Summary
Vi introducerar ett halvautomatiskt protokoll för form analys på hjärnstrukturer, inklusive bildsegmentering med öppen programvara, och ytterligare grupp vis form analys med hjälp av ett automatiserat modellerings paket. Här visar vi varje steg i 3D-form analysprotokoll med Hippocampus segmentering från Brain Mr images.
Abstract
Statistisk form analys av hjärnstrukturer har använts för att undersöka sambandet mellan deras strukturella förändringar och patologiska processer. Vi har utvecklat ett mjukvarupaket för noggrann och robust form modellering och grupp-Wise analys. Här introducerar vi en pipeline för form analys, från individuell 3D-form modellering till kvantitativ grupp form analys. Vi beskriver också förbehandling och segmentering steg med hjälp av öppna mjukvarupaket. Denna praktiska guide skulle hjälpa forskare att spara tid och ansträngning i 3D-form analys på hjärnans strukturer.
Introduction
Form analys av hjärnstrukturer har dykt upp som det föredragna verktyget för att undersöka deras morfologiska förändringar under patologiska processer, såsom neurodegenerativa sjukdomar och åldrande1. Olika beräkningsmetoder krävs för att 1) exakt avgränsa gränserna för målstrukturer från medicinska bilder, 2) rekonstruera målformen i form av 3D-yta mesh, 3) bygga Inter-ämnen korrespondens över enskilda form modeller via form Parameterisering eller yta registrering, och 4) kvantitativt bedöma de regionala form skillnader mellan individer eller grupper. Under de senaste åren har många metoder införts i neuroimaging studier för vart och ett av dessa steg. Men trots den anmärkningsvärda utvecklingen på området, det finns inte många ramar omedelbart tillämpas på forskning. I den här artikeln beskriver vi varje steg i form analysen av hjärnstrukturer med hjälp av våra anpassade form modelleringsverktyg och allmänt tillgängliga bildsegmenteringsverktyg.
Här visar vi formen analys ramverk för hjärnstrukturer genom form analys av vänster och höger hippocampi med hjälp av en uppsättning av vuxna kontroller och patienter med Alzheimers sjukdom. Atrofi av hippocampi är erkänd som en kritisk Imaging biomarkör i neurodegenerativa sjukdomar2,3,4. I vårt ramverk för form analys använder vi mallmodellen för målstrukturen och den deformerbara registreringen av mallen till bild i form modelleringsprocessen. Mallmodellen kodar allmänna formegenskaper för målstrukturen i en population, och den ger också en baslinje för att kvantifiera form skillnaderna mellan de enskilda modellerna via deras transitiva relation med mallmodellen. I mallen-till-bild-registrering har vi utvecklat en laplacian yta deformation metod för att passa mallen modell till målstrukturen i enskilda bilder och samtidigt minimera snedvridning av punkt fördelningen i mallen modell5,6,7. Genomförbarheten och robustheten i den föreslagna ramen har validerats i senaste neuroimaging studier av kognitiva åldrande8, tidig upptäckt av mild kognitiv svikt9, och att utforska föreningar mellan hjärnans strukturella förändringar och kortisolnivåer10. Detta tillvägagångssätt skulle göra det lättare att använda form modellering och analysmetoder i ytterligare neuroimaging studier.
Subscription Required. Please recommend JoVE to your librarian.
Protocol
Brain MR-bilder förvärvades enligt det protokoll som godkänts av den lokala institutionella prövnings nämnden och etikkommittén.
Anmärkning: Verktygen för form modellering och analys kan laddas ner från NITRC repository: https://www.nitrc.org/projects/dtmframework/. GUI-programvaran (DTMModeling. exe) kan köras efter extraktion. Se figur 1.
1. Brain MR bild segmentering
- Förvärva Brain MR bilder av enskilda ämnen och hjärnsegmentering masker.
