Summary
यहाँ, हम न्यूरोपैथी के विकास को प्रदर्शित करने के लिए केंद्रीय तंत्रिका तंत्र संक्रमण के एक इम्यूनोसक्षम आईसीआर (कैंसर अनुसंधान संस्थान) murine मॉडल बनाने के लिए एक प्रोटोकॉल पेश करते हैं। समान रोग स्कोर द्वारा तीव्र वायरल एन्सेफेलाइटिस विकारों की निगरानी विवो में डेंगू वायरस प्रेरित न्यूरोपैथी दिखाने के लिए किया जा सकता है।
Abstract
डेंगू वायरस (डीएनवी), एक आर्थ्रोपॉड जनित वायरस जो मच्छरों द्वारा संचारित होता है, डेंगू हेमोरेजिक बुखार के रूप में जाना जाने वाला गंभीर बीमारी पैदा कर सकता है, जो प्लाज्मा रिसाव, जलोदर, फुफ्फुस बहाव, श्वसन संकट के कारण घातक जटिलताओं की विशेषता है, गंभीर रक्तस्राव, और अंग हानि। DENV संक्रमण के कुछ मामलों में तंत्रिका संबंधी अभिव्यक्तियों को शामिल किया गया है; हालांकि, अध्ययन आगे DENV प्रेरित neuropathogenesis का पता लगाया नहीं है. इस अध्ययन में, हम DENV के साथ केंद्रीय तंत्रिका तंत्र (सीएनएस) संक्रमण के प्रेरण की जांच के लिए एक इम्यूनो-सक्षम बहिर्ग्रस्त आईसीआर (कैंसर अनुसंधान संस्थान) माउस का उपयोग करने के लिए एक प्रोटोकॉल प्रस्तुत करते हैं, जिसके बाद तीव्र वायरल एन्सेफलाइटिस की प्रगति होती है रोग.
Introduction
DENV, Flaviviridae परिवार के एक आर्थ्रोपॉड जनित वायरस, एक सकारात्मक भावना आरएनए जीनोम है कि तीन वायरल संरचनात्मक प्रोटीन (कैप्सिड, premembrane, और लिफाफा) और सात वायरल nonstructural प्रोटीन (NS1, NS2A, NS2B, NS3, NS4A, NS4B encodes शामिल हैं , और NS5). DENV (DENV1-4) के चार सेरोटाइप्स, जो प्रतिवर्ष लगभग 390 मिलियन लोगों को संक्रमित करते हैं, वैश्विक बोझ का कारण बनते हैं, हालांकि सरकारों ने मच्छर वेक्टर और रोग नियंत्रण1की ओर पर्याप्त प्रयास करने का निर्देश दिया है। वर्तमान में, सुरक्षात्मक टीकों और चिकित्सीय एंटीवायरल दवाओं के विकास के तहत कर रहे हैं और आगे लंबी अवधि के सत्यापन2की आवश्यकता है। नैदानिक अभ्यास में, हालांकि सीएनएस संक्रमण के साथ एक डेंगू रोगी दुर्लभ है, यह आगे डेंगू रोग विकास की विविधता को समझने के लिए पता लगाने की जरूरतहै 3. आगे की जांच और सत्यापन की जरूरत है; विशेष रूप से, विश्व स्वास्थ्य संगठन (डब्ल्यूएचओ) ने गंभीर डेंगू3,4के वर्गीकरण में संज्ञानात्मक हानि, आक्षेप, एन्सेफेलोपैथी और एन्सेफेलाइटिस जैसे सीएनएस हानि की भागीदारी को शामिल किया है। DENV संक्रमण के पशु मॉडल का निर्माण DENV संक्रमण के neuropathogenesis की खोज के लिए अपरिहार्य है.
