Summary
ここでは、右心室不全のメカニズムを研究するための有用なアプローチを提供する。肺動脈収縮へのより便利で、有効なアプローチは、社内で作られた手術器具を使用して確立されます。さらに、心エコー検査およびカテーテル法によるこのアプローチの品質を評価する方法が提供される。
Abstract
右心室不全(RVF)のメカニズムは、RVFの一意性、高い罹患率、高い死亡率、および難治性の性質に起因する明確化を必要とする。RVF進行を模倣する以前のラットモデルが記載されている。ラットと比較して、マウスはよりアクセスしやすく、経済的で、動物実験で広く使用されています。我々は、マウスの肺幹をバンド状にして右心室(RV)肥大を誘導する肺動脈収縮(PAC)アプローチを開発した。特別な外科ラッチの針は大動脈および肺幹のより容易な分離を可能にする設計されていた。我々の実験では、この製造されたラッチ針の使用は、動脈下出血のリスクを低減し、90%に外科的成功率を改善しました。我々は正確にRV肥大の異なる程度を誘発することができる定量的な収縮を作成するために、異なるパディング針の直径を使用しました。非侵襲的な胸部心エコー検査で測定したPAの血流速度を評価して収縮の程度を定量した。RV機能は、手術後8週間で右心カテーテル法により精密に評価した。社内で作られた外科器械は習得し易い簡単なプロセスを使用して共通の材料で構成されていた。したがって、ここで説明するPACアプローチは、ラボで作られた機器を使用して模倣することが容易であり、他のラボで広く使用することができます。本研究は、他のモデルよりも成功率が高く、手術後8週間の生存率が97.8%である修正されたPACアプローチを提示する。このPACアプローチは、RVFのメカニズムを研究するための有用な技術を提供し、RVFの理解を深める。
Introduction
RV機能障害(RVD)は、異常なRV構造または機能の証拠としてここで定義され、不十分な臨床結果と関連している。RVFは、RV機能の最終段階として、進行性RVD1に起因する心不全の徴候および症状を伴う臨床症候群である。構造と生理機能の違いにより、左心室障害(LV)とRVFは異なる病態生理学的メカニズムを有する。RVFにおけるいくつかの独立した病態生理学的メカニズムは、β2-アドレナリン受容体シグナル伝達2、炎症3、横管状リモデリング、およびCa2+取り扱い機能不全4の過剰発現を含む報告されている。.
RVFは、RVの体積または圧力過負荷によって引き起こされる可能性があります。以前の動物モデルは、低酸素症(SuHx)5、6またはモノクロタリン7と組み合わせてSU5416(血管内皮成長因子受容体の強力かつ選択的阻害剤)を使用して、肺高血圧を誘発し、肺血管疾患2に二次的なRVFをもたらす。これらの研究を行う研究者は、RVFの病理学的進行の代わりに血管系に焦点を当てた。さらに、モノクロタリンは、正確に心原性疾患を表すことができない余分な心臓効果を有する。他のモデルは、体積過負荷とRVF8を誘発するために動脈シャントを使用しています。しかし、この手術は、RVFの産生に長い誘導期間を必要とするマウスにとって、実行が困難であり、不適切である。
バンディングクリップを使用したラットPACモデルも9、10が存在します。ラットと比較して、マウスは、より容易な生殖、より広範な使用、コストの削減、および遺伝子改変へのアクセスなど、心臓疾患の動物モデルとして多くの利点を有する11。ただし、バンディング クリップの直径は通常 0.5 mm から 1.0 mm の範囲で、マウス9では大きすぎます。さらに、バンディングクリップは、他のラボで生産、模倣、普及が困難です。
我々は、報告された研究に基づいて改変された生殖RVFマウスモデルを開発するためのプロトコルを提供し、PACを使用してファロット症候群およびヌーナン症候群または他の肺動脈高血圧症12,13、 14,15,16,17,18,19.このPACアプローチは、収縮の程度を制御するために社内で作られたラッチとパディング針を使用してマウスの肺幹をライゲーションすることによって作成されます。ラッチの針は、シリンジを通過する編組シルク縫合糸を持つ90°湾曲注射注射器で作られています。針は習得しやすいプロセスを使用して共通の材料からなされる。パッディングの針はゲージの針から120°曲げられた。マウスの重量(20-35 g)に応じて、異なる直径(0.6〜0.8 mm)のパディング針が使用されます。また、心エコー検査と右心カテーテル法によりRVFモデルの安定性と品質を判定するための評価基準を確立する。他の実験で広く使用されているため、マウスをモデル動物として使用しています。実験室で作られた針は再生し易く、他の実験室で広く使用することができる。本研究は、研究者がRVFのメカニズムを調査するための良いアプローチを提供する。