Anmärkning: Vanligtvis förvärvar vi T1-viktade MR-bilder för analyser av hjärnstrukturer. Vi förutsätter att MR-bilder är förbehandlade för lutning icke-linearitet korrigering och intensitet inhomogenitet korrigering med N311, förbättrade N3 metoder12, eller FSL-fast13. Några fritt tillgängliga verktyg för automatisk segmentering av mänskliga hjärnstrukturer listas i tabell 1. - Korrigera segmenteringsresultatet manuellt.
Anmärkning: Öppen GUI-programvara som stöder manuell segmentering listas i tabell 2. Manuella segmenteringprotokoll för hjärn strukturerna finns här14,15,16. En video guide om manuell segmentering för Hippocampus är här17. Vi beskriver protokollet för Hippocampus segmentering i nästa avsnitt.- Öppna den T1-viktade MRI och de automatiska segmenteringsresultaten med hjälp av Öppna Arkiv -menyn.
- Ladda segmenteringen plugin genom att klicka på fönster-menyn | Visa | Segmentering.
- Korrigera segmenteringmasken med verktygen Lägg till, subtraheraoch korrigering i segmenteringsmodulen .
- Spara den korrigerade segmenteringmasken i nifti-format med hjälp av Spara -menyn.
2. manuell redigering av hippocampal segmentering
Anmärkning: Vi introducerar ett protokoll för manuell redigering av hjärnsegmentering med hjälp av GUI Modeling Software baserad på MITK Workbench (http://www.mitk.org/). MITK Workbench tillhandahåller olika funktioner för manuell och automatisk segmentering och medicinsk bild visualisering. Vi visar den manuella redigeringsprocessen för vänster och höger hippocampi. Steg för manuell redigering18 resultatet av den automatiska Hippocampus segmenteringen är följande.
- Öppna den T1-viktade Mr-bilden och resultaten av den automatiska Hippocampus segmenteringen med hjälp av mitk Workbench-programvaran.
- Ladda Segmenteringsmodulen i MITK Workbench genom att klicka på Meny fönstret | Visa vy | Segmentering.
- Välj den koronala vyn genom att klicka på ikonen för höger sida som visas i det övre högra hörnet i visningsfönstret .
- Redigera den binära masken för varje Hippocampus (dvs., vänster och höger) i den koronala vyn, med början från Hippocampus huvudet till kroppen enligt följande.
- Bläddra genom hela volymen tills uncus hittas. Inkludera uncus i hippocampus mask där det är närvarande.
- Redigera masken av hippocampus kroppen efter uncus har avtagit med hjälp av Lägg till och subtrahera funktion i segmentering plugin.
- Fortsätt redigera Hippocampus masken tills Hippocampus svans finns. Som pulvinar kärnan i thalamus avtar överlägsen Hippocampus, framträder fornix.
- Avsluta redigera den sista koronala segmentet av hippocampus där hela längden av Fornix är synlig men ännu inte kontinuerlig med splenium av corpus callosum.
Anmärkning: Cerebrospinalvätska (CSF) utrymmen kan ingå i hippocampus regioner. CSF utrymmen kan tas bort från Hippocampus masker med hjälp av subtrahera verktyget i segmentering plugin av mitk Workbench. Det kan vara lättare att definiera Hippocampus regionerna helt och sedan gå igenom alla Koronal skivor från Hippocampus huvudet till svans för avlägsnande av CSF utrymmen. - Följ samma process för att redigera binära masker av både hippocampi.
Anmärkning: Verktygen för att addera, subtraheraoch korrigera segmenteringen i mitk Workbench kan användas för manuell redigering. Korrigerings verktyget är lätt att hantera små fel i segmenteringmasken genom att utföra addition och subtraktion enligt användarens input och segmenteringmasken utan ytterligare verktygsval.
- Spara de binära masker för vänster och höger hippocampi i nifti-format (NII eller nii. gz) med hjälp av Spara -menyn i mitk Workbench programvara.
Anmärkning: Den binära masker av vänster och höger hippocampi bör sparas separat för den efterföljande Hippocampus form modell steg.
3. konstruktion av grupp mal len
Anmärkning: Efter segmenteringen och manuell redigering för alla ämnen, kräver den enskilda formen modellering mallmodellen för målstrukturen. Vi konstruerar mallen modell från den genomsnittliga binära masken för en population, förvärvas med hjälp av "ShapeModeling" plugin i MITK Workbench. Steg i mallen modell konstruktion med GUI-programvara är följande.