DENV द्वारा सीएनएस संक्रमण पैदा करने के लिए, कई अध्ययनों से DENV संक्रमण के विभिन्न मार्गों को निष्पादित किया है, सहित (1) C57BL/6 चूहों के intracerebral टीका जो 4 x 103 पट्टिका बनाने इकाइयों (PFU) nonadapted DENV35के प्राप्त किया, 6, (2) BALB/c चूहों के इंट्रापेरिटोनल टीका जो प्राप्त 7 x 104 PFU in vitro neuroadapted DENV47, (3) स्विस चूहों के इंट्रासेब्रल टीका जो प्राप्त 1 x 105 PFU में vivo neuroadapted DENV18, और (4) आईसीआर चूसने वाले चूहों के इंट्रासेब्रल और इंट्रापेरिटोनल सह-संरोपण जो 1 x 106 PFU nonadapted DENV29प्राप्त किया। इन अध्ययनों के निष्कर्षों के अनुसार5,6,7,8,9, चूहों में DENV संक्रमण मस्तिष्क में वायरल प्रतिकृति में परिणाम, तीव्र वायरल करने के लिए अग्रणी एन्सेफेलाइटिस जैसे सिंड्रोम, अंग पक्षाघात और प्रसवोत्तर अस्थिरता, सीएनएस न्यूरोटॉक्सिसिटी और सूजन, रक्त-मस्तिष्क बाधा (बीबी) और घातकता के माध्यम से सामान्य और स्थानीयप्लाज्मा रिसाव के साथ व्यवहार में परिवर्तन। इन अध्ययनों से प्राप्त सभी परिणामों में5,6,7,8,9 ने सीएनएस को संक्रमित करने की डीईएनवी की क्षमता और तीव्र वायरल एन्सेफलाइटिस जैसे प्रेरण को दर्शाया है। संक्रमण के बाद रोग।
हमारे वर्तमान निष्कर्षोंकेआधार पर 9,10,11,12,13,14,15, हमने डीईएनवी संक्रमण का एक मौरीन मॉडल बनाया है , जो विवो में एक के रूप में है . वायरल प्रतिकृति के खिलाफ लक्षित एजेंटों/कारकों की चिकित्सीय प्रभावकारिता की जांच करने के लिए मंच, साथ ही न्यूरोटॉक्सिसिटी। यहाँ, हम सीएनएस संक्रमण का अध्ययन करने के लिए और DENV की वजह से विभिन्न severities के साथ neuropathies के विकास की निगरानी करने के लिए एक इम्यूनोइंफेशनल outbred आईसीआर माउस बनाने के लिए उपयोग प्रोटोकॉल रिपोर्ट. परिणाम समय पर निर्भर तरीके से DENV संक्रमित चूहों में इन्सेफेलाइटिस जैसी बीमारी की महत्वपूर्ण प्रगति दिखाते हैं।
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Protocol
पशु अध्ययन के प्रायोगिक प्रोटोकॉल संस्थागत पशु देखभाल और राष्ट्रीय रक्षा चिकित्सा केंद्र के उपयोगकर्ता समिति द्वारा अनुमोदित किया गया (IACUC संख्या: 16-261), विज्ञान और प्रौद्योगिकी, ताइवान के मंत्रालय द्वारा स्थापित दिशा निर्देशों के अनुसार.
1. संक्रमण प्रक्रिया
- तैयार nonadapted DENV2 (तनाव PL046) स्टॉक9 (मूल रूप से ताइवान में रोग नियंत्रण के लिए केंद्र से प्राप्त, 2.5 x 10 से लेकर1 x 109 PFU/
- 1 x 106 PFU के लिए वायरस स्टॉक को पतला Roswell पार्क मेमोरियल इंस्टीट्यूट (RPMI) 1640 मध्यम के साथ 40 डिग्री सेल्सियस की कुल मात्रा के लिए.
- पतला वायरस के 10 $L (2.5 x 105 PFU) के साथ एक 30 जी सुई के साथ लगे एक 0.3 एमएल सिरिंज भरें, और पतला वायरस के 30 जी सुई के साथ एक 30 जी सुई के साथ फिट एक और 0.3 एमएल सिरिंज भरें।
-
7 दिन पुराने आईसीआर चूसने माउस पकड़ो और निम्नलिखित चरणों का संचालन.
- इंट्रासेब्रल इंजेक्शन के लिए, तर्जनी और अंगूठे के बीच कर्ण को दबाकर चूहे को प्रवण स्थिति में रखें, और इंट्रासेब्रली लैम्डा क्षेत्र में पतला वायरस के 10 डिग्री सेल्सियस को इंजेक्ट करें, सैगिटल और लैम्बडोइड सीवन के चौराहे पर बिंदु। 16.