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Protocol
すべての手順は、米国国立衛生研究所が発行する実験動物のケアと使用に関するガイド(NIH出版第85-23号、1996年改訂)に準拠した動物研究のための制度ガイドラインに従って行われました。C57BL/6オスマウス(生後8~10週、体重20〜25g)は、南医科大学動物センターによって提供された。到着後、マウスは12/12時間の暗い/光サイクルの下に収容され、十分な食物と水を用いた。
1. 手術器具の準備と針の製造
- 滅菌手術器具(図1A)、ライゲーション用の6-0編組シルク縫合糸(図1B[a])、切開閉鎖用の5-0ナイロン縫合糸(図1B[b])を調製する。
- 6-0編組シルク縫合糸(図1B[a])を1mL注射注射器から分解した25Gの針を通します。次に、止血鉗子で針を90°カーブしてラッチ針を作ります(図1C[a])。22 G 針 120° (図 1C (b)) をカーブして、パディング針を作成します。
2. 手術の準備
- 手術前にすべての手術器具をオートクレーブ。加熱パッドを 37 °C に調整します。痛みの軽減のためのキシラジン(5 mg/kg)とケタミン(100 mg/kg)の混合物で精米注射によってマウスを麻酔する。麻薬の発症を待つために個々の箱にマウスを置きます。
注:吸入麻酔に1.5%のイソフランを使用することもお勧めします。 - ペダル離脱反射の消失による麻酔の妥当性を監視します。縫合剤で切開器を固定し、粘着テープで脚を固定することにより、加熱パッド上のステープの状態にマウスを保ちます。反射をもう一度チェックして、麻酔の深さを確認してください。
- 首から皮膚に脱毛ペーストを塗布し、キシフォイドプロセスにします。ヨウ素で地域を消毒し、75%のアルコールが続きます。
- 気管内挿管を行う。
- 動物のミニベンチレーター(図1D)パラメータを調整し、呼吸数を150/分に設定し、潮の体積を300 μLに設定します。
- 尖ったペンチを使って舌を少し引き出し、ラボ製のスパチュラ図1C[c])でマンディブルを上げて溝を露出させ、冷たい光源を通して溝を通してラボ製の気管カニューレ(図1C[d])を柔らかく挿入します。 喉頭に向けられた。
- チューブと人工呼吸器を接続して、カニューレが気管に挿入されているかどうかを確認します。カニューレが正しく挿入されている場合は、粘着テープを使用して気管を固定します。
3. 手術
- 胸を開けろ
- 第2肋骨に平行な皮膚の切開を行い、長さ約10mm、眼用はさみで切開する。切開が胸骨の角度から始まり、左の前軸線で終わることを確認してください。胸骨の角度から肋骨を数えることによって、2番目の肋間空間を識別します。
- このスペースを露出させる2番目の肋間空間の上にハサミと肘ピンセットで胸郭メジャーと胸部のマイナーな筋肉を分離し、カットします。
注:胸筋を率直に分離し、動員し、胸筋を右と頭蓋に動かすこともお勧めします。 - ひじピンセットで第2肋間空間をぶっきらぼうに貫通し、このスペースを開きます。その後、肺幹が見えるまで、パレンキマと胸腺を率直に分離する。
- 肺動脈を収縮させる。
- 肺幹と上流大動脈を肘ピンセットで率直に分離します。肺幹と上昇大動脈の間の結合組織をラッチ針で縫合糸を通過させる。
- パディング針(ステップ1.2を参照)を肺幹に置き、6-0編組シルク縫合糸を使用して、パディング針と一緒に肺幹をリゲートします。肺コーンの充填が観察された直後にパディング針を取り外し、縫合糸の端を切断する。
- 肺線の充填を観察し、収縮が存在するかどうかを評価する。ライゲーションの成功を確実にするために、動物の反射を再度評価します。
注:収縮を除く上記のすべての手順に従って、偽の手術を行います。
- 5-0ナイロン縫合で胸と皮膚を閉じます。75%のアルコールで再び皮膚を消毒する。
- 手術中に失われた液体を交換するために皮下に生理生理生理大生理物を0.5 mL注入する。回復を促進するために、加熱パッドで別々にケージにマウスを置きます。意識が戻ったら、12/12 hの明暗サイクルルームでマウスをケージに戻します。次の3日間、飲料水を介してブプレノルフィンでマウスを治療します。
- 最初の週の間にマウスを1日2倍モニタリングして、治癒不足、運動障害、または体重減少の兆候を検出することにより、胸部切開創傷の治癒に特別な注意を払う。
