 2.1. La souris interagit avec deux objets identiques (objets anciens) de familiarisation. Lors de l’essai, la souris interagit avec l’un des objets anciens et un nouvel objet, tous deux placés dans le même endroit que les objets de familiarisation. L’appareil de l’essai de reconnaissance d’objet roman comprend une arène de plein champ et deux ensembles d’objets. Chaque ensemble contient deux objets identiques (A et A des objets et les objets B et B). Objets A et B sont semblables en taille, mais différentes en texture (verre/plastique/papier), de forme ronde (cube) et couleur (lumineux/sombre). Les objets doivent être sans odeur et assez grand pour la souris à explorer dans les 10 min. La taille appropriée pour les souris C57BL/6N en DP adultes est de 8 cm de haut et 5 cm wide/po de diamètre.
    2. Marquez les positions des deux objets de familiarisation et d’essai, qui mesurent 5 cm de côté et 7 cm du haut de l’arène.
      Remarque : Marquer la position la veille de la familiarisation pour éviter l’odeur du marqueur.
    3. Dans la familiarisation, la souris interagit avec un ensemble d’objets identiques. Nettoyer l’arène et les objets comme indiqué au point 1.2.4 avant de placer la souris sur la scène, face au milieu du mur, comme illustré à la Figure 1. Enregistrement pour 10 min avant de regagner la cage de la souris. Répétez jusqu'à ce que toutes les souris sont finis et retournent tous les cages à l’unité animale.
      Remarque : Contrebalancer les objets utilisés dans la familiarisation au sein du groupe à diminuer les préjugés (p. ex., souris N1 et 2 explorer des objets A et A et souris N3 et 4 explorer les objets B et B ; de cette façon, l’objet nouveau est objet B souris no 1 et 2 et objet A pour souris no. 3 et 4).
    4. Effectuez le test 24h après la familiarisation. Utilisez la même procédure que la familiarisation, mais remplacez un des objets avec celle d’un autre ensemble (Figure 1). Répétez jusqu'à ce que toutes les souris ont effectué le test et, par la suite, retournent toutes les cages à l’unité animale.
      Remarque : Contrebalancer le côté du nouvel objet au sein du groupe à diminuer les préjugés (par exemple, introduire des souris N1 et 3 objets A et B et souris n ° 2 et 4 aux objets B et A). De cette façon, l’objet roman montre à droite pour la souris n ° 1 et 4 et sur le côté gauche de souris N2 et 3. Ici, le côté gauche est le côté gauche de l’expérimentateur, face à l’arène.
    5. Mesurer le temps que chaque souris interagit avec le nouvel objet (tnouvelle) et l’ancien objet (tvieux) séparément, de la séquence vidéo dans la phase de test. Une interaction entre l’animal et l’objet est décrit dans la note qui suit étape 2.3.4. Calculer la mémoire de la souris comme la préférence pour le nouvel objet = tnouveau/tvieux; ou tnouveau/ (tnouveau + tvieux).
      Remarque : tnouveau/tvieux est égal à 1 ou tnouveau/ (tnouveau + tvieux) est égal à 0,5 signifie que la souris n’a aucune préférence pour l’objet de nouveaux (p. ex., troubles de la mémoire). Le temps d’interagir avec des objets dans la familiarisation peut servir comme un contrôle de l’expérience. Le temps total indique l’activité d’exploration de la souris, et tgauche/tdroite biais spatial.
  7. Labyrinthe aquatique Morris tester16
    1. Configurez l’appareil comme suit.
      1. Mettre le labyrinthe de l’eau, un bassin circulaire (de 120 cm de diamètre et 60 cm de profondeur), dans le centre d’une pièce comportementale et marquer l’emplacement du labyrinthe afin d’assurer que la position reste la même pendant l’expérience entière.
      2. Diviser le labyrinthe en quatre quadrants imaginaires égales. Accrocher les repères visuels (p. ex., cercle, carré, triangle et Pentagone) au centre de chaque quadrant, 130 cm au-dessus du sol et à 53 cm du mur du labyrinthe.
        Remarque : Le labyrinthe et la file d’attente doivent rester dans la même position au cours de l’essai complet, donc la souris peut se former une mémoire spatiale exacte.