- इंट्रासेब्रल इंजेक्शन के बाद, तर्जनी और अंगूठे का उपयोग करके माउस को एक सुपाच्य स्थिति में रखें और इंट्रापेरिटोनली को 30 डिग्री सेल्सियस पतला वायरस को धीरे से यूरीन पेट में इंजेक्ट करें।
नोट: नरभक्षी से बचने के लिए, 75% शराब माँ की घ्राण सनसनी का एक अस्थायी नुकसान बनाने के लिए प्रयोग किया जाता है। इसके अतिरिक्त, अपनी माँ के मल और मूत्र के साथ कूड़े को कवर करने का सुझाव दिया है.
- चूसने चूहों उनके पिंजरों में वापस रखना और 5 मिनट के लिए प्रतीक्षा करने के लिए चूहों की avidity के साथ उनकी सुरक्षा poststimulation की जांच, चलने और माँ के दूध चूसने सहित.
नोट: अक्सर, चूहों सामान्य गतिविधि poststimulation प्रदर्शित करता है और वहाँ तकनीकी चुनौती के बाद किसी भी हानिकारक प्रभाव प्रतीत नहीं होता. इस प्रयोग के दौरान, जानवरों संस्थागत पशु देखभाल और राष्ट्रीय रक्षा चिकित्सा केंद्र, ताइवान के उपयोगकर्ता समिति द्वारा बनाए रखा गया. - शरीर के वजन के संदर्भ में चूहों की दैनिक प्रगति का मूल्यांकन (माइक्रोग्राम संतुलन का उपयोग करके), तीव्र वायरल एन्सेफलाइटिस जैसी बीमारी (धारा 2 में वर्णित रोग स्कोरिंग द्वारा), और जीवित रहने की दर9,10,11 ,12,13,14,15.
2. रोग स्कोरिंग
- तीव्र वायरल एन्सेफलाइटिस जैसी बीमारियों के ग्रेड की निगरानी करें। स्वस्थ चूहों के लिए 0 का स्कोर असाइन करें; 1 मामूली बीमारी के लक्षणों के साथ चूहों के लिए, वजन घटाने सहित, कम गतिशीलता, और एक hunchback शरीर अभिविन्यास; 2 चूहों कि limbic जब्ती प्रदर्शन करने के लिए; 3 चूहों के लिए प्रदर्शन limbic कमजोरी, कठिनाई और पूर्वकाल अंग या पीछे अंग कमजोरी के साथ आगे बढ़ सहित; 4 पक्षाघात के लिए; 5 मौत के लिए.
नोट: एक बार स्कोर 3 तक पहुँच जाता है, रोग के लक्षण तेजी से विकसित होने के लिए माना जाता है। - प्रत्येक समूह में दैनिक परीक्षण स्कोर के मतलब एसडी का उपयोग करके एक वक्र आधारित आंकड़ा के रूप में प्रत्येक दिन के लिए, चरण 2.1 के अनुसार, रोग के स्कोरिंग प्लॉट।
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Representative Results
डेंगू रोगजननकेरोगियों में गंभीर डेंगू-संबद्ध स्नायविक जटिलताओं की सूचना मिली है। हालांकि इन मामलों क्लिनिक में दुर्लभ हैं, DENV संक्रमण के एक इम्यूनोसक्षम murine मॉडल बनाने न केवल इम्यूनोरोगेजेनोसिस का अध्ययन करने के लिए, लेकिन यह भी सीएनएस संक्रमण की खोज के लिए इस्तेमाल किया जा सकता है, neuroinflammation, neurotoxicity, और तीव्र वायरल इन्सेफेलाइटिस जैसी बीमारी। इस अध्ययन में, हमारे वर्तमान मॉडल के अनुसार9,10,11,12,13,14,15,7 दिन पुराने ICR चूसने चूहों संग्राहक थे एक अंतरसेरेब्रल माइक्रोइंजेक्शन (2.5 x 105 PFU) और एक इंट्रापर्टोनल इंजेक्शन (7.5 x 105 PFU) के माध्यम से DENV2 के साथ समवर्ती (चित्र 1) संक्रमण के बाद, हम dsRNA प्रतिकृति, वायरल प्रोटीन अभिव्यक्ति की उपस्थिति दिखाने के लिए कई विश्लेषण किया, और DENV संक्रमित मस्तिष्क9में वायरस रिलीज9 ,10,11,12 ,13,14,15. इन प्रयोगों का प्रदर्शन किया है कि DENV संक्रमण, प्रतिकृति, और रिहाई के vivo मॉडल में एक सफल स्थापित किया गया है.