4. 手術後のRV機能の心エコー評価
注:心エコーの変化は、手術の3日後に検出することができます。
- 吸入を通じて3%のイソファランでマウスを麻酔し、1.5%のイソファルランで麻酔の深さを維持する。プラットフォーム上でマウスを固定し、爪を電極にテープで留め、動物をサフィンの位置に維持します。イソファランの濃度を1.5%から2.5%の間で調整することにより、マウスの心拍数を450~550拍/分の間に維持します。
- 脱毛クリームでマウスの胸の毛を取り除き、胸の皮膚に超音波ゲルを適用します。
- 30 MHzプローブで肺幹の収縮を評価します。
- プローブを左のパラスターラインに対して反時計回りに30°に保ち、ノッチをカウド方向に向けます。僧帽弁、大口、LVチャンバがはっきりと見えるまで、Bモードの下でY軸とx軸を調整します。
- プローブをY軸上のプローブを胸に向かって回転させます。肺の中心がはっきりと見えるまでY軸とx軸を調節する。
- 肺弁リーフレットの先端にカーソルを置き、ピークフロー速度を測定します。カラードップラーモードを使用して、[色]を押し、続いてPWを押し、カーソルを動かしてPW破線を血流方向に平行に配置します。
- 肺動脈のピーク速度を測定します。Cine ストアとフレームストアでデータとイメージを保存します。
- 30 MHz プローブを使用して RV パラメータを評価します。
- パッドの左側を右側より低く調整します。プローブは、右の前軸線に沿って水平線に向かって 30° に向けて、ノッチがカウド方向に向かって保ちます。RVが明確に表示されるまで、Y 軸とx軸を調整します。
- Mモード2xを押してインジケーターラインを表示します。RVチャンバ寸法、小数短さ、および RV 壁の厚さを測定します。Cine ストアとフレームストアでデータとイメージを保存します。
- イソファラン吸入を停止して、マウスが意識を回復し、12時間の明暗サイクルルームで動物をケージに戻します。
5. RV機能を評価するための右心カテーテル法
注:右心カテーテル法は、1.0 Fカテーテルおよびモニタリングシステムを用いてRV機能を評価するために手術後8週間行った。
- オートクレーブすべての手術器具。キシラジン(5mg/kg)とケタミン(100mg/kg)の混合物で精米注射を介して動物を麻酔する。
- ペダルの引き出し反射が消えた後、プラットフォーム上のマウスを固定し、電極に爪をテープで留め、マウスをスフィン位置に維持します。脱毛クリームで外科領域の毛を取り除きます。
- 75%のアルコールで外科区域の皮を消毒する。尖ったペンチを使用して、舌を少し引き出し、口腔内で作られたへらでマンディブルを上げ、口腔内に冷たい光源が放射物に向けられている間、口腔内で作られた気管カニューレを静かに挿入します。換気を支援するために人工呼吸器(図1E)を使用してください。
- 眼科のはさみと鉗子で横隔膜を通してxiphoidプロセスの下の1.5 cmの両側切開によって胸腔を開く。横隔膜と肋骨を眼科はさみで切り取り、心臓を露出させる。23 G針でRV自由壁を貫通し、針を取り外します。綿棒で穿刺ポイントを軽く押して出血を止めます。傷口を通してカテーテル先端で心室を穿刺する。
注:右頚静脈6を介して右の心臓カテーテル法を行うこともお勧めします。カテーテルの先端が心室にある場合、モニターはRV圧力カーブを表示する。 - RV収縮期血圧、RV末拡張期圧、RV dP/dt、マウスの心拍数、およびカーブが安定している場合に10分間のリラクゼーション(タウ)のRV指数定数を記録します。ソフトウェアを使用して、[選択] をクリックし、[分析] をクリックします。
- RV流出管に向かってカテーテルの先端を調節する。録音が完了したら、カテーテルを引き出します。測定が完了したら、カテーテルを生理食生に置きます。
- ペントバルビタールナトリウム150mg/kgの食後注射によりマウスを安楽死させ、続いて子宮頸部脱臼を行う。次に、血液形態学および分子生物学的分析のために心臓、肺、脛痛を収穫する。
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Representative Results
本研究では、マウスをPAC群(n=9)またはシャム操作群(n=10)にランダムに割り当てた。心エコー検査は手術後1、4、8週で行った。手術の8週間後、最後の心エコー検査とカテーテル法の評価に続いて、マウスを安楽死させ、その心臓を形態学的および組織学的評価のために採取した。