- Ladda ShapeModeling plugin med hjälp av menyn funktion: fönster | Visa vy | Form modellering.
- Öppna en katalog som innehåller de binära maskerna i en studiepopulation genom att klicka på knappen Öppna katalog i plugin-programmet Shapemodeling .
- Klicka på knappen Mallkonstruktion i plugin-programmet Shapemodeling .
- Kontrollera den genomsnittliga formen mesh och spara den i stereolithography (STL) format med hjälp av Spara -menyn.
4. individuell form rekonstruktion
Anmärkning: I det här steget utför vi formen modellering för enskilda ämnen med hjälp av knappen Starta form modellering i "ShapeModeling" plugin. Vi listar programparametrarna för denna plugin i tabell 3. Detaljerad förklaring på varje parameter kan hittas här5. Steg i den enskilda formen rekonstruktion med GUI-programvara är följande.
- Ladda T1-vägd MR-bild och dess segmenteringmask med hjälp av Öppna Arkiv -menyn.
Anmärkning: Vi använder den T1-viktade MR-bilden för visuell validering. - Kontrollera modellerings parametrarna i ShapeModeling plugin och ändra om det behövs.
Anmärkning: Om mallmodellen inte har deformeras eller om avståndet mellan mallmodellen och bild gränsen är stort, rekommenderas det att öka gräns Sök området. Om vissa geometriska snedvridningar hittas, öka maxAlpha och minAlpha med steg 0,5 skulle bidra till att lösa problemet. Det är viktigt att kontrollera Voxel intensitet för målobjektet i segmenteringmasken. Om värdet inte är 1, bör intensitetsparametern ändras i enlighet med detta. - Klicka på knappen form modellering för att köra formen modelleringsprocessen och kontrollera resultatet i 3D-vy av mitk Workbench.
- Upprepa steg 4,2 och 4,3, när mallmodellen inte är monterad på bild gränsen noga.
Anmärkning: Mallmodellen visualiseras med segmenteringmasken i sagittal, Koronal, axiell och 3D-vy av MITK Workbench. Mallytan är inte deformerad när avståndet mellan mallmodellen och bild gränsen är mindre än ett tröskelvärde som är en tiondel av den minsta Voxel-storleken. - Spara modellerings resultatet i ett stereolithography (STL)-format med hjälp av Spara -menyn i mitk-ramverket.
5. Group-Wise form normalisering och form skillnad mätning
Anmärkning: I det här steget anpassar vi de enskilda form modellerna till mallmodellen och beräknar den punkt vis Visa form deformitet mellan de motsvarande hörnen mellan mallmodellen och den enskilda form modellen. Steg för formen deformitetsmätning är följande.
- Välj form modellen för ett ämne i data hanteraren för mitk-Workbench.
Anmärkning: Användare kan välja flera modeller för deformitetsmätning. - Utför deformitetsmätning genom att klicka på Mät knappen i plugin-programmet Shapemodeling .
Subscription Required. Please recommend JoVE to your librarian.
Representative Results
Den form modellering process som beskrivs här har varit anställd för olika neuroimaging studier på åldrande6,8,10 och Alzheimers sjukdom5,9. Speciellt, denna form modelleringsmetod visade sin noggrannhet och känslighet i form analys på Hippocampus för en åldrande befolkning på 654 försökspersoner8. En kvantitativ analys av programvaran och den allmänt tillgängliga programvaran, ShapeWork, LDDMM-TI och SPHARM-PDM finns här5. Vi beskriver många öppna verktyg från MR image förbehandling till hjärnsegmentering i tabell 1,tabell 2och tabell 4.