तीव्र वायरल एन्सेफलाइटिस जैसी बीमारियों को शामिल करने का मूल्यांकन करने के लिए9,10,11,12,13,14,15, हमने परिवर्तनों की निगरानी की DENV संक्रमित चूहों में शरीर के वजन में. नकली समूह में शरीर के वजन में परिवर्तन के साथ तुलना में (जहां चूहों केवल RPMI माध्यम के साथ inoculated थे), चित्रा 2 नकली समूह में वृद्धि से पता चलता है, लेकिन एक महत्वपूर्ण (पी और 0.01) संक्रमित चूहों में शरीर के वजन में कमी. इन्सेफेलाइटिस जैसी बीमारियों के लक्षणों के अनुसार, जिनमें कूंचबैक आसन, लिम्बिक जब्ती, लिम्बिक कमजोरी, पक्षाघात, और मृत्यु शामिल हैं, जैसा कि DENV-संक्रमित चूहों में प्रकट होता है, चित्र 3 में एक महत्वपूर्ण (पी एंड एलटी; 0.05) वृद्धि दिखाई जाती है। DENV संक्रमित चूहों में नैदानिक स्कोर. चित्र ााल्य 4 में परख देव-संक्रमित चूहों की उत्तरजीविता दर (पी एंड एलटी; 0.001) में समय-निर्भर कमी दर्शाती है। ये आंकड़े सीएनएस में डीईएनवी के संक्रामक मॉडल की स्थापना का संकेत देते हैं, जो तीव्र वायरल एन्सेफलाइटिस जैसी बीमारियों की प्रगति को दर्शाता है।
चित्रा 1: चूहों को चूसने में डेंगू वायरस (DENV) संक्रमण के लिए प्रायोगिक डिजाइन। सात दिन पुराने आईसीआर चूसने चूहों के साथ inoculated थे DENV2 PL046 समवर्ती इंट्राक्रैनियल और इंट्रापेरिटोनल इंजेक्शन द्वारा. हम शरीर के वजन में परिवर्तन मापा, रोग स्कोर, और मृत्यु दर. कृपया इस चित्र का एक बड़ा संस्करण देखने के लिए यहाँ क्लिक करें.
चित्रा 2: डेंगू वायरस (DENV) संक्रमण के दौरान चूहों चूसने में शरीर का वजन. DENV2-संक्रमित ICR चूसने चूहों में (n $ 12), शरीर के वजन में परिवर्तन प्रति दिन मापा गया. एक Wilcoxon हस्ताक्षर किए रैंक परीक्षण के बाद, मूल्यों मतलब के रूप में प्रस्तुत कर रहे हैं - एसडी *पी और 0.01. कृपया इस चित्र का एक बड़ा संस्करण देखने के लिए यहाँ क्लिक करें.
चित्र 3: डेंगू वायरस (DENV) संक्रमण के दौरान चूहों को चूसने में एन्सेफेलाइटी रोग स्कोर। आईसीआर में DENV2 संक्रमण के बाद चूहों चूसना (एन $ 12), hunchback मुद्रा के लिए नैदानिक स्कोर में समय-गतिक परिवर्तन (स्कोर 1), limbic जब्ती (स्कोर 2), limbic कमजोरी (स्कोर 3), पक्षाघात (स्कोर 4), और मौत (स्कोर 5) मापा गया. एक Wilcoxon हस्ताक्षर किए रैंक परीक्षण के बाद, मूल्यों मतलब के रूप में प्रस्तुत कर रहे हैं - एसडी *पी और 0.05. कृपया इस चित्र का एक बड़ा संस्करण देखने के लिए यहाँ क्लिक करें.
चित्रा 4: डेंगू वायरस (DENV) संक्रमण के दौरान चूहों को चूसने में जीवित रहने की दर। अस्तित्व की दर में समय-गतिक परिवर्तन DENV2 संक्रमित ICR suckling चूहों में मापा गया (द ] 12). एक लॉग-रैंक परीक्षण के बाद, मान मतलब के रूप में प्रस्तुत कर रहे हैं - एसडी * *पी और lt; 0.001. कृपया इस चित्र का एक बड़ा संस्करण देखने के लिए यहाँ क्लिक करें.
