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Immunology and Infection

Ein murines Modell der Dengue-Virus-induzierten akuten viralen Enzephalitis-ähnlichen Krankheit

Published: April 28, 2019 doi: 10.3791/59132
Automatic Translation
1,2, 1,2, 1,2, 1,2, 1,2, 1,2, 1,2, 1,2,3
1Graduate Institute of Medical Sciences, College of Medicine, Taipei Medical University, 2Department of Microbiology and Immunology, School of Medicine, College of Medicine, Taipei Medical University, 3Center of Infectious Disease and Signaling Research, National Cheng Kung University

Summary

Hier stellen wir ein Protokoll zur Schaffung eines immunkompetenten ICR (Institute of Cancer Research) murinen Modells der Infektion des zentralen Nervensystems vor, um die Entwicklung der Neuropathie anzuzeigen. Die Überwachung akuter viraler Enzephalit-Erkrankungen durch identische Krankheitswerte könnte durchgeführt werden, um die dengue-Virus-induzierte Neuropathie in vivo zu zeigen.

Abstract

Dengue-Virus (DENV), ein durch Gliederfüßer übertragenes Virus, das von Mücken übertragen wird, kann die schwere Krankheit, die als Dengue-Hämorrhagisches Fieber bekannt ist, verursachen, die durch tödliche Komplikationen aufgrund von Plasmalecks, Aszites, Pleuraerguss, Atemnot, schwere Blutungen und Organfunktionsstörungen. Einige Fälle von DENV-Infektion enden neurologische Manifestationen; Studien haben jedoch die DENV-induzierte Neuropathogenese nicht weiter erforscht. In dieser Studie stellen wir ein Protokoll zur Verwendung einer immunkompetenten outbred ICR (Institute of Cancer Research) Maus zur Untersuchung der Induktion der Infektion des zentralen Nervensystems (ZNS) mit DENV, gefolgt von der Progression der akuten viralen Enzephalitis-ähnlichen krankheit.

Introduction

DENV, ein durch Arthropoden übertragenes Virus der Familie Flaviviridae, enthält ein positiv-sinnliches RNA-Genom, das drei virale Strukturproteine (Capsid, Premembrane und Hüllkurve) und sieben virale nichtstrukturelle Proteine (NS1, NS2A, NS2B, NS3, NS4A, NS4B) kodiert. und NS5). Die vier Serotypen von DENV (DENV1-4), die jährlich etwa 390 Millionen Menschen infizieren, verursachen eine globale Belastung, obwohl die Regierungen erhebliche Anstrengungen in Richtung Mückenvektor und Krankheitsbekämpfung unternommen haben1. Derzeit befinden sich Schutzimpfstoffe und therapeutische antivirale Medikamente in der Entwicklung und erfordern eine weitere Langzeitvalidierung2. In der klinischen Praxis, obwohl ein Dengue-Patient mit ZNS-Infektion selten ist, muss es weiter erforscht werden, um die Vielfalt der Entwicklung der Dengue-Krankheit zu verstehen3. Weitere Untersuchungen und Validierungen sind erforderlich; insbesondere hat die Weltgesundheitsorganisation (WHO) die Einbeziehung von ZNS-Beeinträchtigungen wie kognitiven Beeinträchtigungen, Krämpfen, Enzephalopathie und Enzephalitis in die Klassifizierung schwerer Dengue-3,4aufgenommen. Die Erstellung von Tiermodellen der DENV-Infektion ist für die Erforschung der Neuropathogenese der DENV-Infektion unerlässlich.

Zur Generierung einer ZNS-Infektion durch DENV wurden in mehreren Studien verschiedene Wege der DENV-Infektion durchgeführt, darunter (1) intracerebrale Inokulation von C57BL/6-Mäusen, die 4 x 103 Plaque-bildende Einheiten (PFU) von nicht angepassten DENV35erhielten. 6, (2) intraperitoneale Impfung von BALB/c-Mäusen, die 7 x 104 PFU in vitro neuroangepassten DENV47, (3) intraceebrale Impfung von Schweizer Mäusen erhielten, die 1 x 105 PFU in vivo neuroangepassten DENV18erhielten, und (4) intraperitoneale Ko-Inokulation von ICR-Säugenmäusen, die 1 x 106 PFU nicht angepassten DENV29erhielten. Nach den Ergebnissen dieser Studien5,6,7,8,9, DENV-Infektion bei Mäusen führen zu einer Viralreplikation im Gehirn, was zu akuten viralen Enzephalitis-ähnliche Syndrome, Verhaltensänderungen begleitet von Gliedmaßenlähmung und Haltungsinstabilität, ZNS-Neurotoxizität und -entzündung, allgemeine und lokalisierte Plasmaleckage durch die Blut-Hirn-Schranke (BBB) und Letalität. Alle Ergebnisse dieser Studien5,6,7,8,9 haben die Fähigkeit von DENV gezeigt, das ZNS zu infizieren und die Induktion von akuten viralen Enzephalitis-ähnlichen Krankheit nach einer Infektion.