Figur 2 är ett diagram över ramverket för form modellering med hjälp av mallmodellerna för målstrukturer. Mallen modellerar föreställer generalen formar kännetecken av hjärna strukturerar i en befolkning. Figur 3 presenterar deformation av hippocampus mall modell för individuell form rekonstruktion. Metoden inducerar en stor-till-liten skala deformation av mallen modell för att minimera snedvridningen av dess punkt distribution samtidigt återställa enskilda formegenskaper. Figur 4 visar de rekonstruerade form modellerna av två ämnen med deras segmenteringmasker. Figur 5 visar de justerade individuella form modellerna, deras genomsnitts modell och form differensen med en individuell form modell. Figur 6 visar den genomsnittliga formen deformitet kartor, projiceras på den genomsnittliga modellen, för två grupper med liten och stor hjärnvävnad volym (BTV). Vi valde ut ämnen vars BTV är större eller mindre än en standardavvikelse från medelvärdet av en hälsosam åldrande befolkning på 51 försökspersoner5. Formen deformitet kartor över två grupper närvarande motsatta mönster av hippocampus form skillnad i motsvarande regioner.
Bild 1: GUI-programvara för form modellering och analys. Vänligen klicka här för att se en större version av denna siffra.
Figur 2: steg i form modellering med hjälp av mallen modeller för hjärnstrukturer. Vänligen klicka här för att se en större version av denna siffra.
Figur 3: deformation av mallen modell (orange) för individuell form rekonstruktion. Färgkarta = vertex-Wise deformationsmagnitud (mm). Vänligen klicka här för att se en större version av denna siffra.
Figur 4: exempel på individuell form modellering av hippocampus. Vänligen klicka här för att se en större version av denna siffra.
Figur 5: justera enskilda form modeller, deras genomsnitts modell och form differensvektorer med en individuell form modell. Left = justerade individuella form modeller (vit) och deras genomsnittliga modell (blå). Höger = Point-Wise form skillnad vektorer mellan den genomsnittliga modellen och en individuell modell. Vänligen klicka här för att se en större version av denna siffra.
Figur 6: genomsnittlig form deformitet av två grupper med liten och stor hjärnvävnad volym (mindre eller större än en standardavvikelse från populationsmedelvärdet) i en hälsosam åldrande befolkning. Vänligen klicka här för att se en större version av denna siffra.
| Namn | Beskrivning | System | Organisation | Länk |
| Alvin | Lateral ventrikel segmentering | Linux | King ' s College London | https://www.nitrc.org/projects/alvin_lv/ |
| Första | Subkortikala struktur segmentering i FSL | Linux, Mac | Oxfords universitet | https://fsl.fmrib.ox.ac.uk/fsl/fslwiki/FIRST |
| Snabb | Vävnad klassificerings verktyg med korrigering för rumsliga intensitet variationer | Linux, Mac | Oxfords universitet | https://fsl.fmrib.ox.ac.uk/fsl/fslwiki/FAST |
| FreeSurfer | Voxel-Wise full hjärnsegmentering | Linux, Mac | Athinoula A. Martinos centrum för biomedicinsk avbildning, MGH | https://surfer.nmr.mgh.harvard.edu/ |
| PADDOR-KRYSSNING | Automatisk hjärnsegmentering verktyg | Linux, Mac | Johns Hopkins University | https://www.nitrc.org/projects/toads-cruise |
| NiftySeg | Automatiskt klassificerings verktyg för hjärnvävnad | Linux, Mac | King ' s College London | https://github.com/KCL-BMEIS/NiftySeg |
| BrainSuite PVC-verktyg | Klassificerings verktyg för hjärnvävnad i BrainSuite-paketet | Windows, Linux, Mac | University of Southern California | http://brainsuite.org/ |
Tabell 1: lista över öppna program som används ofta för automatisk segmentering av hjärnstrukturer.