      3. Placez une plateforme 25 cm du mur, dans le centre de la quatrième quadrant et marquer la position. La plate-forme pour la souris est de 10 cm de diamètre.
        Remarque : La position et le diamètre de la plateforme déterminent la difficulté de la tâche. Le plus proche, c’est à la paroi du labyrinthe, ou plus la plate-forme, le plus facile la tâche.
      4. Remplissez-le d’eau (avec une température de 23 à 25 ° C, coloré en blanc et rendu opaque par le lait en poudre/alimentaire, poudre de blanchiment) le labyrinthe de l’eau jusqu'à ce que le niveau d’eau est plus élevée que la plateforme de 1 cm. Amener les souris dans la chambre comportementale pendant 15 à 30 min d’accoutumance comme indiqué à l’étape 1.2.3 et allumer la lampe infrarouge au-dessus des cages, qui sera utilisé pour sécher les souris.
        Remarque : Couvrez le dessus de la plateforme avec un linge blanc et net afin que la souris peut facilement grimper dessus. Assurez-vous qu’il n’y a pas d’éclairage direct au-dessus de l’eau.
    2. Procéder comme suit à la phase de formation.
      1. La phase de formation dure 5 jours, quatre essais par jour. Semi-aléatoirement arranger les points de départ chaque jour comme l’a démontré dans la littérature,16. Cet effort empêche l’instituant la mémoire associative, qui est la façon la plus courante de « tricher » dans le test de la souris.
      2. Au début de chaque essai, démarrer l’enregistrement vidéo et mettez doucement la souris dans le labyrinthe.
        Remarque : Ne pas déplacer la souris dans le réservoir ou tordre la queue, qui peut causer un stress supplémentaire et désorientation.
      3. Demandez à l’expérimentateur de rester hors de vue de la souris et revenir pour reprendre la souris à sa cage maison lorsqu’une des conditions suivantes se produit : (i) la souris ne peux pas localiser la plateforme dans les 60 s ; (ii) la souris trouve la plate-forme dans 60 s et séjours là-dessus pendant 10 s. En cas (i), demandez à l’expérimentateur de placer la souris sur la plateforme et laissez-le y rester pendant 10 s.
        Remarque : Point (ii) signifie que la souris situé avec succès la plateforme.
      4. Arrêter la vidéo et de remettre la souris dans la cage sous la lumière infrarouge.
        Remarque : Maintenir la température du corps de la souris est essentielle pour leur performance qu’hypothermie souligne souris et peut-être affecter les tests suivants.
      5. Répétez la procédure avec une autre souris.
      6. Basé sur la vidéo, enregistrement de la latence de l’évasion, qui est la durée de la période de que la souris passe dans le labyrinthe, de pénétrer dans le labyrinthe jusqu’au moment il avec succès localise la plate-forme. Si la souris ne peut pas trouver la plate-forme ou y reste pour moins de 10 s à 60 s, la latence d’évasion compte comme 60 Plot s. la courbe d’apprentissage contre les jours de formation avec la latence moyenne évasion par jour.
        Remarque : La latence de l’évasion n’inclut pas les 10 s passer sur la plate-forme.
    3. Effectuer la phase de sonde comme suit.
      1. Le sixième jour de l’épreuve de labyrinthe d’eau Morris, mis en place l’appareil comme indiqué au point 2.7.1., prendre une photo du labyrinthe pour enregistrer la position de la plate-forme et puis enlever la plate-forme du réservoir.
      2. Démarrer l’enregistrement vidéo et mettez doucement la souris dans le labyrinthe dans le quadrant diagonalement opposé le quadrant de la cible.
      3. Demandez à l’expérimentateur de rester hors de vue de la souris lors de l’enregistrement vidéo de 1 min. Par la suite, ont l’expérimentateur prendre la souris sortir du labyrinthe et remettre dans la cage.
      4. Utiliser l’image prise à étape 2.7.3.1. comme référence pour mesurer la durée de tout passage de plate-forme. Temps, la durée, que la souris reste dans le quadrant de la cible (ttarget), selon la vidéo. Le temps total est ttotal. Mesurer la préférence au quadrant cible comme t cible/ttotal.