肺幹の収縮がRV肥大を引き起こした(図2)。シャム群と比較して、高いピーク速度(図2A、C)、より大きな圧力勾配(図2A、D)、および大きなRV壁厚(図2B、E)をパラステナル長軸ビューからPACグループの手術後8週間で得られる。さらに、RVの収縮機能(RV吐出画分およびRV画分短縮)は、手術後8週間後のシャム群と比較した場合、PAC群において有意に減少した(図2F、G)。
我々は、RV収縮期および拡張期機能がPACの8週間後に損なわれたことを見出した(図3A-E)。PAC群は収縮期および収縮期においてRV圧力が高く、PAC群ではシャム群と比較して収縮率が低下した。RVタウは、シャムグループよりもPACグループで大きく、RV dP/dtもシャムグループのそれよりも大きかった。これらの結果は、RV機能障害が肺動脈バンディングの8週間後にマウスで誘導されたことを示した。RVで侵襲的なヘモダイナミクス試験を行った場合、生理的記録システムを用いて決定した心拍数は、カテーテルモニタリングの前後に安定したままでした(図3F)。
PAC によって誘導される RV リモデリングを図 4に示します。シャム群と比較して、RV寸法は有意に拡大され、RV重量はPAC群で高かった。心体重/体重比、RV/(左心室+中隔)、RV/脛骨長などのRV肥大の程度を示す因子は、偽群のものよりも8週間後にPACの後に大きかった。さらに、組織学的検査は、心臓線維症および心筋細胞で覆われた領域がシャム群よりもPAC群において大きいことを示した。要約すると、我々は、生殖、安価、および容易なRVFモデルを開発し、RVFモデルを正常に評価するための評価基準を確立した。
図 1:手術器具、社内製の工具、およびPACの手順に必要な材料。(A) PAC手順に使用される手術器具。(B) (a) 6-0 医療編組シルク縫合糸と (b) 5-0 医療ナイロン縫合糸.(C) 自社製の道具。(a) ラッチ針。(b) パディング針。(c) スパチュラは自社製。(d) 気管内挿管。 (D).動物のミニベンチレーター。(E) ALC-V8S人工呼吸器。この図のより大きなバージョンを表示するには、ここをクリックしてください。
図 2:肺幹の超音波イメージングとシャムおよびPACマウスのRV機能の代表的な結果。(A)8週間後のマウスの肺幹の色とパルス波ドップラーイメージング。赤いマークはプローブに向かう血流を表した。青色のマークは、プローブ後方の血流を表した。(B)8週間後のシャムおよびPACマウスのRVのBモードおよびMモード超音波画像化。(a) 右心室。(b) 左心室。(C)RVピーク速度PLAX(V)、(D)圧力勾配(圧力勾配=4xV2)、および(E)素長軸ビューからのRV壁厚は8週間後に有意に増加した。(F)RV短軸短縮率(RVFS)は8週間後に有意に減少した。(G) RV吐出率(RVEF)は8週間後に有意に減少した。パネルC-G、*P < 0.01 対シャム操作 (PAC グループではn = 9、シャム グループのn = 10)PAC = 肺動脈収縮。データは平均 ±SEM として表示されます。
図 3:PACまたは偽手術を行ったマウスにおけるRVヘモダイナミクスの代表的な結果は、手術後8週間である。(A) 手術後8週間でシャムおよびPACマウスにおけるRVPおよびRV dP/dtの代表的な曲線。(B) 右心室収縮期血圧(RVSBP)および右心室末期拡張期圧(RVEDP)。(C) RV の最大値と最小 dP/dt。(D) RVタウ。(E) 収縮指数。(F) 心拍数。RVP = 右心室圧;RVSBP = 右心室収縮期血圧;RVEDP = 右心室末拡張期圧;タウ = リラクゼーションの指数定数;最大および最小 dp/dt = 右心室圧の最大および最小上昇と減少;PAC = 肺動脈収縮。パネルB-Fの場合、PAC グループではn = 9、シャム グループではn = 10。*P < 0.01対シャム操作。データは平均 ±SEM として表示されます。
図 4: マウスの肺動脈収縮は8週間後にRVリモデリングにつながる。(A) 心臓全体の代表的な画像(スケールバー= 3 mm)。(a) 右心房、赤い矢印:肺動脈幹のライゲーション。(B) 心重量/体重比(HW/BW)。(C) 右心室質量と左心室質量プラス中隔質量(RV/[LV+S])の比率。(D) 脛骨長(RV/TL)に対する右心室質量の比率。パネルB-Dの場合、PAC グループではn = 9、シャム グループではn = 10 です。*P < 0.01対シャム操作。(E) ヘマトキシリン・エオシンで染色された心臓断面の代表的な画像(第1行:スケールバー=2mm、2列目:スケールバー=50μm)。(F) 各群における心筋線維症の代表的なマッソン染色画像。スケールバー = 100 μm。パネルEおよびFの場合、各グループのn = 4。*P < 0.01 対 シャム グループ。RV = 右心室;PAC = 肺動脈収縮。RV/[LV+S] = 右心室質量と左心室質量と中隔質量の比率。データは平均 ±SEM として表示されます。