Basierend auf unseren aktuellen Erkenntnissen9,10,11,12,13,14,15, haben wir ein murines Modell der DENV-Infektion als in vivo erstellt Plattform, um die therapeutische Wirksamkeit gezielter Wirkstoffe/Faktoren gegen Die Virusreplikation sowie die Neurotoxizität zu untersuchen. Hier berichten wir über das Protokoll, das verwendet wurde, um eine immunkompetente outbred ICR-Maus zu erstellen, um ZNS-Infektionen zu untersuchen und die Entwicklung von Neuropathien mit unterschiedlichen Schweregraden zu überwachen, die durch DENV verursacht werden. Die Ergebnisse zeigen das signifikante Fortschreiten der Enzephalitis-ähnlichen Krankheit bei DENV-infizierten Mäusen zeitabhängig.

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Protocol

Experimentelle Protokolle der Tierstudie wurden vom Institutional Animal Care and User Committee des National Defense Medical Center (IACUC-Nummer: 16-261) gemäß den Richtlinien des Ministeriums für Wissenschaft und Technologie, Taiwan, genehmigt.

1. Infektionsverfahren

  1. Bereiten Sie nicht angepasste DENV2 (Stamm PL046) Bestände9 (ursprünglich von den Centers for Disease Control in Taiwan erhalten, im Bereich von 2,5 x 107 bis 1 x 109 PFU/ml).
  2. Verdünnen Sie den Virusbestand auf 1 x 106 PFU mit dem Roswell Park Memorial Institute (RPMI) 1640 mittel bis zu einem Gesamtvolumen von 40 l.
  3. Füllen Sie eine 0,3 ml Spritze, die mit einer 30 G-Nadel mit 10 l (2,5 x 105 PFU) verdünntem Virus ausgestattet ist, und füllen Sie eine weitere 0,3 ml Spritze, die mit einer 30 G-Nadel mit 30 l (7,5 x 105 PFU) verdünntem Virus ausgestattet ist.
  4. Halten Sie die 7 Tage alte ICR-Säuge maus und führen Sie die folgenden Schritte.
    1. Halten Sie die Maus für die intracerebrale Injektion in eine anfällige Position, indem Sie die Ohrmuschel zwischen Zeigefinger und Daumen drücken, und intracerebral 10 l verdünntes Virus in den Lambda-Bereich injizieren, den Punkt an der Kreuzung der sagittalen und lambdoiden Naht 16.
    2. Halten Sie die Maus nach der intracerebralen Injektion mit Deminzfinger und Daumen in eine Supine-Position und injizieren Sie 30 L verdünntes Virus sanft in das murine Abdomenl.
      HINWEIS: Um Kannibalismus zu vermeiden, wird 75% Alkohol verwendet, um einen vorübergehenden Verlust des Geruchsempfindens der Mutter zu schaffen. Zusätzlich wird empfohlen, die Würfe mit dem Stuhl und Urin ihrer Mutter zu bedecken.
  5. Legen Sie die Säugenmäuse wieder in ihre Käfige und warten Sie 5 min, um ihre Sicherheitspoststimulation mit der Eifersucht der Mäuse zu überprüfen, einschließlich Gehen und Muttermilchsaugen.
    HINWEIS: Meistens zeigen Mäuse eine normale Aktivität spoststimulation und es scheint keine schädlichen Auswirkungen nach der technischen Herausforderung zu sein. Während dieses Experiments wurden die Tiere vom Institutional Animal Care and User Committee des National Defense Medical Center, Taiwan, gepflegt.
  6. Bewerten Sie den täglichen Fortschritt der Mäuse in Bezug auf das Körpergewicht (mit Hilfe eines Mikrogramm-Gleichgewichts), die akute virale Enzephalitis-ähnliche Erkrankung (durch Krankheitsbewertung wie in Abschnitt 2 beschrieben) und die Überlebensrate9,10,11 ,12,13,14,15.