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Representative Results

Cette batterie de tests comportementaux a été conçue pour l’analyse comportementale complet et valable de moteur, humeur et cognition, qui sont généralement affectés dans la neurodégénérescence5. Nous avons appliqué cette batterie afin d’étudier les changements de comportement chez les jeunes souris C57BL/6N adultes après une exposition respiratoire à des nanoparticules de silice pour 1 mois et 2 mois18. Les résultats ont révélé que les souris C57BL/6N exposées à des nanoparticules de silice montrent divers changements comportements après que exposition différente fois18. Brièvement, les résultats dans le champ ouvert (Figure 2 a) et le test de rotarod accélération (Figure 2 b) ont démontré que l’exposition de nanoparticules de silice n’affecte pas la fonction locomotrice ou motrice chez les souris, ce qui indique une capacité totale de accomplir les autres tests. Activité de l’interaction sociale est affectée après une exposition de 1 mois à des nanoparticules de silice (Figure 2). Compte tenu de l’anxiété ou la dépression diminuerait aussi sociabilité, nous avons analysé les données de l’essai de plein champ, élevée plus test de labyrinthe (Figure 2DE as EventArgs) et le test de nage forcée (Figure 2F), qui n’a pas indiqué une comorbidité de anxiété et dépression au point de temps 1 mois. Une exposition de 2 mois à des nanoparticules de silice a entraîné l’anxiété selon les résultats dans l’élévation plus test de labyrinthe (Figure 2E). Une tendance similaire a été montrée dans la durée de la zone centrale dans le test de plein champ (Figure 2D). Déficience cognitive a été également détectée dans l’épreuve du labyrinthe d’eau Morris et le test de reconnaissance de nouveaux objet après une exposition de 2 mois (Figure 3). Il est à noter que le protocole était légèrement différent dans les deux essais de l’épreuve de labyrinthe d’eau Morris. Une lampe supplémentaire a été ajoutée dans le deuxième procès, alors que toutes les souris sont toujours restés sous la lampe pour garder au chaud. Par conséquent, aucune nonperformer a été montré dans le deuxième procès, tandis que deux des huit souris devient discutera dans le test de la sonde lors du premier procès.

Nous avons ajusté le protocole afin que la plupart des essais dans la batterie peut être testée à plusieurs reprises. La clé consiste à maintenir la motivation des tests. Tests comme le test d’interaction sociale, test de reconnaissance de nouveaux objet et élevée en plus test de labyrinthe est motivé par la nouveauté (c'est-à-dire, une nouvelle aide juvénile, objets nouveaux et un environnement nouveau, respectivement). En maintenant la nouveauté dans le protocole, les jeunes souris C57BL/6N adultes a montré une performance constante lorsqu’il est testé à nouveau après 1 mois. Selon nos données, lorsque introduit dans deux différents programmes d’assistance dans les deux essais, souris constamment ont montré une préférence supérieure à dix fois pour l’aide que la chambre vide dans l’interaction sociale d’essai (Figure 4 a). Dans le test de reconnaissance d’objet nouveau, les souris normales préféraient constamment l’objet de nouveaux l’ancien objet (Figure 4 b). Toutefois, dans l’élévation et le test du labyrinthe, lorsqu’il est testé à nouveau dans l’environnement même après 1 mois, l’exploration a diminué de moitié (Figure 4)10. Théoriquement, jeunes souris C57BL/6 adultes peuvent être testés en à plusieurs reprises lors de ces essais tant que la condition expérimentale, y compris la nouveauté et l’état des souris, reste le même. Nous avons répété ces tests tous les mois jusqu'à trois fois dans notre laboratoire. Remarquable, l’épreuve de labyrinthe d’eau Morris ne peut être testé à plusieurs reprises dans le même groupe de jeunes souris C57BL/6N adultes comme l’expérience gêne considérablement les performances lorsqu’il est testé à plusieurs reprises. Selon nos données, les souris toujours rappeler la plate-forme même après 1 mois, montrant la mémoire spatiale correcte et à long terme. Lorsque vous changez la position de la plate-forme, les souris expérimentés a appris plus vite que les souris naïves, comme ils avaient appris les règles et la stratégie de recherche d’une formation préalable (Figure 4).