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Discussion
डेंगू के गंभीर रोगियों के सीएनएस में डीएनवी संक्रमण का पता लगाया गया है3,17, जो डेंगू रोगजनन के दौरान तीव्र वायरल एन्सेफलाइटिस की अभिव्यक्ति की संभावना का संकेत देता है। यहां, हम गंभीर डेंगू में सीएनएस रोग की भागीदारी का अध्ययन करने के लिए DENV संक्रमण के एक इन विवो मरिन मॉडल की रिपोर्ट करते हैं, विशेष रूप से DENV-प्रेरित तीव्र वायरल एन्सेफलाइटिस जैसी बीमारियों पर ध्यान केंद्रित करने के साथ। पिछले मॉडल के साथ तुलना में, विशेष रूप से एक मार्ग संक्रमण के लिए (इंट्रावेनस केवल, इंट्रापेरिटोनल केवल, या इंट्रासेब्रल केवल), DENV के एक अत्यंत उच्च titer (1 x 108 PFU) प्रतिरक्षा योग्य चूहों में उपयोग किया जाता है. हालांकि, इम्यूनोसमझौता चूहों में, एक अपेक्षाकृत कम लेकिन संस्करण titer (1 x 105 करने के लिए 1 x 108 PFU) DENV के18,19,20प्रदर्शन किया जा सकता है. इस अध्ययन में, हम एक कम titer के साथ समवर्ती सीएनएस और प्रणालीगत संक्रमण प्रेरित करने के लिए दो मार्ग संक्रमण का इस्तेमाल किया (इंट्राक्रैनियल: 2.5 x 105 PFU; intraperitoneal: 7.5 x 105 PFU) प्रतिरक्षा योग्य ICR suckling चूहों की. इन्सेफेलाइटिस जैसी बीमारी की प्रगति पूरी तरह से पुनरुत्पाद्य है9,10,11,12,13,14,15 . इस अध्ययन की संभावित सीमा, इसलिए, एक समवर्ती इंट्राक्रैनियल और इंट्रापेरिटोनल इंजेक्शन का उपयोग करके कम की जाती है। हालांकि यह कृत्रिम है, दूसरों के द्वारा पिछले कार्यों के अनुरूप5,6,7,8 और हमें9,10,11, 12,13,14,15- डेनवी प्रायोगिक मौरीन मस्तिष्क9,10,11में सक्रिय रूप से दोहराया जाता है, 12 , 13 , 14 , 15, और वायरल कारकों और neuroinflammation पर मेजबान प्रतिक्रियाओं के संभावित प्रभाव, साथ ही neurotoxicity, इसलिए, ब्याज की हैं.
न्यूरोपैथोजेसिस के लिए, न्यूरोपैथोजेनोसिस की उत्तेजना DENV संक्रमण के साथ-साथ सीएनएस सूजन से ट्रिगर होती है, जैसे कि माइक्रोग्ली सेल सक्रियण, जिसके बाद प्रोइंफ्लेमेटरी साइटोकिन ट्यूमर नेक्रोसिस कारक - (TNF-जेड) उत्पादन8, 12,15. DENV संक्रमण और अप्रत्यक्ष neuroinflammation द्वारा शुरू की प्रत्यक्ष neurotoxicity मेजबान प्रतिरक्षा प्रतिक्रियाओं द्वारा शुरू की गई डेंगू एन्सेफलाइटिस में शामिल होने के लिए speculated हैं. तीव्र वायरल एन्सेफलाइटिस मस्तिष्क की वायरस प्रेरित सीएनएस सूजन के कारण होता है3,21. सामान्य नैदानिक लक्षण एक तेज बुखार, सिरदर्द, गर्दन और पीठ, उल्टी, और भ्रम हैं, जबकि गंभीर मामलों में भी दौरे, पक्षाघात, और कोमा21का विकास होता है। hunchback मुद्रा, limbic जब्ती, limbic कमजोरी, पक्षाघात, और मौत के साथ स्कोर में परिवर्तन की निगरानी करके, इन बीमारियों के विकास DENV संक्रमित चूहों9में तीव्र वायरल एन्सेफलाइटिस की तरह रोग की प्रगति से पता चलता है, 10 , 11 , 12 , 13 , 14 , 15.