2. Krankheitsbewertung

  1. Überwachen Sie den Grad der akuten viralen Enzephalitis-ähnlichen Erkrankungen. Weisen Sie gesunden Mäusen eine Punktzahl von 0 zu; 1 an Mäuse mit leichten Krankheitssymptomen, einschließlich Gewichtsverlust, eingeschränkter Beweglichkeit und einer Glöckungs-Körperorientierung; 2 an Mäuse, die einen limbischen Anfall aufweisen; 3 an Mäuse zeigen die limbische Schwäche, einschließlich der Bewegung mit Schwierigkeiten und vorderen Gliedmaßen oder hintere Gliedmaßen Schwäche; 4 für Lähmung; 5 für den Tod.
    HINWEIS: Sobald die Punktzahl 3 erreicht, werden die Krankheitssymptome als schnell entwickelnd betrachtet.
  2. Zeichnen Sie die Bewertung der Krankheit, nach Schritt 2.1, für jeden Tag als kurvenbasierte Figur, indem Sie den Mittelwert sD der täglichen Testergebnisse in jeder Gruppe verwenden.

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Representative Results

Schwere Dengue-assoziierte neurologische Komplikationen wurden bei Patientenfür Dengue-Pathogenese 4 berichtet. Obwohl diese Fälle in der Klinik selten sind, kann die Schaffung eines immunkompetenten murinen Modells der DENV-Infektion nicht nur zur Untersuchung der Immunpathogenese, sondern auch zur Erforschung von ZNS-Infektionen, Neuroentzündungen, Neurotoxizität und akuten viralen Enzephalitis-ähnliche Krankheit. In dieser Studie wurden nach unserem aktuellen Modell9,10,11,12,13,14,15, 7 Tage alte ICR-Säugemäuse geimpft gleichzeitig mit DENV2 durch eine intracerebrale Mikroinjektion (2,5 x 105 PFU) und eine intraperitoneale Injektion (7,5 x 105 PFU) (Abbildung1). Nach der Infektion führten wir zahlreiche Analysen durch, um das Vorhandensein von dsRNA-Replikation, viraler Proteinexpression und Virusfreisetzung im DENV-infizierten Gehirn9,10,11,12 zu zeigen. ,13,14,15. Diese Experimente zeigten, dass ein erfolgreiches In-vivo-Modell der DENV-Infektion, Replikation und Freisetzung etabliert wurde.

Zur Bewertung der Induktion von akuten viralen Enzephalitis-ähnlichen Erkrankungen9,10,11,12,13,14,15, überwachten wir die Veränderungen Körpergewicht bei DENV-infizierten Mäusen. Verglichen mit den Veränderungen des Körpergewichts in der Mock-Gruppe (wo die Mäuse nur mit RPMI-Medium geimpft wurden), zeigt Abbildung 2 einen Anstieg der Mock-Gruppe, aber eine signifikante (P < 0,01) Abnahme des Körpergewichts bei den infizierten Mäusen. Nach den Symptomen von Enzephalitis-ähnlichen Krankheiten, einschließlich Glöcknerhaltung, limbischer Anfall, limbischer Schwäche, Lähmung und Tod, wie sie sich in DENV-infizierten Mäusen manifestieren, zeigt Abbildung 3 eine signifikante (P < 0,05) Zunahme klinischen Score bei den DENV-infizierten Mäusen. Der Überlebenstest in Abbildung 4 zeigt eine zeitabhängige Reduktion der Überlebensrate (P < 0,001) der DENV-infizierten Mäuse. Die Daten deuten auf die Etablierung eines infektiösen DENV-Modells im ZNS hin, das das Fortschreiten akuter viraler Enzephalitis-ähnlicher Erkrankungen zeigt.

Figure 1
Abbildung 1: Experimentelles Design für Dengue-Virus -Infektionen (DENV) bei Säugenmäusen. Sieben tagealte ICR-Säugemäuse wurden mit DENV2 PL046 durch gleichzeitige intrakranielle und intraperitoneale Injektionen geimpft. Wir haben Veränderungen des Körpergewichts, des Krankheitsergebnisses und der Sterblichkeit gemessen. Bitte klicken Sie hier, um eine größere Version dieser Abbildung anzuzeigen.