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Discussion
RV充填圧力の病理学的増加は中隔の左シフトをもたらし、LV幾何学21を変更することができる。これらの変化は、心拍出量の減少およびLV排出率(LVEF)に寄与し、循環系22の全行力学的障害を引き起こす可能性がある。したがって、RVFのメカニズムを研究するための効率的で安定した、経済的なモデルは貴重である。
当社は、社内で作られたラッチとパディング針を使用して、PACに対してより効果的で再現性の高いアプローチを開発しました。社内で作られたラッチは大動脈および肺幹のより容易な分離を可能にし、動脈出血の危険を減らし、外科成功率を改善する。パディング針の異なる直径を選択することにより、我々はRV肥大の異なる程度を誘導した。
ここに記載されている肺幹バンディングの一般的な手順は、以前の報告4、9、10、14、15に記載されているものと同様ですが、外科用器具。これにより、手術の難易度を低減し、手術時間を短縮し、手術の成功率を向上させました。私たちが使用したパディング針の直径は0.6mmから0.8mmの範囲であり、マウスが20gから35gの間の重量を量った場合にのみ適していました。ラットでは、パディング針(0.6〜0.8mm)の塗布は急性RVFおよび死に至る可能性がある。さらに、パディング針(0.6-0.8 mm)は、マウスの体重が20g未満の場合、RVDに容易に導かないかもしれません。したがって、正しいパディング針の直径は、動物の重量に応じて選択する必要があります。
肺動脈性高血圧(PAH)は、通常、血管内皮成長因子受容体阻害剤SU5416の皮下注射によって誘導され、3週間23、24以上の低酸素環境で摂食する、25名,26歳,27歳,28.これらの条件は、PAHおよび肺動脈線維症を誘導する肺動脈の慢性虚血および低酸素症の病態生理学的過程を模倣する。しかし、RVリモデリング、肥大、またはRVFは、これらのモデルにおける慢性低酸素症による誘導に12週間以上を要する。さらに、SU5416および低酸素治療は他の器官に影響を与える可能性がある。さらに、低酸素環境を作り出すには高価な機械が必要です。したがって、RVF のより高速で効率的なモデルが必要です。Reddyらは、2つの前最も肺弁リーフレット13を捕捉することによりRV改造の方法を報告した。顕微鏡と高価な外科血管クリップ29を使用する代わりに、ラッチ針と社内で作られた異なるタイプのパディング針を使用して、血流速度の評価と共に定量的な収縮を正確に作成しました。心エコー検査。
さらに、社内で作られたラッチとパディング針は、マウスの横大動脈収縮(TAC)を誘導するためにも使用された。社内で作られたラッチは、ラットのPACまたはTACを誘導するためにも使用することができます。大血管の転置中、LVは十分な抵抗に遭遇しないため、矯正手術30,31に備えて肺動脈収縮を適用して強化する必要がある。我々が提供したPACアプローチは、肺動脈抵抗性の上昇をもたらし、基礎となるメカニズムの研究に役立つ。心臓移植の設定では、ドナーRVがレシピエントの肺動脈抵抗性の上昇に急性さらさらされ、RVが失敗する原因となる。ここで提示されるPAC法は、心臓移植後合併症32、33および先天性心疾患34のメカニズムの研究を助けることができる。
PAC アプローチにはいくつかの制限があります。まず、肺幹の周りの合字によって誘導されたRVDは、PAH5、7でRVDを模倣することができない。第二に、PACは、PAH9、19における肺血管抵抗の徐々な増加とは異なるRVアフターロードの非常に突然の増加を引き起こす。
ここで提示された結果と一致して、以前の報告は、肺弁のピーク速度、RV壁の厚さおよびRV拡張体の内部直径の心エコー検査の下で顕著な増加が成功した収縮を示すことを示したRV13の肥大,35.増加したRV圧力、RV dP/dt、および収縮指数は、RVFの発達およびRV機能36の補償期間を示す。結論として、我々は安価で便利な方法でRVDを確立するために2つの新しい実験室製の器械の適用を実証した。我々は、非侵襲的心エコー法と侵襲的右心カテーテル法を用いて、RVF法の品質を評価した。
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Disclosures