| Namn | Beskrivning | System | Organisation | Länk |
| MITK | GUI-programvara som tillhandahåller insticksprogram för halvautomatiska (t. ex. regionväxande och vattendelare Thresholding) och manuell bildsegmentering | Windows, Linux, Mac | Tyskt cancer forskningscentrum | http://mitk.org/wiki/MITK |
| 3D-slicer | GUI-programvara för medicinsk bildbehandling och 3D-visualisering. Segment redigeraren i 3D slicer är en modul för manuell segmentering | Windows, Linux, Mac | Brigham och Women ' s Hospital, Inc. |
https://www.slicer.org/ |
| ITK-Snap | GUI-programvara för halvautomatisk (aktiv Contour-metod) och manuell segmentering | Windows, Linux, Mac | University of Pennsylvania och University of Utah | http://www.itksnap.org/pmwiki/pmwiki.php |
| GIMIAS | GUI-programvara för biomedicinsk bildbehandling. Manuell segmentering plugin stöds. | Windows, Linux | Sheffields universitet | http://www.gimias.org/ |
| MRICron | GUI programvara för NIFIT format Image Viewer. Det stöder också volym återgivning, ROI region ritning och statistiska verktyg | Windows, Linux, Mac | University of South Carolina | http://people.cas.sc.edu/rorden/mricron/index.html |
| Mango | Bildvisare med flera plattformar som stöder ytvisualisering, ROI-redigering och bildanalys | Windows, Linux, Mac | University of Texas Health | http://ric.uthscsa.edu/mango/index.html |
Tabell 2: lista över öppna program för manuell segmentering och visualisering.
| Parametern | Beskrivning |
| --minAlpha | Minsta vikt för intern kraft bevara Laplacian koordinater för mall modell (standard: 1,0) |
| --maxAlpha | Maximal vikt för intern kraft bevara Laplacian koordinater för mall modell (standard: 5,0) |
| --thresholdAlpha | Tröskel parameter för att minska alfa vikten gradvis under mallen deformation (standard: 0,01) |
| --minRing | Lägsta nivå av grannskap (standard: 1) |
| --maxRing | Maximal nivå av grannskap (standard: 3) |
| --Edge | Vikt parameter för extern kraft (standard: 0,1) |
| --intensitet | Voxel-värdeförmål struktur i segmenteringmask |
| --Range | Intervall för gräns sökning (standard: 5,0) |
| --init | Mall modell initiering med iterativ närmast algoritm (standard: 1 (true)) |
Tabell 3: parametrar för individuell form rekonstruktion.
| Namn | Beskrivning | System | Organisation | Länk |
| MINC N3 | Icke-parametrisk normaliserings metod för icke-enhetlighet (N3) | Linux, Mac | McGill University | https://www.nitrc.org/projects/nu_correct |
| Myror N4BiasCorrection | N4ITK: förbättrad N3-metod i avancerade Normaliserings verktyg (myror) programpaket | Windows, Linux, Mac | University of Pennsylvania | https://sourceforge.net/projects/advants/ |
| SkullStrippingToolkit | Skalle borttagningsverktyg med en nivå-set baserad fusion metod | Matlab | University of North Carolina | https://www.nitrc.org/projects/skulltoolkit |
| ROBEX | Skalle borttagningsverktyg med hjälp av en hjärna yta passande metod | Linux, Mac | University of California, Los Angeles | https://www.nitrc.org/projects/robex/ |
| FSL-SATSNING | Skalle strippning verktyg i FSL pacakge | Linux, Mac, Windows | Oxfords universitet | https://fsl.fmrib.ox.ac.uk/fsl/fslwiki/BET |
| BrainSuite BSE-verktyg | Skalle strippning verktyg i BrainSuite pacakge | Windows, Linux, Mac | University of Southern California | http://brainsuite.org/processing/surfaceextraction/bse/ |
Tabell 4: lista över öppna program som används flitigt för Brain MR förbehandling och skull stripping.
Subscription Required. Please recommend JoVE to your librarian.
Discussion
Sammanfattnings, vi har beskrivit programvaran pipeline för form analys på hjärnans strukturer inklusive (1) MR image segmentering med hjälp av öppna verktyg (2) individuell form rekonstruktion med hjälp av en deformerbar mall modell, och (3) kvantitativ form skillnad mätning via transitiv form korrespondens med mallmodellen. Statistisk analys enligt false Discovery Rate (FDR) korrigering utförs med formen deformitet att undersöka betydelsen av morfologiska förändringar av hjärnans strukturer, i samband med neuropatologiska processer.