Figure 2
Abbildung 2: Das Körpergewicht bei Säugenmäusen während der Dengue-Virus-Infektion (DENV). Bei DENV2-infizierten ICR-Säugenmäusen (n = 12) wurden veränderungen des Körpergewichts pro Tag gemessen. Nach einem Wilcoxon-Test mit signierter Rang werden die Werte als Mittelwert sD dargestellt. **p < 0,01. Bitte klicken Sie hier, um eine größere Version dieser Abbildung anzuzeigen.

Figure 3
Abbildung 3: Der Wert der enzephalitischen Erkrankung bei Säugenmäusen während einer Dengue-Virus-Infektion (DENV). Nach der DENV2-Infektion bei ICR-Säugenmäusen (n = 12) wurden zeitkinetische Veränderungen der klinischen Werte für Diebhaltung (Score 1), limbischer Anfall (Score 2), limbische Schwäche (Score 3), Lähmung (Score 4) und Tod (Score 5) gemessen. Nach einem Wilcoxon-Test mit signierter Rang werden die Werte als Mittelwert sD. *p < 0,05 dargestellt. Bitte klicken Sie hier, um eine größere Version dieser Abbildung anzuzeigen.

Figure 4
Abbildung 4: Die Überlebensrate bei Säugenmäusen während der Dengue-Virus-Infektion (DENV). Zeitkinetische Veränderungen der Überlebensraten wurden bei DENV2-infizierten ICR-Säugenmäusen gemessen (n = 12). Nach einem Log-Rank-Test werden die Werte als Mittelwert sD. ***p < 0.001 dargestellt. Bitte klicken Sie hier, um eine größere Version dieser Abbildung anzuzeigen.

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Discussion

Die DENV-Infektion wurde im ZNS von schweren Dengue-Patienten3,17nachgewiesen, was auf die Möglichkeit der Manifestation der akuten viralen Enzephalitis während der Dengue-Pathogenese hindeutet. Hier berichten wir über ein in vivo murines Modell der DENV-Infektion zur Untersuchung der Beteiligung von ZNS-Dysfunktion an schwerem Dengue- und Insbesondere mit einem Fokus auf DENV-induzierte akute virale Enzephalitis-ähnliche Erkrankungen. Im Vergleich zu den vorgänger Modellen, insbesondere bei einer Ein-Wege-Infektion (nur intravenös, intraperitoneal oder nur intrarebral), wird ein extrem hoher Titer (1 x 108 PFU) von DENV bei immunkompetenten Mäusen eingesetzt. Bei immungeschwächten Mäusen kann jedoch ein relativ niedriger, aber variantenreicher Titer (1 x 105 bis 1 x 108 PFU) von DENV18,19,20durchgeführt werden. In dieser Studie verwendeten wir eine Zwei-Routen-Infektion, um gleichzeitiges ZNS und eine systemische Infektion mit einem niedrigen Titer (intrakranielle: 2,5 x 105 PFU; intraperitoneal: 7,5 x 105 PFU) von DENV bei immunkompetenten ICR-Säugenmäusen zu induzieren. Das Fortschreiten der Enzephalitis-ähnlichen Krankheit ist vollständig reproduzierbar9,10,11,12,13,14,15 . Die mögliche Einschränkung dieser Studie wird daher durch die Gleichzeitige der intrakraniellen und intraperitonealen Injektion gemildert. Obwohl es künstlich ist-aber, konsistent mit früheren Werken von anderen5,6,7,8 und uns9,10,11, 12,13,14,15-DENV wird aktiv im experimentellen murinen Gehirn repliziert9,10,11, 12 , 13 , 14 , 15, und die möglichen Auswirkungen von viralen Faktoren und Wirtsreaktionen auf Neuroinflammation, sowie Neurotoxizität, sind daher von Interesse.