著者は何も開示していない。
Acknowledgments
この研究は、中国国立自然科学財団(81570464、81770271、リアオ博士)と広州科学技術都市計画プロジェクト(201804020083)(Liao博士)からの助成金によって支援されました。
Materials
| Name | Company | Catalog Number | Comments |
| ALC-V8S ventilator | SHANGHAI ALCOTT BIOTECH CO | ALC-V8S | Assist ventilation |
| Animal Mini Ventilator | Haverd | Type 845 | Assist ventilation |
| Animal ultrasound system VEVO2100 | Visual Sonic | VEVO2100 | Echocardiography |
| Cold light illuminator | Olympus | ILD-2 | Light |
| Heat pad- thermostatic surgical system (ALC-HTP-S1) | SHANGHAI ALCOTT BIOTECH CO | ALC-HTP-S1 | Heating |
| Isoflurane | RWD life science | R510-22 | Inhalant anaesthesia |
| Matrx VIP 3000 Isofurane Vaporizer | Midmark Corporation | VIP 3000 | Anesthetization |
| Medical braided silk suture (6-0) | Shanghai Pudong Jinhuan Medical Supplies Co. | 6-0 | Ligation |
| Medical nylon suture (5-0) | Ningbo Medical Needle Co. | 5-0 | Suture |
| Millar Catheter (1.0 F) | AD instruments | 1.0F | For right heart catheterization |
| Pentobarbital sodium salt | Merck | 25MG | Anesthetization |
| PowerLab multi-Directional physiological Recording System | AD instruments | 4/35 | Record the result of right heart catheterization |
| Precision electronic balance | Denver Instrument | TB-114 | Weighing sensor |
| Self-made latch needle | Separate the aorta and pulmonary trunk | ||
| Self-made padding needle | Constriction | ||
| Self-made tracheal intubation | Tracheal intubation | ||
| Small animal microsurgery equipment | Napox | MA-65 | Surgical instruments |
| Transmission Gel | Guang Gong pai | 250ML | Echocardiography |
| Veet hair removal cream | Reckitt Benchiser | RQ/B 33 Type 2 | Remove hair of mice |
| Vertical automatic electrothermal pressure steam sterilizer | Hefei Huatai Medical Equipment Co. | LX-B50L | Auto clean the surgical instruments |
| Vertical small animal surgery microscope | Yihua Optical Instrument | Y-HX-4A | For right heart catheterization |
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