Figure 1
Figure 1 : schémas. (A) Arrangement du comportement tester la batterie et les tracés schématiques de (B), le test d’interaction sociale, (C) l’élévation plus labyrinthe test et (D) le test de reconnaissance du nouvel objet. Abréviations : R = accélération rotarod test ; DE = test de plein champ ; EPM = élevé plus de labyrinthe test ; NI = test de nouveaux objet de reconnaissance ; SI = test d’interaction sociale ; MWM = Morris water maze test ; FST = test de nage forcée. Le point de départ de la souris lors de l’essai est indiqué par la souris dans le schéma. S’il vous plaît cliquez ici pour visionner une version agrandie de cette figure.

Figure 2
Figure 2 : changements de moteur et de l’humeur chez les souris exposées à des nanoparticules de silice pour 1 mois ou 2 mois, détectée par la batterie de tests comportementaux. Souris ont été testés (A et D) le test de plein champ, test de (B) le rotarod, (C), le test d’interaction sociale, (E), l’élévation plus test du labyrinthe et test de natation (F) la forcé comprise dans la batterie. N = 8, 12 ou 20, ce qui signifie que chaque groupe avait 8, 12 ou 20 souris, respectivement, comme l’a démontré dans chaque figure. N = 17-20 signifie chaque groupe avait 20 souris, à l’exception d’un groupe de contrôle à 1 mois, qui se composait de 17 souris. Panneaux A, Det E, données relatives ont été normalisées tout d’abord à contrôler à chaque instant et, ensuite, ont été analysés avec de l’étudiant à deux t-test. Les données dans le groupe B ont été analysées par mesures répétées ANOVA bidirectionnelle. Les données dans les séries C et F ont été analysées avec de l’étudiant à deux t-test. Toutes les données s’affiche en moyenne ±S.E.M. * et *** signifient p < 0,05 et 0,0001, respectivement. Ces données ont été publiées auparavant par vous et al.,18. S’il vous plaît cliquez ici pour visionner une version agrandie de cette figure.

Figure 3
Figure 3 : changements dans la cognition après avoir été exposés à des nanoparticules de silice pour 1 mois ou 2 mois. Changements dans la cognition de la souris après avoir été exposés à des nanoparticules de silice pour (A) 1 mois ou (E) 2 months, détectée par la reconnaissance de l’objet de nouveaux essais. Change dans la cognition de la souris après avoir été exposés à des nanoparticules de silice (B - D) 1 mois ouF - H2 mois, détectée par le test du labyrinthe eau Morris. Souris ont été testées à plusieurs reprises dans le test de reconnaissance du nouvel objet. Un lot différent de souris a été testé dans le test de labyrinthe de l’eau de Morris à différents moments. N = 6, 8, 12 ou 20, ce qui signifie que chaque groupe avait 6, 8, 12 ou 20 souris, respectivement, comme l’a démontré dans chaque figure. Dans les tableaux A, C, D, E, Get H, les données ont été analysées avec de l’étudiant à deux t-test. Les données dans les séries B et F ont été analysées par mesures répétées ANOVA bidirectionnelle. Toutes les données sont affichées en moyenne ±S.E.M. * signifie p < 0,05. Ces données ont été publiées auparavant par vous et al.,18. S’il vous plaît cliquez ici pour visionner une version agrandie de cette figure.

Figure 4
Figure 4 : données représentatives dans les essais. Des données représentatives lors de tests, y compris le test (A), l’interaction sociale, (B) la reconnaissance de l’objet de nouveaux essais et (C) l’élévation plus test du labyrinthe, testé chez des souris naïves (1 essai) et testé à plusieurs reprises dans le même lot de souris (essai 2) . (D) les données représentatives du labyrinthe de l’eau de Morris d’essai lorsqu’il est testé à plusieurs reprises. Ce chiffre a été modifié de You et al.18. Toutes les données sont montrées en moyenne ±S.E.M. et analysées avec de l’étudiant non-appariés t-test. P < 0,001, comparée à 1 du procès. S’il vous plaît cliquez ici pour visionner une version agrandie de cette figure.