Bei neuropathogener Esse wird die Stimulation der neuronalen Zellapoptose durch DENV-Infektionen sowie ZNS-Entzündungen ausgelöst, wie z. B. die mikroglialeZellaktivierung, gefolgt von proinflammatorischem Zytokintumor-Nekrosefaktor-----Produktion (TNF-) 12,15. Direkte Neurotoxizität, die durch DENV-Infektion und indirekte Neuroinflammation verursacht wird, die durch Wirt-Immunreaktionen ausgelöst wird, wird spekuliert, dass sie an Dengue-Enzephalitis beteiligt sind. Akute virale Enzephalitis wird durch virusinduzierte ZNS-Entzündung des Gehirns verursacht3,21. Häufige klinische Symptome sind hohes Fieber, Kopfschmerzen, steifer Hals und Rücken, Erbrechen und Verwirrung, während schwere Fälle auch Krampfanfälle, Lähmungen und Koma entwickeln21. Durch die Überwachung der Veränderungen der Partituren mit Glöcknerhaltung, limbischem Anfall, limbischer Schwäche, Lähmung und Tod zeigt die Entwicklung dieser Krankheiten das Fortschreiten der akuten viralen Enzephalitis-ähnlichen Erkrankung bei DENV-infizierten Mäusen9, 10 , 11 , 12 , 13 , 14 , 15. Im Allgemeinen haben diese DENV-infizierten Mäuse mit einer Punktzahl von 3 (entsprechend der im Protokoll vorgestellten Methode zur Bewertung von Krankheiten) schnell zu Lähmung und Tod übergehen. Die pathogenen Mechanismen, die diese Krankheiten verursachen, bedürfen weiterer Untersuchungen; jedoch wird spekuliert, dass neuronale Dysfunktion gefolgt von Neuropathie-Induktion beteiligt ist21. Targeting Virusreplikation, sowie TNF----vermittelte ZNS-Entzündung10,11,12,13,14, zumindest teilweise, verleiht therapeutische Effekte gegen das Fortschreiten der Dengue-assoziierten akuten viralen Enzephalitis-ähnlichen Erkrankung. Das Protokoll dieser Studie könnte für die Schaffung eines Enzephalitis-ähnlichen pathologischen Modells der DENV-Infektion verwendet werden.

Einige Studien haben die Induktion von intraceebralen Blutungen durch DENV-Infektion im Gehirn induziert beschrieben22,23. Wir haben zuvor die Induktion von BBB-Störungen bei DENV-infizierten Mäusen9gezeigt. Obwohl DENV nicht als neurotropes Virus anerkannt ist, kann DENV eine wirksame Infektion in neuronalen Zellen in vivo und in vitro8,11produzieren. Dopamin-D2-Rezeptor (D2R) wird spekuliert, um ein neuronaler Rezeptor für DENV-Infektion zu sein, und pharmakologisch gezielt D2R effektiv reduziert DENV-Infektion in neuronalen Zellen in vivo und in vitro, sowie DENV-induzierte enzephalitische Erkrankungen11, 24. Mögliche therapeutische Strategien gegen akute virale Enzephalitis sind wichtig zu entwickeln, so dass schwere Dengue-Fälle mit neurologischen Komplikationen behandelt werden können. Für seine zukünftige Anwendung kann dieses Protokoll eines Krankheitsmodells mit DENV-Infektion im Gehirn zu einer In-vivo-Plattform werden, um nicht nur die viralen und Hostfaktoren im Zusammenhang mit neuropathogenese, sondern auch mögliche antivirale und antienzephalitische Medikamente zu untersuchen. In Bezug auf die Inzidenz von variantenneurologischen Störungen, die durch die DENV-Infektion25 durch dieses etablierte Protokoll verursacht werden, ist der Unterschied zwischen den variablen Typen und/oder Stämmen von DENV zur Entstehung neurologischer Dysfunktion für die Validierung erforderlich.

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Disclosures

Die Autoren haben nichts zu verraten.

Acknowledgments

Diese Studie wurde durch Stipendien des Ministeriums für Wissenschaft und Technologie (MOST107-2321-B-038-001) und die intramurale Finanzierung 106TMU-CIT-01-2, Taipeh, Taiwan, unterstützt.

Materials

Name Company Catalog Number Comments
Roswell Park Memorial Institute 1640 medium (RPMI) Gibco 11875-085 Diluting virus
0.3 mL Insulin Syringe  BD Ultra-Fine­II 328838 Intracerebral and intraperitoneal injection
Microbalance METTLER TOLEDO's LabX AL104 Weight mouse
Non-adapted DENV2 (strain PL046) The Centers for Disease Control of Taiwan - Infect mouse
Institute of Cancer Research (ICR) suckling mouse BioLASCO Taiwan Co., Ltd - Our murine model

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