आम तौर पर, उन DENV संक्रमित चूहों 3 के स्कोर के साथ (रोग स्कोरिंग प्रोटोकॉल में प्रस्तुत विधि के अनुसार) तेजी से पक्षाघात और मौत के लिए प्रगति की. इन बीमारियों के कारण रोगजनक तंत्र को आगे की जांच की आवश्यकता होती है; तथापि, यह अनुमान लगाया जाता है कि न्यूरोपैथी प्रेरण के बाद न्यूरोनल डिसफ़ाडिसमें 21शामिल हैं। वायरल प्रतिकृति को लक्षित करना, साथ ही साथ TNF-जेड-मध्यस्थ सीएनएस सूजन10,11,12,13,14, कम से कम भाग में , के खिलाफ चिकित्सीय प्रभाव प्रदान करता है डेंगू से जुड़े तीव्र वायरल इन्सेफेलाइटिस जैसी बीमारी की प्रगति। इस अध्ययन के प्रोटोकॉल का उपयोग DENV संक्रमण के एन्सेफलाइटिस जैसे रोग मॉडल बनाने के लिए किया जा सकता है।
कुछ अध्ययनों में मस्तिष्क22,23में डीईवी संक्रमण से प्रेरित इंट्रासेरेब्रल हेमोरेज को शामिल करने का वर्णन किया गया है . हम पहले DENV संक्रमित चूहों9में BBB व्यवधान के प्रेरण दिखाया . हालांकि DENV एक neurotropic वायरस के रूप में मान्यता प्राप्त नहीं है, DENV विवो में न्यूरॉन कोशिकाओं में एक प्रभावी संक्रमण का उत्पादन कर सकते हैं और इन विट्रो8,11. डोपामाइन D2 रिसेप्टर (D2R) DENV संक्रमण के लिए एक न्यूरॉन रिसेप्टर होने के लिए speculated है, और औषधीय लक्ष्य D2R प्रभावी ढंग से विवो में और इन विट्रो में न्यूरॉन कोशिकाओं में DENV संक्रमण कम कर देता है, साथ ही DENV प्रेरित मस्तिष्क संबंधी बीमारियों11, 24. तीव्र वायरल एन्सेफलाइटिस के खिलाफ संभावित चिकित्सीय रणनीतियों को विकसित करना महत्वपूर्ण है ताकि न्यूरोलॉजिकल जटिलताओं वाले गंभीर डेंगू मामलों का इलाज किया जा सके। अपने भविष्य के आवेदन के लिए, मस्तिष्क में DENV संक्रमण का उपयोग कर एक रोग मॉडल के इस प्रोटोकॉल न केवल वायरल और न्यूरोपैथोजेनेसिस के साथ जुड़े मेजबान कारकों स्क्रीन करने के लिए एक विवो मंच बन सकता है, लेकिन यह भी संभव एंटीवायरल और एंटी-एन्सेफेलाइटिस दवाओं। इस स्थापित प्रोटोकॉल द्वारा DENV संक्रमण25 के कारण भिन्न तंत्रिका संबंधी विकारों की घटना के संबंध में, सत्यापन के लिए तंत्रिका संबंधी शिथिलता के कारण के लिए चर प्रकार और/या DENV के उपभेदों के बीच अंतर की आवश्यकता है।
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Disclosures
लेखकों को खुलासा करने के लिए कुछ भी नहीं है.
Acknowledgments
इस अध्ययन विज्ञान और प्रौद्योगिकी मंत्रालय (MOST107-2321-B-038-001) और intramural धन 106TMU-CIT-01-2, ताइपे, ताइवान से अनुदान द्वारा समर्थित किया गया था.
Materials
| Name | Company | Catalog Number | Comments |
| Roswell Park Memorial Institute 1640 medium (RPMI) | Gibco | 11875-085 | Diluting virus |
| 0.3 mL Insulin Syringe | BD Ultra-FineII | 328838 | Intracerebral and intraperitoneal injection |
| Microbalance | METTLER TOLEDO's LabX | AL104 | Weight mouse |
| Non-adapted DENV2 (strain PL046) | The Centers for Disease Control of Taiwan | - | Infect mouse |
| Institute of Cancer Research (ICR) suckling mouse | BioLASCO Taiwan Co., Ltd | - | Our murine model |
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