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Discussion

Analyse du comportement des souris est critique pour la recherche de la neurodégénérescence. Alors que la fonction cognitive est souvent le domaine plus sensible de comportement affecté dans les maladies neurodégénératives, dysfonction de l’humeur, comme la dépression et l’anxiété, est souvent concomitantes. En outre, la fonction motrice affecte souvent l’interprétation des résultats dans certains tests, tels que le test de reconnaissance du nouvel objet, l’élévation plus test du labyrinthe et le test d’interaction sociale. Basé sur ces réflexions, une batterie de tests comportementaux complète est requise pour une évaluation globale et précise des comportements.

La première étape est de choisir les tests appropriés. Nous avons inclus des tests reconnus et classiques, à savoir le test de plein champ et le critère fonction motrice rotarod, l’élévation plus test de labyrinthe pour l’anxiété, le test de nage forcée pour la dépression, le test d’interaction sociale pour la sociabilité et le labyrinthe aquatique de Morris test et la reconnaissance de nouveaux objet test pour la cognition. Il y a trois tests classiques pour l’anxiété, à savoir le test de plein champ, l’élévation plus test et le test de la boîte sombre/clair. Ces tests tous exploitent le conflit entre la curiosité innée sur l’environnement de roman et de l’aversion pour le domaine ouvert, élevé ou brillamment éclairée. Donc, les souris ne sont pas conditionnées par des stimuli nocifs, tels que le choc électrique, l’odeur de prédateur et ainsi de suite. Cependant, abondantes études ont révélé que ces tests ont mauvaise fiabilité intertest, même au sein d’un laboratoire unique21. Nous avons utilisé le test de plein champ et élevé plus le test du labyrinthe pour analyser l’anxiété chez les souris dans les plus brefs délais. Le test de plein champ examine le comportement de type anxiété en plus de la fonction locomotrice et est aussi l’accoutumance pour le test de reconnaissance d’objet roman et le test d’interaction sociale. Nous avons choisi le plus élevé de labyrinthe test parce que c’est un paradigme bien établi. Il a une excellente validité (similitude phénoménologique entre le comportement chez les souris et les symptômes chez les patients), validité conceptuelle (le degré auquel le test reflète les hypothèses théoriques) et la validité prédictive (l’exactitude des les résultats lorsque les traduisant à l’homme)10. Si l’anxiété est la priorité, chercheurs pourraient envisager d’inclure la zone sombre/clair tester et analyser globalement le comportement lors de ces essais avec plusieurs paramètres, tels que la fréquence de l’élevage, étirement-assister à comportement et défécation21. Deuxièmement, les résultats de ces tests peuvent être facilement interprétées parce que les motivations des tests sont claires, qui sont soit de la curiosité innée à la nouveauté ou de l’eau, pour effectuer une tâche simple dans des conditions contrôlables. Contrairement à la famine et la préformation, qui peut-être entraîner différents niveaux de motivation chez les souris, ces sortes de motivations sont assez forts pour la plupart de la souris C57 pour effectuer la tâche. Troisièmement, ces tests ont une bonne compatibilité entre eux, car la motivation n’est pas trop stressante pour engendrer des contraintes à long terme ou même permanente, comme un choc électrique ou la privation de nourriture et d’eau peut causer. Tests de désespoir, y compris le test de nage forcée et le test de suspension arrière, utilisent le principe selon lequel la souris abandonne mal pris au piège dans un environnement désespéré. En mesurant le temps de « désespoir », les tests de dire comment déprimé la souris se trouve. Les souris C57BL/6N comportent habituellement des 180 s d’immobilité sur 300 s dans ces essais11,22. Nous avons choisi la nage forcée d’essai au cours de l’essai de suspension arrière parce que c’est relativement moins stressant lorsque la souris possède une expérience en eau formation de labyrinthe. De cette façon, ils sont adaptés à l’eau et savent comment éviter l’hypothermie après se mouiller. En revanche, nous avons observé autour de 2 g de perte de poids de corps du jour au lendemain après l’essai de suspension arrière, indiquant de grand stress. Néanmoins, des tests répétés de l’épreuve de nage forcée doivent être fait avec précaution, et les souris faut récupérer pendant une période plus longue que 24h avant toute autres expériences/sacrifices. Alternativement, scientifiques peuvent envisager d’inclure un test de préférence de saccharose, un paradigme intensivement utilisé dans induite par le stress dépression ressemblant anhédonie, dans la batterie. Toutefois, le protocole du test exige des jours d’accoutumance à l’habitat individuel23, qui peut être un stimulus qui affecte le résultat d’autres tests. Enfin, les tests ici ont un débit raisonnable. Tous les tests peuvent finir dans les 10 min/souris. Lors de l’augmentation de la quantité de matériel, tels que l’arène de plein champ, les canaux lors de l’essai rotarod, les réservoirs dans le test de nage forcée et les voies dans le test de suspension arrière, le débit peut également être augmenté. Bien que le test de labyrinthe de l’eau de Morris, il est difficile de tester plusieurs souris en même temps, chaque essai prend seulement environ 60-75 s.