Vår modellerings pipeline internt använda interna verktyg för att konstruera en mall modell från motiv bilder. Stegen för mallkonstruktionen är följande: (i) beräkna gruppen genomsnittliga masken via iterativ anpassning av motiv bilder till en genomsnittlig bild som utvecklas vid varje iteration. (II) generera en 3D-yta mesh från den genomsnittliga masken med marscherar kuber metod20. III) sampla om ytmaska med hjälp av en omsampling av nät med hjälp av ACVD-verktyget (https://www.creatis.Insa-Lyon.fr/site/en/acvd.html). Mallmodellens nummer kan anges i plugin-programmet ShapeModeling.
Den individuella formen rekonstruktion bygger på en progressiv mall deformation metod. Den här metoden tillåter en stor-till-liten skala deformation för att minimera den geometriska förvrängning av mallmodellen när du återställer enskilda formdetaljer genom att sprida mallen modellen till bild gränser. Deformationsmetoden är begränsad till strukturer med sfärisk topologi. Mot denna begränsning har vi infört strukturspecifika begränsningar i form modellering av hjärnans tredje ventrikeln, som har ett hål av interthalamic adhesion6. De strukturspecifika begränsningarna stöds dock inte av den aktuella versionen av vår programvara.
De individualiserade form modellerna är justerade i ett gemensamt utrymme med hjälp av den generaliserade Procrustes-algoritmen19. Här använder vi likheten omvandling (isotropisk skala, översättning och rotation) för formen modell normalisering. De lokala form skillnaderna bestäms av förskjutnings vektorn mellan motsvarande hörn för de enskilda ytmodellerna och deras genomsnittliga form modell. Formen deformitet vid varje vertex beräknas som den undertecknade euklidiska normen av förskjutning vektorer som projiceras på vertex normal av medelvärdet modellen. De detaljerade stegen i statistisk form analys finns här5.
För noggrannhets utvärderingen av form modellering använder vi 3 mätvärden: Dice-koefficienten, medelavståndet och Hausdorff avstånd. Dice-koefficienten representerar volym överlappning mellan den rekonstruerade modellen och målsegmenteringmasken. Medelavståndet är det genomsnittliga avståndet mellan dem, och Hausdorff avståndet är det maximala avståndet mellan dem. Lägre avstånd och högre Tärningskoefficient indikerar bättre noggrannhet. För Hippocampus-studien5var tärningskoefficienten 0,85-0,9, medelavståndet var cirka 0,3 mm och Hausdorff-distansen var 2 mm. Dessa resultat beror dock på volymerna och form detaljerna för målstrukturen. Volym skillnad och ytjämnhet kan användas som indikatorer för noggrannhet och form kvalitet5.
För att underlätta användningen distribuerar vi också ett MATLAB-skript tillsammans för att skapa listfilerna och köra kommandoradsverktygen för varje steg. För närvarande har vi testat verktygen i Linux, MacOS och Windows. Betydelsen av den egna programvaran är att den är helt automatiserad för mallbaserad form modellering och mätning. Vi har validerat dess robusthet och noggrannhet med olika datauppsättningar av åldrande och Alzheimers sjukdom populationer5. Dessutom finns det många metoder med hjälp av formen modelleringsmetod på olika mänskliga organ.
Subscription Required. Please recommend JoVE to your librarian.
Disclosures
Författarna förklarar att det inte finns någon intressekonflikt.
Acknowledgments
Arbetet finansierades av National Research Foundation i Korea (JP som PI). JK finansieras av Kyungpook nationella universitets forskningsfonden; och MCVH finansieras av Row Fogo välgörenhets förtroende och Royal Society of Edinburgh. Den Hippocampus segmentering anpassades från in-House riktlinjer skrivna av Dr Karen Ferguson, vid centrum för klinisk hjärn vetenskap, Edinburgh, Storbritannien.
Materials
| Name | Company | Catalog Number | Comments |
References
- Costafreda, S. G., et al. Automated hippocampal shape analysis predicts the onset of dementia in mild cognitive impairment. NeuroImage. 56 (1), 212-219 (2011).