La préoccupation plus critique tout en appliquant la batterie de tests comportementaux est l’interférence entre les essais et le stress de manipulation fréquente. Les effets indésirables de ces questions peuvent être minimisés en optimisant davantage l’ordre et l’intervalle de test. Alors qu’il est de bon sens que l’ordre des tests comportements doit provenir le moins au plus stressant à la souris, certains tests dans cette batterie peut servir d’acclimatation pour les essais suivants et améliorer la stabilité de la performance. Par exemple, effectuer l’élévation plus test de labyrinthe après l’essai de plein champ augmente l’exploration des bras ouverts10. En outre, lorsque les souris sont essayés dans l’ordre des essais de plein champ, test de reconnaissance de nouveaux objet et l’interaction sociale, ils ont progressivement s’habituer à l’environnement et de la tâche, y compris la chambre comportementale, plein champ et les objets. Les souris sont donc peu susceptibles de manifester la néophobie7,24,25, qui signifie montrant une inhabituellement faible interaction avec l’objet ou la personne roman et sont tous suffisamment axé sur la tâche. Cet arrangement diminue la fluctuation dans les données des tests qui sont motivées par la curiosité innée. Le critère de labyrinthe d’eau Morris et la nage forcée ont une plus forte motivation. Les souris sont donc peu susceptibles d’être affectés par l’expérience des essais. Transport fréquent et la manutention pendant toute la procédure est une autre source de stress, ce qui nécessite la gestion animale correcte et suffisante accoutumance. Il est recommandé que l’intervalle de test de la batterie doit être au moins 24h, donc les souris peuvent récupérer du stress de ces agents stressants26,27,28. Cependant, il y a d’autres études qui se sont avérés des souris dans plusieurs tests par jour29.

Une autre préoccupation concernant les tests répétés sur des comportements est l’influence de l’expérience antérieure. Le critère de plein champ et l’accélération rotarod peuvent être utilisés à plusieurs reprises dans l’analyse de la fonction motrice. Tests de motivés par la nouveauté, y compris l’élévation plus test du labyrinthe, le test de reconnaissance d’objet roman et le test d’interaction sociale, peuvent être utilisés à plusieurs reprises lorsque la motivation est roman dans chaque procès, ce qui signifie un nouvel environnement expérimental, paires d’objets , ou d’assistance, respectivement. Comme indiqué dans les données représentatives, souris C57BL/6N ne peuvent être formés à plusieurs reprises dans le protocole classique de l’épreuve de labyrinthe de l’eau de Morris ils souvenaient de la stratégie de recherche de l’expérience.

Cette batterie évalue plusieurs domaines de comportement. De cette façon, les résultats de certains tests peuvent être une référence pour l’interprétation de données d’autrui. Dans les données représentatives sur la Figure 1, lorsque les souris exposées à des nanoparticules de silice pendant 1 mois a montré une réduction de l’activité de l’interaction sociale, ça pourrait être le phénotype de la dépression ou l’anxiété ou la conséquence d’un déficit de la fonction motrice. Toutefois, les résultats des tests de fonction et anxiété moteurs a indiqué que la diminution de l’interaction sociale est primaire, pas ultérieurs. Aussi, cette batterie contienne des tests différents pour le même domaine de comportements, avec son utilisation et de sensibilité différente. Tendance/résultats cohérents lors de ces essais augmenter la fiabilité de la batterie. Cependant, cet arrangement prend plus de temps pour l’ensemble de la procédure. L’expérience à court terme qui prend moins de 1 mois doit utiliser une version simplifiée de cette batterie.

Cette batterie de tests comportementaux est conçue pour dépister le phénotype comportemental montré dans différentes étapes après l’exposition au facteur de risque génétique ou environnementale de la neurodégénérescence. Par conséquent, le présent protocole ne répertorie que les lectures essentielles de chaque test. Il est à noter que chaque test comportemental peut fournir énormément d’information ; par conséquent, l’utilisateur peut développer le protocole pour plus d’investigations. Par exemple, l’activité spontanée comme le toilettage, élevage, défécation et thigmotaxie dans le champ ouvrir révèle émotivité8. Ces traits de comportement dans l’élévation plus le test du labyrinthe peut également être indicateurs d’anxiété10,21. Le moteur d’études test rotarod apprentissage les souris sont formés après l’apparition de modélisation/maladie/exposition à des facteurs de risque environnementaux30. Le test d’interaction sociale peut aussi étudier la mémoire sociale en introduisant un second assistant roman après le test de sociabilité9. Par conséquent, l’expansion de la batterie peut être personnalisée pour s’adapter à différentes priorités d’étude. Toutefois, cette batterie n’a été testée dans jeunes souris C57BL/6N adultes faute de temps. Les performances de base d’autres souches ou des souris C57BL/6 ans peuvent être différents. En outre, les modèles de souris transgéniques neurodégénératives peuvent présenter des déficits comportementaux tels que l’hypo - ou l’hyperactivité. Par conséquent, ils peuvent ne pas convenir pour les essais avec une faible motivation, comme le test de reconnaissance du nouvel objet. Par conséquent, plus optimisation devrait être requise pour l’évaluation comportementale de ces souris.

En conclusion, cette batterie permet une analyse du comportement convaincante et complet de la neurodégénérescence dans la souche de souris C57. Il est le plus approprié pour axés sur la neurodégénérescence des études longitudinales de la toxicité des facteurs de risque potentielle/neurotoxine ou le développement de médicaments, qui se caractérise souvent l’administration à long terme et des tests répétés.

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Disclosures

Les auteurs n’ont rien à divulguer.

Acknowledgments

Les auteurs remercient Dr Cora SW Lai de la faculté des Sciences biomédicales, l’Université de Hong Kong, pour le prêt de l’élévation plus test du labyrinthe et le département d’anesthésiologie de l’Université de Hong Kong pour le prêt de l’appareil d’essai rotarod.

Materials

Name Company Catalog Number Comments
chambers in social interaction test home made (8 cm (L) x 6 cm (W) x 12 cm (H)), transparant with holes, plastic
cylindrical tanks used in forced swimming test home made 30 cm height, 20 cm diameters, glass
elevated plus maze home made open arms (30 cm x 5 cm x 0.5 cm) ,closed arms (30 cm x 5 cm x 16 cm), center platform (5 cm x 5 cm x 0.5 cm), 40 cm tall. Plastic, nontransparant
IITC Roto-Rod Apparatus IITC life science Inc. 755, series 8
open field arena home made 60 cm (L) x 60 cm (W) x 40 cm (H), plastic, nontransparant
water maze home made 120 cm in diameter, 60 cm deep, steel

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Une batterie de tests comportementaux pour l’évaluation répétée de la motricité, l’humeur et Cognition chez les souris
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You, R., Liu, Y., Chang, R. C. C. A Behavioral Test Battery for the Repeated Assessment of Motor Skills, Mood, and Cognition in Mice. J. Vis. Exp. (145), e58973, doi:10.3791/58973 (2019).

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