- Platero, C., Lin, L., Tobar, M. C. Longitudinal Neuroimaging Hippocampal Markers for Diagnosing Alzheimer's Disease. Neuroinformatics. , 1-19 (2018).
- Valdés Hernández, M. D. C., et al. Rationale, design, and methodology of the image analysis protocol for studies of patients with cerebral small vessel disease and mild stroke. Brain and behavior. 5 (12), e00415 (2015).
- Kalmady, S. V., et al. Clinical correlates of hippocampus volume and shape in antipsychotic-naïve schizophrenia. Psychiatry Research: Neuroimaging. 263, 93-102 (2017).
- Kim, J., Valdés Hernández, M. D. C., Royle, N. A., Park, J. Hippocampal Shape Modeling Based on a Progressive Template Surface Deformation and its Verification. IEEE Transactions on Medical Imaging. 34 (6), 1242-1261 (2015).
- Kim, J., et al. 3D shape analysis of the brain's third ventricle using a midplane encoded symmetric template model. Computer Methods and Programs in Biomedicine. 129, 51-62 (2016).
- Kim, J., Ryoo, H., Valdés Hernández, M. D. C., Royle, N. A., Park, J. Brain Ventricular Morphology Analysis Using a Set of Ventricular-Specific Feature Descriptors. International Symposium on Biomedical Simulation. , 141-149 (2014).
- Valdés Hernández, M. D. C., et al. Hippocampal morphology and cognitive functions in community-dwelling older people: the Lothian Birth Cohort 1936. Neurobiology of Aging. 52, 1-11 (2017).
- Lee, P., Ryoo, H., Park, J., Jeong, Y. Morphological and Microstructural Changes of the Hippocampus in Early MCI: A Study Utilizing the Alzheimer's Disease Neuroimaging Initiative Database. Journal of Clinical Neurology. 13 (2), 144-154 (2017).
- Cox, S. R., et al. Associations between hippocampal morphology, diffusion characteristics, and salivary cortisol in older men. Psychoneuroendocrinology. 78, 151-158 (2017).
- Sled, J. G., Zijdenbos, A. P., Evans, A. C. A nonparametric method for automatic correction of intensity nonuniformity in MRI data. IEEE Transactions on Medical Imaging. 17 (1), 87-97 (1998).
- Tustison, N. J., et al. N4ITK: improved N3 bias correction. IEEE Transactions on Medical Imaging. 29 (6), 1310-1320 (2010).
- Zhang, Y., Brady, M., Smith, S. Segmentation of brain MR images through a hidden Markov random field model and the expectation-maximization algorithm. IEEE Transactions on Medical Imaging. 20 (1), 45-57 (2001).
- Wardlaw, J. M., et al. Brain aging, cognition in youth and old age and vascular disease in the Lothian Birth Cohort 1936: rationale, design and methodology of the imaging protocol. International Journal of Stroke. 6 (6), 547-559 (2011).
- Morey, R. A., et al. A comparison of automated segmentation and manual tracing for quantifying hippocampal and amygdala volumes. NeuroImage. 45 (3), 855-866 (2009).
- Boccardi, M., et al. Survey of protocols for the manual segmentation of the hippocampus: preparatory steps towards a joint EADC-ADNI harmonized protocol. Journal of Alzheimer's Disease. 26 (s3), 61-75 (2011).
- Winterburn, J., et al. High-resolution In Vivo Manual Segmentation Protocol for Human Hippocampal Subfields Using 3T Magnetic Resonance Imaging. Journal of Visualized Experiments. (105), e51861 (2015).
- MacLullich, A., et al. Intracranial capacity and brain volumes are associated with cognition in healthy elderly men. Neurology. 59 (2), 169-174 (2002).
- Gower, J. C. Generalized Procrustes analysis. Psychometrika. 40 (1), 33-51 (1975).
- Lorensen, W. E., Cline, H. E. Marching cubes: A high resolution 3D surface construction algorithm. ACM Siggraph Computer Graphics. , 163-169 (1987).
